1月25日立普妥會議

1、2013 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險膽固醇治療指南吳志勇 江西省人民醫(yī)院心內一科新指南創(chuàng)新之處及臨床意義2關于指南的思考和期待3 3指南制定的背景3 1新指南：從NHLBI 到 ACC /AHA2013年11月12日，ACC/AHA公布了治療膽固醇以降低成人動脈粥樣硬化心血管風險的新指南，致力于更大程度降低ASCVD事件風險新指南替代了預期中的ATP IV，與ATP 相比發(fā)生了實質性的改變，圍繞降低ASCVD風險的膽固醇治療，不針對血脂代謝紊亂進行百科全書似的介紹ATP IV的所有16位專家加入到了AHA/ACC指南的專家組團隊新指南是基于 “最高質量”循證證據(jù)僅限于評估

2、ASCVD臨床預后的RCTs、系統(tǒng)性回顧或薈萃分析，而那些觀察性研究、隨訪時間18個月或12個月的非臨床預后終點研究被排除在外。* ACC/AHA Guideline 2013/p 4/1/lines 4-7NHLBI 和ACC /AHA的分工與合作確保了指南制定流程的嚴謹性和內容的科學性2013 AHA/ACC 降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）膽固醇治療指南更新Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南要解決的三個關鍵問題Critical Questions（CQ）CQ1: 在ASCVD二級

3、預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據(jù)？Who should get which therapy at what intensity誰應該接受哪類藥物的何種強度的治療？CQ2:在ASCVD一級預防中LDL-C與非HDL-C目標值的證據(jù)？CQ3: 在ASCVD一級/二級預防的血脂管理中，哪些因素影響調脂藥物的降脂水平、有效性及安全性？Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南以患者為中心，定義“ASCVD”臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠

4、狀動脈或其他血管重建術動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動脈粥樣硬化源性周圍動脈疾?。ㄐ略觯㏒tone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀

5、治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南確定的4類他汀獲益人群1. 臨床存在ASCVD者 （包括ACS；MI病史，穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛；冠脈血管重建；動脈粥樣硬化源性卒中或TIA，外周動脈疾病或外周血管重建）2. 原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL者3. 臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDLC 70-189mg/dL 者4. 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDLC 70 - 189 mg/dL ，且10年ASCVD 風險7.5% 者(匯集隊列風險方程，Pooled Cohor

6、t Risk Equations)Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及劑量的治療強度推薦高強度他汀治療中等強度他汀治療低強度他汀治療LDL-C降幅50%的日劑量LDL-C降低30-50%的日劑量LDL-C降幅30%的日劑量阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg阿托伐他汀10（20）mg瑞舒伐他?。?）10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40（80）mg洛伐他汀40mg氟伐他汀 XL 80mg氟伐他汀 40mg bid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀2

7、0mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg* 瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南推動治療模式的轉變3R模式 新指南從LDL-C目標值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實踐模式 對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強度他汀治療，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達到某個目標值或減少動脈粥樣硬化。R Right Patientsight Patients, R, Right Statinight Statin， R Right Do

8、sageight Dosage證據(jù)顯示，阿托伐他汀40-80mg顯著降低ASCVD患者的心腦血管事件ACS穩(wěn)定性冠心病腦卒中PROVE ITTNTALLIANCESPARCL阿托伐他汀80mg vs 普伐他汀40mg阿托伐他汀80mgvs 阿托伐他汀10mg阿托伐他汀平均40.5mgvs 常規(guī)治療阿托伐他汀80mgvs 安慰劑16%P=0.005主要CV事件和死亡22%P0.001主要CV事件25%P=0.02腦卒中17%P=0.02CV事件48%P=0.0002非致死性MI腦卒中主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003第三類他汀獲益人群證據(jù)基礎：CARDS：迄今唯一針對糖尿病患者的

9、研究Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要終點：首次發(fā)生主要冠脈事件的時間，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無癥狀型心梗）、不穩(wěn)定性心絞痛、CABG 或其它冠脈血管成形術、心臟驟停復蘇、腦卒中阿托伐他汀10mg/d顯著降低DM患者CV事件年安慰劑事件數(shù) 127阿托伐他汀事件數(shù) 83累積危險 (%)051015012344.7537%P=0.001由于療效顯著，研究比預期提前2年結束ASCVD患者一級預防證據(jù)：ASCOT研究高血壓年齡 55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CH

10、D史血清TC:HDL-C 62型糖尿病確認ECG異常LVH先前發(fā)生腦血管事件外周血管病病人伴危險因素(%)0102030405060708090100847761302724241413116100Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58入選高血壓伴3個CV危險因素的高風險人群新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AHA/ASH 卒中

11、一級預防指南 (2006)目標值的降低持續(xù)推動指南更新1601501401301201101009080706050AHA/ACC冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病二級預防指南 (2006)ESC 穩(wěn)定性心絞痛管理指南 (2006)歐洲心血管病預防臨床實踐指南 (2007)ESC NSTE-ACS診斷和治療指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管協(xié)會/加拿大成人脂質異常診斷和治療與心血管疾病預防指南 (2009)ADA 糖尿病醫(yī)療管理標準的立場聲明 (2010)17不設定LDL-C或非HDL-C目標值的原因1. RCTs清楚地表明：降低

12、ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標值2，不清楚更低的治療目標值與另一較高目標值相比，能獲得的ASCVD風險降低的幅度大小。3，為了實現(xiàn)特定的目標，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.設定LDL-C或非HDL-C目標值的局限性（一）使用LDL-C目標值可能會導致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他汀） （因為達標了，會

13、導致有循證證據(jù)的他汀治療未達最佳劑量）或者在RCT未證明降低ASCVD事件的非他汀藥物的過度治療（依折麥布、貝特、煙酸） （為了達到某一特定靶標，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.AIM-HIGH：煙酸顯著提高HDL-C水平，但未帶來CV獲益入選3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的穩(wěn)定性CHD患者，給予辛伐他汀40-80mg/日，并根據(jù)需要給予依折麥布10mg/日，以使LDL-C水平維持在40-80mg/dl。患者隨機加用緩釋煙酸1500-2000mg/日或安慰

14、劑，以評估煙酸能否降低CV殘余風險。累積主要終點事件患者百分比（%）血脂水平變化（mg/dl）：（基線和治療2年）HDL-C：3542TG：164 122LDL-C：74 62煙酸+他汀安慰劑+他汀P=0.79主要終點：首次發(fā)生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或癥狀所致冠脈/腦血管重建N Engl J Med 2011;365:2255-67.年ENHANCE：更多降脂，主要終點無差異John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43治療后LDL-C水平(mg/dl)主要終點：CIMT平均改變CIMT改變（mm）辛伐他

15、汀辛伐他汀+依折麥布LDL-C（mg/dl）基線：317基線：319P0.01P=0.29CIMT：頸動脈內膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麥布治療后LDL-C水平（mg/dl）首次主要不良心血管事件事件發(fā)生率（%）Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-C（mg/dl）基線：119.9基線：120P0.001NS中國批準瑞舒伐他汀最大劑量僅為20mgSATURN：更多降脂，：更多降脂，瑞舒伐他汀卻瑞舒伐他汀卻未未帶來更多獲益帶來更多獲益新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C

16、和非HDL-C治療靶目標值3注重一級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.一級預防的風險評估工具的創(chuàng)新與局限 新的風險評估模式同時評估冠心病和卒中風險，評估的風險因素與Framingham評分相比增加了種族和糖尿病。 新的ASCVD風險評估模式，旨在通過更精確地識別高風險他汀治療人群，使最有可能從他汀治療中獲益的人群得到合適的治療。 但該評估模式是否適合亞裔人群仍需進一步探索。新指南，創(chuàng)新之處？1明確4類他汀獲益人群2不設定LDL-C和非HDL-C治療靶目標值3注重一

17、級預防的總體風險評估4更新了他汀治療的安全性推薦Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南對他汀安全性的推薦 RCTs & RCTs的薈萃分析常常確定重要安全性問題 允許評估他汀治療的凈獲益 ASCVD風險的降低 vs. 不良事件 專家對他汀相關不良事件的管理進行了指導，包括肌肉癥狀 建議使用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息 & 復雜病例藥物信息中心的信息血脂監(jiān)測管理的推薦 RCT證據(jù)支持：開始他汀治療后4-12周進行第二次血脂檢查，此后每3個月-12個月評估一次 LDL-C的監(jiān)測是為了

18、觀察患者對藥物的依從性、對他汀生物反應的變異性一般來說，高強度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C50%一般來說，中等強度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C30%-50%審視新指南，我們的思考 結合國人經(jīng)濟狀況、血脂水平特點，充實國人循證證據(jù)，更新中國自己的指南。 不同種族的基因多態(tài)性可導致藥物在不同人群中的藥代動力學差異和安全性差異。如瑞舒伐他汀在亞裔人群的血藥濃度是西方白人的2倍，而阿托伐他汀則無人種差異。因此，新指南應對亞裔人群中的安全性問題予以考慮。Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點

19、不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件報告：立普妥不良事件報告：立普妥安全性良好安全性良好主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥與瑞舒伐他汀相比P3月月周次 0452階段階段 1階段階段 2主要終點：自基線到主要終點：自基線到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改變肌酐比值改變次要終點：次要終點： 自基線到自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估周的腎功能和血脂變化的關系評估 自基線到自基線到26周和周和52周的周的GFR改變改變進展性

20、腎病合并進展性腎病合并DM(N=353)1 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治療治療3月月PLANETPLANET研究：研究：比較瑞舒伐他汀和立普妥比較瑞舒伐他汀和立普妥對腎臟影響的差異對腎臟影響的差異-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10% 10%P=0.003 PLANET I：進展性腎病進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改變肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6

21、%P=0.033僅治療僅治療1 1年左右的差異年左右的差異對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢有不良影響的趨勢 PLANET I：進展性腎病進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DMeGFR改變改變 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg僅治療僅治療1 1年左右的差異年左右的差異對腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降MedScape采訪采訪PLANET研究的主要負責人研究的