抗栓治療實用教案

1、 凝血酶和血小板的作用是血栓形成(xngchng)中的相互促進的兩個主要環(huán)節(jié)，因此，抗栓治療主要針對兩個環(huán)節(jié)，分別稱為抗凝治療和抗血小板治療 動脈血栓的防治應(yīng)以抗血小板為主，靜脈系統(tǒng)血栓的防治應(yīng)主要針對凝血酶第1頁/共43頁第一頁，共44頁。Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237第2頁/共43頁第二頁，共44頁。血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內(nèi)皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液(xuy)成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）第3頁/共43頁第三頁，共44頁。一、抗血小板藥物(yow)第4頁/共43頁

2、第四頁，共44頁。（一）血小板在血栓(xushun)形成中的作用： 血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二(d r)相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊 血栓第5頁/共43頁第五頁，共44頁。血管(xugun)內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)(xtng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放(shfng)血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成復(fù)合物（GP IIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（）TXA2血栓形成潘

3、生丁培達（）阿司匹林（）血管收縮力抗栓IIb/IIIa （）激活VWF第6頁/共43頁第六頁，共44頁。（二）抗血小板藥物（二）抗血小板藥物(yow) 血栓素血栓素 A2 A2 抑制劑抑制劑 乙酰水楊酸乙酰水楊酸 (ASA) (ASA) 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑 潘生丁潘生丁 西洛他唑西洛他唑 ADP-ADP-受體拮抗劑受體拮抗劑 氯吡格雷（波立維）氯吡格雷（波立維） 噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得） 血小板纖維蛋白血小板纖維蛋白(xin wi dn bi)(xin wi dn bi)原受體拮原受體拮抗劑抗劑 糖蛋白糖蛋白(GP) IIb/IIIa(GP) IIb/IIIa阻滯

4、劑阻滯劑阿昔單抗、阿昔單抗、EptifibatideEptifibatide、TirofibanTirofiban、IntegrelinIntegrelin、LamifibanLamifiban等等 第7頁/共43頁第七頁，共44頁。1 1、血栓素 A2 A2 抑制劑 第8頁/共43頁第八頁，共44頁。阿司匹林( s p ln) (Aspirin)藥理作用： 抑制血小板的第二相聚集(jj)。 1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。 2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。 3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d.第9頁/共43頁第九頁，共44頁。

5、不良反應(yīng)： 胃腸道反應(yīng)、加重( jizhng)出血傾向、過敏反應(yīng)、水楊酸反應(yīng)、瑞咦綜合征、腎損害、肝損傷第10頁/共43頁第十頁，共44頁。2 2、磷酸二酯酶抑制劑 第11頁/共43頁第十一頁，共44頁。 藥理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強內(nèi)源性 PGI2而起作用。 抑制血小板COX，使TXA2合成(hchng)減少。 促進血管內(nèi)皮細胞PGI2的生成。用法：25100g Tid第12頁/共43頁第十二頁，共44頁。 不良反應(yīng)： 胃腸道刺激、血壓(xuy)下降、頭痛、眩暈、潮紅、暈厥第13頁/共43頁第十三頁，共44頁。（2）培達（西洛他唑

6、） 抑制各種( zhn)制聚劑引起的血小板聚集和解聚 藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用第14頁/共43頁第十四頁，共44頁。 能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用 減少冠脈介入治療(zhlio)后的再狹窄率 使血管平滑肌細胞cAMP濃度上升，使血管擴張 增加末梢動脈的血流量 用法：50mg Bid第15頁/共43頁第十五頁，共44頁。3 3、ADP-ADP-受體拮抗劑 第16頁/共43頁第十六頁，共44頁。（1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓)藥理

7、作用： ADP誘導(dǎo)血小板膜上GPIIb/IIIa受體 與纖維蛋白結(jié)合(jih)部位的暴露結(jié)合(jih) 血小板聚集 （一）第17頁/共43頁第十七頁，共44頁。 ADP介導(dǎo)血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子） 纖 （）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合( jih) 血小板聚集第18頁/共43頁第十八頁，共44頁。降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力血小板聚集(jj) ADP亞型受體介導(dǎo) (抑制) ADP 腺苷環(huán)化酶（AC） cAMP 血小板聚集(jj) 用法：力抗栓 0.25 Bid第19頁/共43頁第十九頁，共44頁。（2）、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維） 噻吩吡啶類

8、化合物 , 結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。 藥理作用： 1.抑制ADP受體纖維蛋白原與血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶誘導(dǎo)(yudo)的血小板聚集。 3. 減少有功能的ADP受體的數(shù)量對激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集第20頁/共43頁第二十頁，共44頁。血小板激活血小板激活(j hu)通道通道原原血小板第21頁/共43頁第二十一頁，共44頁。波立維阻斷波立維阻斷(z dun)ADP(z dun)ADP受體受體 第22頁/共43頁第二十二頁，共44頁。 血小板 粘附蛋白（纖維蛋白原、因子(ynz)VIII（VWF） 血小板 橋聯(lián)作用 粘附

9、蛋白 纖維蛋白原 誘導(dǎo)劑 血小板 激 活 血小板膜暴露纖維蛋白原受體 GPIIb/IIIa 血小板聚集第23頁/共43頁第二十三頁，共44頁。 Tirofiban（非肽類）分子中含有可以(ky)被受體識別的類似RGD序列的結(jié)構(gòu)，無免疫原性，靜脈用起效非?？欤胨テ诙?，和出血時間呈劑量依賴關(guān)系。第24頁/共43頁第二十四頁，共44頁。Tirofiban用法(yn f)1、用于冠脈缺血綜合征患者行冠脈血管成像術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除/，以及防治相關(guān)心臟缺血性并發(fā)癥 起始(q sh)量為10ug/kg,于3min內(nèi)iv,以0.15ug/（kg. min）維持36h; 2、用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死

10、患者 最初30min 以0.4ug/（kg. min）ivgtt,以后按0.1ug/（kg. min）維持靜脈滴注維持至少48h. 第25頁/共43頁第二十五頁，共44頁。 抗血小板藥物分類及作用的優(yōu)缺點 損傷 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生(hu shn)四烯酸 西洛他唑，雙嘧達莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸環(huán)化酶 凝血酶 膠原 腎上腺素 ADP （+） GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制劑（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成第26頁/共43頁第二十六頁，共

11、44頁。常用(chn yn)幾種抗血小板藥物作用優(yōu)缺點阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑抑制環(huán)氧化酶活性 抑制ADP誘導(dǎo)(yudo)的 抑制磷酸二酯酶活性， 血小板聚集能 使cAMP ，強力抑制血TXA2 6GPF12 激活腺苷酸環(huán)化酶 小板聚集，明確的血管 擴張作用，平滑肌細胞增 殖抑制作用唯一證實能降低心腦 許多實驗證實其 療效優(yōu)于ASA血管病發(fā)生率和死亡率 療效優(yōu)于ASA應(yīng)用前景廣泛的首選抗 阿司匹林不能耐受 周圍血管病首選 時的選用藥物有消炎作用 激活纖溶活性，F(xiàn)g 降TG胃腸道反應(yīng)，出血 中性粒細胞，血小板 頭痛，心悸血小板藥，也是基礎(chǔ)(jch)藥第27頁/共43頁第二十七頁，共44頁。

12、所有危險病人都應(yīng)該考慮所有危險病人都應(yīng)該考慮(kol)(kol)常規(guī)長期抗血小板常規(guī)長期抗血小板治療治療 廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件: : 急性腦卒中和急性心肌梗死急性腦卒中和急性心肌梗死 (MI) (MI) 先前的腦卒中先前的腦卒中/ /短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死 冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病 ( (如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰) ) 外周動脈疾病外周動脈疾病 ( (如間歇跛行如間歇跛行) ) 栓塞高危栓塞高危 ( (如房顫如房顫) ) 其他高度危險因素其他高度危險因素 ( (如糖尿病如糖

13、尿病)1 )11. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632. 第28頁/共43頁第二十八頁，共44頁。二、 抗凝藥物(yow)第29頁/共43頁第二十九頁，共44頁。（一）凝血酶間接(jin ji)抑制劑1、肝素(n s)Heparin改變抗凝血酶III的構(gòu)造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝

14、血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍第30頁/共43頁第三十頁，共44頁。2、低分子(fnz)肝素（ LMWH)（Low molecular weight haparins) 抗凝血因子Xa活性，抑制(yzh)凝血酶的生成 抗Xa活性作用強，生物利用度高，半衰期長，出血少 不必檢測APTT第31頁/共43頁第三十一頁，共44頁。 藥 物 速避凝（速避林） 優(yōu)點：1、從普通肝素中提取的精華(jnghu)成分，含 鈣鹽，首先應(yīng)用于臨床并獲得臨床 療效驗證 2、平均分子量4500道爾頓，窄譜 3、心功能不全時須限鈉，對MI、UA (unstable

15、angina)時鈣鹽有利第32頁/共43頁第三十二頁，共44頁。4、慢性腎病長期(chngq)血透病人，往往有高鈉低鈣，因此速避凝更有利5、鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈6、不含防腐劑7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大的抗血栓形成作用，更小的危險性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid第33頁/共43頁第三十三頁，共44頁。法安明1985年在德國被批準(zhǔn)使用作為(zuwi)全球第一個用于臨床的低分子肝素優(yōu)點：1、獨特的提純工藝 2、最高的抗Xa因子活性，適宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美國藥典效價 4、最接近WHO推薦的抗Xa/IIa比 值

16、 5、出血發(fā)生率低，療效與安全性兼顧(jing)用法：12u/kg/次， Bid第34頁/共43頁第三十四頁，共44頁。克 賽/依諾肝素(n s)用法：預(yù)防深靜脈血栓形成，高血栓形成風(fēng)險病人 成人 術(shù)前12hr給予40mg,隨后每24hr皮下注射一次40mg。中度血栓風(fēng)險病人 術(shù)前2hr給予20mg,隨后每24hr皮下注射一次。上述療程需持續(xù)1014日或至血栓風(fēng)險消失為止。治療已形成的靜脈血栓1mg/kg體重，每12hr皮下給藥，持續(xù)10天。體外循環(huán) 透析前給予單一劑量：1mg/kg體重。以上劑量已足夠4hr的透析療程（除非(chfi)纖維蛋白環(huán)形成），如需延長透析時間，每小時須追加上述劑量的

17、四分之一。不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗 發(fā)病24hr內(nèi)開始每12hr按1mg/kg體重皮下用藥，持續(xù)68天，至臨床癥狀穩(wěn)定。第35頁/共43頁第三十五頁，共44頁。不良反應(yīng) - 出血: 使用任何抗凝劑都可產(chǎn)生此反應(yīng)：有出血傾向的器官損傷，影響凝血的藥物(見注意事項)，腹膜后及顱內(nèi)出血，某些情況是致命的。出現(xiàn)此種情況時，應(yīng)立即通知醫(yī)師 - 部分注射部位瘀點、瘀斑極少報導(dǎo)注射部位出現(xiàn)堅硬炎性結(jié)節(jié)，幾天后緩解不需停止治療。除非注射部位引起皮膚壞疽(包括不可逆的皮膚損傷)。以上現(xiàn)象通常先出現(xiàn)紫瘢（皮膚小范圍出血）或紅斑(紅色炎性皮疹)，滲出及疼痛。應(yīng)停止治療。 - 局部或全身過敏反應(yīng)盡管極少出現(xiàn)，也可發(fā)

18、生皮膚（皰疹）或全身過敏現(xiàn)象。 - 血小板減少癥 (血小板計數(shù)異常降低)：在極少病例中，發(fā)生免疫性血小板減少癥伴有血栓形成(靜脈中有凝塊)。在一些病例中，血栓伴有器官梗死（組織缺氧壞死）或肢體缺血（供血不足）。應(yīng)立即通知醫(yī)師 - 使用本品治療幾月后可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松(sh sn)傾向(骨脫礦質(zhì)導(dǎo)致的骨脆癥) - 增加血中某些酶的水平(轉(zhuǎn)氨酶) 在蛛網(wǎng)膜下腔/硬膜外麻醉時，使用低分子肝素，極少有椎管內(nèi)血腫的報導(dǎo)(見：特別警告)。 第36頁/共43頁第三十六頁，共44頁。速避凝法安明克賽特點生產(chǎn)廠家賽諾菲公司法瑪西亞 普強羅納普朗克-樂安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈小鈣質(zhì)局部注射對皮膚無刺激半

19、衰期愈長,作用維持時間愈長開發(fā)研究首先研究開發(fā)模仿速避凝 模仿速避凝 平均分 子量450050004500抗Xa/IIa比較3.2：12.0：12.7：1鹽的性質(zhì)鈣鹽鈉鹽鈉鹽血漿抗Xa活 性半衰期132-162 分119-139 分129-180 分FDA批準(zhǔn)中國衛(wèi)生部批準(zhǔn) 有 有第37頁/共43頁第三十七頁，共44頁。（二）凝血酶直接(zhji)抑制劑1、水蛭素 凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合( jih)形成復(fù)和物，使凝血酶失活。 用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時 0.1mg/kg第38頁/共43頁第三十八頁，共44頁。 2、抗凝血酶III 是一種絲氨酸蛋白酶的抑制(yzh)劑，抑制(yzh)以絲氨酸為活性中心的凝血因子、纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶、抑制(yzh)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集第39頁/共43頁第三十九頁，共44頁。 3、維生素K拮抗劑 凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙V