化學(xué)發(fā)光分析儀注冊指導(dǎo)原則

1、附件8化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（第二類）產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（第二類）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價(jià)。本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的。因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。一、適用范圍本規(guī)范適用于對人類血清、血漿或其他

2、體液中的各種被分析物進(jìn)行定量或定性檢測的第二類化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（以下簡稱化學(xué)發(fā)光分析儀）。該產(chǎn)品的管理類別為類，產(chǎn)品類代號為6840-1。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一）產(chǎn)品名稱的要求化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的產(chǎn)品名稱表達(dá)方式應(yīng)為： 半自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品名稱管式/微孔板式（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成化學(xué)發(fā)光免疫分析儀一般由反應(yīng)盤裝置、樣品盤裝置、試劑倉裝置、清洗裝置、攪拌裝置、加樣裝置、溫控裝置、光子檢測裝置、電源部分、計(jì)算機(jī)及軟件組成。（三）產(chǎn)品工作原理化學(xué)發(fā)光免疫分析儀包含兩個(gè)部分, 即免疫反應(yīng)系統(tǒng)和化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)。化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)是利用化學(xué)發(fā)光物質(zhì)經(jīng)催化劑的催化和氧化劑的氧化, 形成一個(gè)激發(fā)態(tài)的中間

3、體, 當(dāng)這種激發(fā)態(tài)中間體回到穩(wěn)定的基態(tài)時(shí), 同時(shí)發(fā)射出光子(hM) , 利用發(fā)光信號測量儀器測量光量子產(chǎn)額。免疫反應(yīng)系統(tǒng)是將發(fā)光物質(zhì)(在反應(yīng)劑激發(fā)下生成激發(fā)態(tài)中間體) 直接標(biāo)記在抗原(化學(xué)發(fā)光免疫分析) 或抗體(免疫化學(xué)發(fā)光分析) 上, 或酶作用于發(fā)光底物。 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀器中核心探測器件為光電倍增管（PMT），由單光子檢測并傳輸至放大器，并加高壓電流放大，放大器將模擬電流轉(zhuǎn)化為數(shù)字電流，數(shù)字電流將發(fā)光信號由R232數(shù)據(jù)線傳輸給電腦并加以計(jì)算，得出臨床結(jié)果。 化學(xué)發(fā)光分析儀依據(jù)試劑分析方法分為直接化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、酶促化學(xué)發(fā)光分析儀?；瘜W(xué)發(fā)光分析儀按照免疫反應(yīng)的載體及分離方式不同分為管式

4、化學(xué)發(fā)光分析儀和塑料微孔板式發(fā)光分析儀。注：企業(yè)應(yīng)明確儀器所使用的方法學(xué)。（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2008包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志GB 4793.1-2007測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分：通用要求GB/T 9969-2008工業(yè)產(chǎn)品使用說明書 總則GB/T 14710-2009醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗(yàn)方法YY/T 1155-2009全自動發(fā)光免疫分析儀YY/T 1174-2010半自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀GB/T 2828.1-2003計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序 第1部分：按接收質(zhì)量限（AQL）檢索的逐批檢驗(yàn)

5、抽樣計(jì)劃GB/T 2829-2002周期檢驗(yàn)計(jì)數(shù)抽樣程序及表（適用于對過程穩(wěn)定性的檢驗(yàn)）YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T 0466.1-2009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求GB/T 18268-2010測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備電磁兼容性要求YY 0648-2008測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審

6、查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí)與產(chǎn)品相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。 （五）產(chǎn)品的預(yù)期用途化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的預(yù)期用途為適用于對人類血清、血漿或其

7、他體液中的各種被分析物進(jìn)行定量或定性檢測。注：企業(yè)應(yīng)在注冊登記表的適用范圍中明確儀器所使用的方法學(xué)。（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，估計(jì)和評價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視控制的有效性。主要的審查要點(diǎn)包括：1與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C。2危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316-2008的附錄E、I。3風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施、綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評價(jià)及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2008的附錄

8、F、G、J。4產(chǎn)品的主要危害（1）能量危害電磁能：漏電流，可能共同使用的設(shè)備（移動電話、離心機(jī)、生化分析儀等）對化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的電磁干擾，靜電放電對分析儀產(chǎn)生的干擾，分析儀產(chǎn)生的電磁場對可能共同使用的設(shè)備的影響等引發(fā)的危害。墜落：墜落導(dǎo)致機(jī)械部件松動，導(dǎo)致測量錯(cuò)誤、誤差過大或顯示異常。 （2）生物學(xué)和化學(xué)危害生物學(xué)：公共場所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；分析儀的原材料有毒有害對人體造成的危害?；瘜W(xué)：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危害。（3）操作危害不正確的測量：產(chǎn)品的檢測裝置超過壽命或長時(shí)間未經(jīng)校準(zhǔn)，導(dǎo)致誤差過大。未按使用說明書中的要求進(jìn)行測量，造成的測量失敗、測量誤差過

9、大。使用不同廠家的或與分析儀不相匹配的試劑，造成的測量失敗、測量誤差過大。在制造商規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成測量誤差過大，產(chǎn)品壽命降低。（4）信息危害包括標(biāo)記缺少或不正確，標(biāo)記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認(rèn)。不符合法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設(shè)備共同使用時(shí)易產(chǎn)生的危害進(jìn)行警告，未正確標(biāo)示儲存條件、消毒方法、維護(hù)信息，未對因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危害進(jìn)行警告，未對合理可預(yù)見的誤用進(jìn)行警告等引發(fā)的危害。表2 初始事件和環(huán)境示例通用類別初始事件和環(huán)境示例不完整的要求性能要求不符合測量重復(fù)性、系統(tǒng)準(zhǔn)確性等不符合

10、要求說明書未對設(shè)備及附件維護(hù)保養(yǎng)的方式、方法、頻次進(jìn)行說明未對校準(zhǔn)間期進(jìn)行說明制造過程控制程序（包括軟件）修改未經(jīng)驗(yàn)證，導(dǎo)致產(chǎn)品的測量誤差不符合要求生產(chǎn)過程關(guān)鍵工序控制點(diǎn)未進(jìn)行監(jiān)測，導(dǎo)致各部件配合不符合要求等外購、外協(xié)件供方選擇不當(dāng)，外購、外協(xié)件未進(jìn)行有效進(jìn)貨檢驗(yàn)，導(dǎo)致不合格外購、外協(xié)件投入生產(chǎn)等運(yùn)輸和貯藏產(chǎn)品防護(hù)不當(dāng)導(dǎo)致設(shè)備運(yùn)輸過程中損壞等在超出設(shè)備規(guī)定的貯藏環(huán)境（溫度、濕度、壓力）貯藏設(shè)備，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等環(huán)境因素溫度、濕度、海拔如超出給定范圍后可能造成測量結(jié)果不準(zhǔn)確。過熱、過冷的環(huán)境可能導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作等強(qiáng)酸強(qiáng)堿導(dǎo)致?lián)p害等抗電磁干擾能力差，特定環(huán)境設(shè)備工作不正常等設(shè)備的供電電壓

11、不穩(wěn)定，導(dǎo)致設(shè)備不能正常工作或損壞等清潔、消毒和滅菌使用說明書中推薦的清洗、消毒方法未經(jīng)確認(rèn)使用者未按要求進(jìn)行防護(hù)、清洗、消毒（如：使用錯(cuò)誤的消毒劑）處置和廢棄未在使用說明書中對分析儀或其他部件的處置（特別是使用后的處置）和廢棄方法進(jìn)行說明，或信息不充分；未對設(shè)備廢棄的處置進(jìn)行提示性說明等。人為因素設(shè)計(jì)缺陷引發(fā)的使用錯(cuò)誤易混淆的或缺少使用說明書：圖示符號說明不規(guī)范操作使用方法不清楚技術(shù)說明不清楚重要的警告性說明或注意事項(xiàng)不明確不適當(dāng)?shù)牟僮髡f明等不正確的測量和計(jì)量失效模式由于老化、磨損和重復(fù)使用而導(dǎo)致功能退化/疲勞失效（特別是醫(yī)院等公共場所中使用時(shí)） 表3 危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境和可發(fā)

12、生的損害之間的關(guān)系危害可預(yù)見的事件序列危害處境損害電磁能量在強(qiáng)電磁輻射源邊使用分析儀測量電磁干擾程序運(yùn)行測量錯(cuò)誤、測量結(jié)果誤差過大靜電放電干擾程序運(yùn)行導(dǎo)致測量結(jié)果誤差過大、或數(shù)據(jù)擦除機(jī)械能產(chǎn)品意外墜落機(jī)械部件松動，液晶板接觸不良無法測量或測量誤差過大，數(shù)據(jù)無法讀取，嚴(yán)重時(shí)延誤治療化學(xué)管路破損導(dǎo)致試劑泄漏電路腐蝕設(shè)備故障，無法工作操作錯(cuò)誤分析儀機(jī)械故障獲得不準(zhǔn)確的結(jié)果根據(jù)測量結(jié)果采用不準(zhǔn)確的治療方法使用者的操作有誤（使用者使用失效的配套試劑、樣本處理錯(cuò)誤、測試環(huán)境溫度過低或過高、血樣不足）得不到結(jié)果或者獲得不準(zhǔn)確的結(jié)果根據(jù)測量結(jié)果采用不準(zhǔn)確的治療方法不完整的說明書未對錯(cuò)誤操作進(jìn)行說明錯(cuò)誤操作、不

13、正確的測量測量值誤差過大，測量失敗，嚴(yán)重時(shí)延誤治療不正確的消毒方法使用有腐蝕性的清潔劑、消毒劑產(chǎn)品部件腐蝕、防護(hù)性能降低不正確的產(chǎn)品貯存條件器件老化、部件壽命降低產(chǎn)品壽命降低、導(dǎo)致測量值誤差過大未規(guī)定校驗(yàn)周期未對設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)測量值誤差過大，測量失敗，嚴(yán)重時(shí)延誤治療表2、表3依據(jù)YY/T 0316-2008的附錄E 提示性列舉了化學(xué)發(fā)光免疫分析儀可能存在危害的初始事件和環(huán)境，示例性地給出了危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境和可發(fā)生的損害之間的關(guān)系，給審查人員予以提示、參考。由于分析儀的原理、功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險(xiǎn)要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險(xiǎn)管理過程的組成部分，不是風(fēng)

14、險(xiǎn)管理的全部。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照YY/T 0316-2008中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個(gè)持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計(jì)和評價(jià)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、控制這些風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。（七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)分析儀主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)包括性能指標(biāo)、安全指標(biāo)、電磁兼容三部分。本條款列舉的基本技術(shù)指標(biāo)為典型分析儀的指標(biāo)，企業(yè)應(yīng)參考相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床需求、自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)對各項(xiàng)指標(biāo)的具體參數(shù)做出規(guī)定。1.半自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀1.1測光值重復(fù)性測光值的變異系數(shù)CV2%。1.2測光值穩(wěn)定性用相對極差表示，應(yīng)CV3%。1.3

15、線性范圍在不小于3個(gè)發(fā)光數(shù)量級的范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)（r）0.99。1.4孔間干擾（不適用于單管式分析儀）孔間干擾應(yīng)10-3。1.5最低響應(yīng)值最低響應(yīng)值應(yīng)符合下列要求之一：a)10-10mol三磷酸腺苷（ATP）的發(fā)光值應(yīng)本地噪聲的2倍；b）最低響應(yīng)值測試用參考光源發(fā)光值應(yīng)本地噪聲的2倍。1.6外觀外觀應(yīng)滿足以下要求：a)外觀應(yīng)整潔，無裂痕或劃痕，文字和標(biāo)識清晰；b)分析儀運(yùn)動部件應(yīng)平穩(wěn)，不應(yīng)卡住突跳；c)緊固件連接應(yīng)牢固可靠，不得有松動。1.7環(huán)境試驗(yàn)應(yīng)符合GB/T14710-2009醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法的要求。1.8安全應(yīng)符合GB 4793.1-2007測量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)

16、備的安全要求 第1部分:通用要求以及YY/T 0648-2008測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求的要求。1.9電磁兼容性設(shè)備應(yīng)滿足GB/T 18268-2010中規(guī)定的要求。2.全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀2.1反應(yīng)區(qū)溫度控制的準(zhǔn)確性和波動度 溫度準(zhǔn)確性應(yīng)在設(shè)定值的±0.5內(nèi)，波動度不超過1.0。2.2分析儀穩(wěn)定性分析儀開機(jī)處于穩(wěn)定工作狀態(tài)后第4h、第8h的測試結(jié)果處于穩(wěn)定工作狀態(tài)時(shí)的測試結(jié)果的相對偏倚不超過±10%。2.3批內(nèi)測量重復(fù)性批內(nèi)測量重復(fù)性CV8%。2.4線性相關(guān)性在不小于兩個(gè)數(shù)量級的濃度范圍內(nèi)，線性相關(guān)

17、系數(shù)（r）0.99。2.5攜帶污染率攜帶污染率應(yīng)10-5。2.6分析儀主要功能分析儀應(yīng)具備以下主要功能：a)用戶可以通過人機(jī)對話指令，使儀器能自動完成不同樣品、測試項(xiàng)目的分析任務(wù)；b）儀器應(yīng)能提示試劑等消耗品、廢棄物的狀態(tài)；c）儀器具備自檢功能；d）故障提示：儀器對操作錯(cuò)誤、機(jī)械及電路故障應(yīng)有相應(yīng)提示。2.7外觀外觀應(yīng)滿足如下要求：a)外觀應(yīng)整潔，無裂痕或劃痕，文字和標(biāo)識清晰；b)分析儀運(yùn)動部件應(yīng)平穩(wěn)，不應(yīng)卡住突跳；c)緊固件連接應(yīng)牢固可靠，不得有松動。2.8環(huán)境試驗(yàn)應(yīng)符合GB/T 14710-2009醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法的要求。2.9安全應(yīng)符合GB 4793.1-2007 測量、控

18、制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求以及YY/T0648-2008測量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求的要求。2.10電磁兼容性設(shè)備應(yīng)滿足GB/T 18268-2010中規(guī)定的要求。注1：對2.22.5進(jìn)行測試時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)可自行制定臨床測試項(xiàng)目，測試項(xiàng)目建議應(yīng)包括夾心法和競爭法兩種方法。注2：由于目前YY 0505醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)國家暫緩強(qiáng)制執(zhí)行，對GB/T 18268-2010的要求建議參考實(shí)施。（八）產(chǎn)品的檢測要求產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。出廠檢驗(yàn)應(yīng)包括性能要求

19、和安全要求兩部分。性能要求至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：測光值穩(wěn)定性、測光值重復(fù)性、線性范圍、外觀；安全要求至少應(yīng)包括：漏電流、電介質(zhì)強(qiáng)度（可考慮抽樣檢驗(yàn)）。型式檢驗(yàn)為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗(yàn)。（九）產(chǎn)品的臨床要求臨床試驗(yàn)應(yīng)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定及醫(yī)療器械注冊管理辦法附件12的要求進(jìn)行，企業(yè)可進(jìn)行臨床試驗(yàn)或與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同。完全執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的分析儀，申報(bào)產(chǎn)品注冊時(shí)，不需要提供臨床試驗(yàn)資料。1注冊產(chǎn)品為在境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類產(chǎn)品上市的，根據(jù)醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)定，可提交同類產(chǎn)品對比說明和同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料，但應(yīng)注意以下要求： 1.1提供與上市同類產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對比的綜述和數(shù)據(jù)。要求進(jìn)行對

20、比并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括但不限于：預(yù)期用途、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、測量方式、主要技術(shù)指標(biāo)、關(guān)鍵部件。 1.2提供同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資料。同類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料包括：該同類產(chǎn)品其原始的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告；或者已經(jīng)公開的，取得廣泛認(rèn)可的臨床試驗(yàn)結(jié)果并在技術(shù)文獻(xiàn)資料或醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)雜志中刊登和記載的，能夠證明其安全使用的資料；或者國內(nèi)外同類產(chǎn)品的原始臨床試驗(yàn)資料（如果是外文資料，需要譯文和原文同時(shí)提交）。2企業(yè)按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定及醫(yī)療器械注冊管理辦法附件12的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)注意以下要求：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)定公布的藥品臨床試驗(yàn)基地。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗(yàn)證產(chǎn)品

21、的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對象范圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確，計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用途，符合臨床試驗(yàn)?zāi)康?。下面對該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的審查關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行闡述：2.1對照產(chǎn)品的選擇2.1.1對照產(chǎn)品應(yīng)選擇已批準(zhǔn)上市的化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)，應(yīng)詳細(xì)比對申報(bào)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的各方面性能，建議應(yīng)盡量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測范圍、檢測原理、參考范圍等相近的產(chǎn)品進(jìn)行對照研究，選定對照產(chǎn)品前建議進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。2.1.

22、2兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的對照產(chǎn)品應(yīng)一致。2.2配套試劑的選擇申報(bào)產(chǎn)品的配套試劑應(yīng)是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品，或者是和此次申報(bào)的分析儀一起進(jìn)行注冊申報(bào)的產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的配套試劑必須是已經(jīng)取得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品，并且是經(jīng)過審批的允許和對照產(chǎn)品配套使用的試劑。如單獨(dú)申報(bào)分析儀，應(yīng)采用同一種試劑作為試驗(yàn)組及對照組的配套試劑。2.3病例選擇2.3.1病例的選擇建議參照體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則，病例組應(yīng)包括該病種的不同病例，如癥狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的等，以便能反映該病的全部特征。對照組應(yīng)包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。2.3.2病例人群的選擇應(yīng)

23、盡可能覆蓋各個(gè)年齡（并明確年齡段）、各種類型的相關(guān)病癥患者，病例的選擇應(yīng)具有代表性。2.3.3病例選擇過程中還應(yīng)注意選擇一部分可能存在干擾因素的病例，以進(jìn)一步評價(jià)產(chǎn)品的性能。2.4檢測的樣本類型2.4.1應(yīng)明確臨床樣本的采集要求：血清/血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。注：盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血或渾濁的樣本盡量避免使用。試驗(yàn)系統(tǒng)與對照系統(tǒng)選擇的樣本及其要求應(yīng)一致。2.4.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。定

24、量測試的產(chǎn)品，樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋分析系統(tǒng)檢測范圍，并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內(nèi)。定性測試的產(chǎn)品，應(yīng)該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，并且樣本數(shù)目盡可能均勻分布。2.5預(yù)實(shí)驗(yàn)建議在實(shí)驗(yàn)開始前先進(jìn)行小樣本量的研究，在評價(jià)結(jié)果符合既定的要求后再進(jìn)行大樣本量的臨床實(shí)驗(yàn)。2.6實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)2.6.1實(shí)驗(yàn)前對參與評價(jià)的化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)均應(yīng)進(jìn)行質(zhì)控品的檢測，并記錄檢測結(jié)果，如對照產(chǎn)品為臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序，應(yīng)將質(zhì)控圖、校準(zhǔn)圖一并提交，如有質(zhì)控結(jié)果未在靶值范圍內(nèi)的情況出現(xiàn)，應(yīng)先解決問題，待問題解決后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2.6.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果建議選

25、定評價(jià)結(jié)果進(jìn)行臨床評價(jià)，并將評價(jià)結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)的表述。具體評價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括：2.6.2.1準(zhǔn)確度評價(jià)試驗(yàn)準(zhǔn)確度評估資料是擬上市產(chǎn)品的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊所需要申報(bào)資料之一。本指導(dǎo)原則對采用方法學(xué)比對進(jìn)行準(zhǔn)確度評估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。2.6.2.1.1方法學(xué)比對的基本原則：2.6.2.1.1.1熟悉待評價(jià)系統(tǒng)。2.6.2.1.1.2編寫儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。2.6.2.1.1.3比對儀器的選擇: 采用已經(jīng)上市并經(jīng)臨床使用證明符合臨床要求的儀器。2.6.2.1.1.4參與評價(jià)的人員應(yīng)符合專業(yè)要求。2.6.2.1.2方法學(xué)比對的評估及數(shù)據(jù)處理方法：2.

26、6.2.1.2.1實(shí)驗(yàn)樣品的基本要求應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)室接受標(biāo)本的要求，測定值應(yīng)基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標(biāo)本測定結(jié)果在參考范圍之外。2.6.2.1.2.2實(shí)驗(yàn)過程I.每天選擇8個(gè)臨床病人樣本,在按1到8的順序編號，用兩種方法同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進(jìn)行測定。.以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天,即至少分析40個(gè)不同的臨床病人樣本。每天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有效。2.6.2.1.2.3數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告I.記錄測定結(jié)果(Xij和Yij)。.計(jì)算每個(gè)樣本測定的均值(Xi和Yi)，樣本重復(fù)測定

27、間差值的絕對值(DXi和DYi)及兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)。.以Yi(比較方法的均值)對Xi(待評方法的均值)作散點(diǎn)圖。.以兩種方法測定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。V.以兩種方法的測定差值(Yij-Xij) 對Xi(待評方法的均值)作偏倚圖。.檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計(jì)算樣品重復(fù)測定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷為離群點(diǎn)。.檢查批間離群點(diǎn)：計(jì)算兩種方法測定結(jié)果間均值差值(Xi和Yi)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷該樣本為離群點(diǎn)。.相關(guān)系數(shù)計(jì)算：利用所有樣本雙份測定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算 ，如果r³0.97

28、5（或r2³0.95），則認(rèn)為X范圍適合。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適合補(bǔ)償，并且簡單的線性回歸可以用來評價(jià)斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評價(jià)平均偏差。.回歸計(jì)算：利用所有樣本雙份的有效數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)方法間的線性回歸方程：Y=a+BX。.偏差估計(jì)：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對偏差=Bx/X。.臨床可接受準(zhǔn)則：預(yù)期偏差和95%可信區(qū)間在1/2測量重復(fù)性（CV）規(guī)定的范圍內(nèi)。2.6.2.2精密度評價(jià)試驗(yàn)精密度評價(jià)試驗(yàn)應(yīng)選

29、擇具有醫(yī)學(xué)決定水平的正常和異常濃度的質(zhì)控品，在送檢儀器校準(zhǔn)的當(dāng)天每隔1小時(shí)測定1次，共測定10次，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批內(nèi)精密度；批間精密度每天取出這兩種質(zhì)控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續(xù)測定20天，所有測定均為雙管平行測定，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批間精密度。評價(jià)結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。注：醫(yī)學(xué)決定水平由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料確定。2.6.3以臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序的檢測結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測值與臨床實(shí)驗(yàn)室測量程序的檢測值進(jìn)行比較研究。2.6.4如對照產(chǎn)品為其他化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)，則以化學(xué)發(fā)光檢測系統(tǒng)的檢測結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值，將申報(bào)產(chǎn)品的檢測值與化學(xué)發(fā)光檢測

30、系統(tǒng)的檢測值進(jìn)行比較研究。2.6.5對實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不符的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證及說明，并找出不符的原因。 （十）該類產(chǎn)品不良事件歷史記錄 根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中的檢索結(jié)果，從2010年1月1日至2012年10月31日，共檢索免疫分析儀或化學(xué)發(fā)光免疫分析儀可疑不良事件報(bào)告51例。其主要表現(xiàn)如下：表4 儀器可疑不良事件表主要表現(xiàn)例數(shù)是否有可能給患者或使用者帶來傷害試劑針超聲錯(cuò)誤4否緩沖液泵出現(xiàn)結(jié)晶，報(bào)警2否光學(xué)錯(cuò)誤，報(bào)警1否RV卡管，推進(jìn)器受阻，報(bào)警1否排污通道堵塞1否試劑倉報(bào)警1否散發(fā)燒焦氣味1是測量數(shù)據(jù)異常，原因不明6是試劑批號輸入錯(cuò)誤，報(bào)警1否校準(zhǔn)不足5是管路升降錯(cuò)誤1否加

31、樣器失效3否自檢未通過1否RV管夾持器故障1否攪拌棒偏離，未報(bào)警1否傳感器線路脫落3否傳感器故障1否氯離子無法定標(biāo)1否沖洗閥故障1否B艙定位錯(cuò)誤，數(shù)據(jù)異常1否運(yùn)行緩慢1否定時(shí)器錯(cuò)誤1否器械故障，原因不明7否沖洗液殘留1否馬達(dá)故障1否部分?jǐn)?shù)據(jù)不出結(jié)果1否運(yùn)行中暫停，稍后繼續(xù)運(yùn)行1是試劑更換異常，報(bào)警1否總計(jì)51（十一）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識說明書應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求，還至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：1.產(chǎn)品正常操作的說明；2.儀器所采用的方法學(xué)說明；3.正常工作條件的說明；4.應(yīng)當(dāng)有警示性的說明；5.明確校準(zhǔn)方法；6.常見故障的處理方

32、法；7.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)說明；8.產(chǎn)品的日常保養(yǎng)和維護(hù)的要求和方法，以及部件定期更換的要求和方法；9.產(chǎn)品耗材、配件的說明；10.關(guān)鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；11.如產(chǎn)品有編程功能，應(yīng)明確其使用方法；12.使用產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵循的測量程序；13.安裝和使用說明或者圖示（包括：產(chǎn)品安裝說明及技術(shù)圖、線路圖，產(chǎn)品正確安裝所必須的環(huán)境條件及鑒別是否正確安裝的技術(shù)信息，其他特殊安裝要求等）；14.使用說明書發(fā)行的年月或修訂版本號。（十二）注冊單元?jiǎng)澐值脑瓌t化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、預(yù)期用途為劃分注冊單元的依據(jù)。如：管式化學(xué)發(fā)光免疫分析儀與微孔板式化學(xué)發(fā)光免疫分析儀不應(yīng)

33、劃分為同一注冊單元。（十三）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則1典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。2應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。3注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標(biāo)、性能指標(biāo)不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時(shí)，則應(yīng)選擇涵蓋安全指標(biāo)、性能指標(biāo)最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時(shí)還應(yīng)考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標(biāo)及性能指標(biāo)。三、審查關(guān)注點(diǎn)審查中需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：（一）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)編寫的規(guī)范性，引用標(biāo)準(zhǔn)的適用性、準(zhǔn)確性?！耙蟆币徽碌膬?nèi)容是否根據(jù)自身特性進(jìn)行了完整的要求。（二）未完全執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品，

34、應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。宣稱測試項(xiàng)目超出行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)包含項(xiàng)目的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)增加項(xiàng)目所采用的方法學(xué)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，每種方法學(xué)至少選擇一項(xiàng)具有代表性的項(xiàng)目。（三）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案是否能驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)結(jié)論是否明確。（四）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品的預(yù)期用途，從醫(yī)療器械注冊申請表、注冊登記表、技術(shù)報(bào)告、安全風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告、產(chǎn)品使用說明書、臨床報(bào)告等方面闡述的是否一致。（五）化學(xué)發(fā)光免疫分析儀產(chǎn)品使用說明書中的方法學(xué)和測試項(xiàng)目等內(nèi)容與臨床試驗(yàn)資料中闡述的是否一致。26附錄：一、本規(guī)范涉及的計(jì)算方法（一）線性回歸將每份樣品的X方法的第一個(gè)結(jié)果和Y方法的第一個(gè)對應(yīng)，X方法的第二個(gè)結(jié)果和Y方法的第二個(gè)對應(yīng)。對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸統(tǒng)計(jì)，計(jì)算公式為：回歸直線的斜率：截距：