醫(yī)學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)開(kāi)題報(bào)告

1、醫(yī)學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)開(kāi)題報(bào)告 本頁(yè)是最新發(fā)布的醫(yī)學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)開(kāi)題報(bào)告的詳細(xì)文章，好的范文應(yīng)該跟大家分享，這里給大家轉(zhuǎn)摘到。 開(kāi)題報(bào)告包含的論文提綱可以是粗線條的，是一個(gè)研究設(shè)想的根本框架?？刹捎谜涫交蛘问教峋V形式。 一、選題的目的和意義 定量(quantitative structure-activity relationships，簡(jiǎn)稱(chēng) qsar)是20世紀(jì)60年代開(kāi)展起來(lái)的一門(mén)新興學(xué)科，是由結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(structure-activity relationship，簡(jiǎn)稱(chēng) sar )開(kāi)展而來(lái)的。qsar 是通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結(jié)構(gòu)相似的化合物)進(jìn)行化學(xué)信息學(xué)

2、的計(jì)算,選用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型建立活性與化合物結(jié)構(gòu)之間定量關(guān)系，解釋由于分子結(jié)構(gòu)的變化影響化合物生物活性的改變,推測(cè)其可能的作用機(jī)理。然后建立有效的qsar模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，可以預(yù)測(cè)其生物活性，也可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)改變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其生物活性。這種廣泛應(yīng)用于、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)。在經(jīng)歷40多年的開(kāi)展過(guò)程中，定量構(gòu)效活性關(guān)系在國(guó)際上已成為一個(gè)相當(dāng)活潑的研究領(lǐng)域。 長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤一直嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康與生命。全世界的科學(xué)家在過(guò)去的幾十年中付出了巨大努力，從多個(gè)角度來(lái)研究腫瘤的致病機(jī)制，采用各種手段來(lái)進(jìn)行預(yù)防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下

3、。who文件顯示：過(guò)去數(shù)十年中，全世界每年有近700萬(wàn)人死于惡性腫瘤，估計(jì)202x年將升至1000萬(wàn)。對(duì)腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進(jìn)行的化學(xué)治療?？鼓[瘤藥物有“細(xì)胞毒”和促進(jìn)分化等作用，可以殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對(duì)低廉的費(fèi)用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。 盡管腫瘤的化學(xué)治療已取得重大進(jìn)展，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學(xué)治療仍存在著許多問(wèn)題，這主要是因?yàn)閷?shí)體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反響太大，缺乏選擇性;腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥

4、物產(chǎn)生抗藥性1。 qsar主要側(cè)重于藥物早期的研究和開(kāi)展，為新藥物分子的篩選的和設(shè)計(jì)開(kāi)拓了新的途徑2，在受體結(jié)構(gòu)的情況下，對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行定量構(gòu)效活性關(guān)系研究，用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來(lái)發(fā)現(xiàn)可以針對(duì)特定腫瘤、特定靶點(diǎn)的非細(xì)胞毒類(lèi)藥物，使之更具有選擇性和針對(duì)性。隨著新qsar模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時(shí)間，降低了開(kāi)發(fā)本錢(qián)，并能在某種程度上預(yù)測(cè)藥物對(duì)特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動(dòng)作用。 二、國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 腫瘤的化學(xué)治療藥物開(kāi)展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻(xiàn)發(fā)表，各國(guó)對(duì)抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國(guó)就此專(zhuān)門(mén)成立了美國(guó)國(guó)立癌癥研究(nation

5、al cancer institute，簡(jiǎn)稱(chēng)nci)，成為了世界抗腫瘤的權(quán)威機(jī)構(gòu)。 國(guó)內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個(gè)方面：(1)對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以改善其藥理學(xué)特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機(jī)理或作用靶點(diǎn)為指導(dǎo)尋找新的活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物;(3)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)。在當(dāng)前生物學(xué)的后基因時(shí)代，科學(xué)家們要面對(duì)數(shù)千個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強(qiáng)定量構(gòu)效活性構(gòu)關(guān)系研究. 近年來(lái)隨著分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速開(kāi)展，使得開(kāi)發(fā)新藥的技術(shù)路線發(fā)生了重大變革。國(guó)際上越來(lái)越多的研究機(jī)構(gòu)在新抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中使用計(jì)算機(jī)

6、輔助分子設(shè)計(jì),它大大加快了新藥設(shè)計(jì)的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導(dǎo)，有目的地開(kāi)發(fā)新藥。計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)主要分兩種情況:一種是在受體結(jié)構(gòu)的情況下,采用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來(lái)尋找新藥物;另一種是在受體結(jié)構(gòu)的情況下,采用對(duì)一組具有類(lèi)似活性的化合物建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,在此模型根底上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來(lái)預(yù)測(cè)生成新的化合物。 qsar作為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)研究中的一個(gè)重要計(jì)算方法和常用手段,在新藥的開(kāi)發(fā)和研制過(guò)程中占據(jù)了重要位置。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái),qsar研究對(duì)有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計(jì)的開(kāi)展起了巨大的推動(dòng)作用,已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一

7、個(gè)強(qiáng)有力工具。下面就定量活性結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究的一些常見(jiàn)方法作簡(jiǎn)要地介紹如下。 1、二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(2d-qsar)傳統(tǒng)的二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法很多,有hansch法、基團(tuán)奉獻(xiàn)法和分子連接性指數(shù)法等3。 其中最為著名、應(yīng)用最為廣泛的是hansch 法。它假設(shè)同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測(cè)量的物理化學(xué)性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關(guān)法,借助多重線性回歸等統(tǒng)計(jì)方法就可以得到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。 基團(tuán)奉獻(xiàn)法是free-wilson 在對(duì)有機(jī)物亞結(jié)構(gòu)信息和生物毒性的相關(guān)研究根底上建立的一種方法。這種模式認(rèn)為有

8、機(jī)物與受體間的毒性效應(yīng)是該有機(jī)物特定位置上不同取代基團(tuán)毒性奉獻(xiàn)的加和。free-wilson 法僅適用于具有相同母體結(jié)構(gòu)的有機(jī)物,常被用來(lái)對(duì)有機(jī)物進(jìn)行毒性初評(píng)。 分子連接性指數(shù)法(molecular connective index,mci) 是由kier 和hall 提出的。它是根據(jù)分子中各個(gè)骨架原子排列或相連接的方式來(lái)描述分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。mci 是一種拓?fù)鋵W(xué)參數(shù),有零階項(xiàng)(0xv )、易階項(xiàng)(1xv )、二階項(xiàng)(2xv ) 等等，可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)式和原子的點(diǎn)價(jià)() 計(jì)算得到,與有機(jī)物的毒性數(shù)據(jù)有較好的相關(guān)性。mci 能較強(qiáng)地反映分子的立體結(jié)構(gòu),但反映子電子結(jié)構(gòu)的能力較弱,因此缺乏明確的物

9、理意義,但由于其具有方便、簡(jiǎn)單且不依賴于實(shí)驗(yàn)等優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)得到廣泛應(yīng)用和開(kāi)展48。 2、三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(3d-qsar)隨著結(jié)構(gòu)活性關(guān)系理論和統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步開(kāi)展,20 世紀(jì)80 年代,三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中,即3d-qsar。與2d-qsar 比擬,3d-qsar 方法在物理化學(xué)上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來(lái)3d - qsar 方法得到了迅速的開(kāi)展和廣泛的應(yīng)用，研究方法也很多9,比方分子形狀分(molecular shape analysis,msa)，距離幾何方法( distance geometry,d

10、g,比擬分子力場(chǎng)分析(parative molecular field analysis,comfa),比擬分子相似因子分析( parative molecular similarityindices analysi comsia) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應(yīng)用最為廣泛的comfa 方法。 3、隨著技術(shù)的開(kāi)展和生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，又出現(xiàn)了一些先進(jìn)的方法來(lái)構(gòu)建qsar模型，都具有很好的預(yù)測(cè)能力。其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡(jiǎn)稱(chēng)hm)，支持向量機(jī)(support vector machine，簡(jiǎn)稱(chēng)svm)，基因表達(dá)式編程(gene expr

11、ession programming,簡(jiǎn)稱(chēng)gep)比擬常見(jiàn)。支持向量機(jī)(support vector machine)是vapnik10等人根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論提出的一種新的通用學(xué)習(xí)方法，它是建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)理論的vc維理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小原理根底上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)等實(shí)際問(wèn)題11-12，已成功地應(yīng)用于分類(lèi)、函數(shù)逼近和時(shí)間序列預(yù)測(cè)等方面13-15;基因表達(dá)式編程(gep)是基于生物學(xué)遺傳思想，保持了生物學(xué)的特性，具有良好的結(jié)果重現(xiàn)性，同時(shí)也能夠進(jìn)行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實(shí)驗(yàn)效果。 1、查閱中外文文獻(xiàn)選取數(shù)據(jù)。 2、理化參數(shù)與結(jié)構(gòu)參數(shù)的計(jì)算。 3、具體的結(jié)構(gòu)參數(shù)的分析。 4、

12、svm與gep的方法研究。 5、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的建立。 6、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的驗(yàn)證。 7、得出結(jié)論和總結(jié)。 四、論文工作方案 3月中旬4月初：選題。 4月初4月底：查閱資料，熟悉實(shí)驗(yàn)原理及方法，準(zhǔn)備開(kāi)題報(bào)告。 5月10日： 開(kāi)題。 5月初日5月底日：進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，記錄數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)論文。 6月初日6月中旬日：進(jìn)行畢業(yè)論文辯論。 1 任華益.中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志(山東),xx,7(2): 28 -33. 2 徐娟，王林編譯.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的qsar和qsmr研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)·藥學(xué)分冊(cè),xx,30(3): 135-138. 3 郭宗儒.藥物化學(xué)總論.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,1994.

13、108. 4 bakulh h rao,shyam r,asolekar.qsar models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface.water research,200l,35(14): 3391-3401. 5 馮長(zhǎng)君,堵錫華,唐自強(qiáng).取代芳烴對(duì)發(fā)光菌、大型蚤、呆鰷魚(yú)急性毒性的qsar研究.應(yīng)用化學(xué),xx,19(11): 1037 -1042. 6秦正龍,馮長(zhǎng)君.取代苯酚的定量結(jié)構(gòu)-活性p性質(zhì)相關(guān)性研究.

14、有機(jī)化學(xué),xx,23(7): 654-658. 7 堵錫華.取代芳香族化合物生物活性的拓?fù)鋵W(xué).南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(理學(xué)版),xx,29(2): 155-160. 8 aleksandar sablji c.qsar models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk.chemosphere,xx,43(3): 363 -375. 9 徐筱杰,侯廷軍，喬學(xué)斌，章威.計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì).北京: 化學(xué)工業(yè)

15、出版社,xx. 10 vapnik vn.the nature of statistical learning theory. ny: springer-verlag,1995. 11 閻輝，張學(xué)工，李衍達(dá).應(yīng)用svm方法進(jìn)行沉淀微相識(shí)別.物探化探計(jì)算技術(shù),2000,(2): 158 -164. 12 張學(xué)工.關(guān)于統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論與支持向量機(jī).自動(dòng)化學(xué)報(bào),2000,(1): 32 -42. 13 vapnik v,golowich s,smola a.supportvector method for function approximation,regression estimation,and signal processing.in: mozer m,jordan m,petsche teds.neural information processing system,mi