Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)使用說(shuō)明書(shū)2014年第一版

1、Harvoni(ledipasvir和sofosbuvir)使用說(shuō)明書(shū)2014年第一版批準(zhǔn)日期：10月10，2014年10月10日；公司：Gilead Sciences，Inc.Harvoni是第一個(gè)被批準(zhǔn)治療慢性HCV基因型1 感染二聯(lián)復(fù)方藥丸。第一個(gè)被批準(zhǔn)不需要干擾素或利巴韋林的方案。 FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心抗微生物產(chǎn)品室主任說(shuō)：“隨著發(fā)展和批準(zhǔn)對(duì)丙型肝炎病毒新治療，我們正在改變有此病美國(guó)人生活的治療范式，”“直至去年，對(duì)丙型肝炎唯一得到的治療需要給予干擾素和利巴韋林。現(xiàn)患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員有多種治療選擇，包括二聯(lián)復(fù)方藥丸有助于簡(jiǎn)化治療方案?！盚arvoni是在去年治療以來(lái)被批準(zhǔn)治療男

2、性丙型肝炎的第三個(gè)藥物；第七個(gè)接到PDA批準(zhǔn)突破性治療指定的新藥。/drugsatfda_docs/label/2014/205834s000lbl.pdf處方資料重點(diǎn) 這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用HARVONITM所需所有資料。請(qǐng)參閱HARVONI完整處方資料。HARVONITM(ledipasvir和sofosbuvir)片，為口服使用美國(guó)初次批準(zhǔn)：2014 適應(yīng)證和用途HARVONI是一個(gè)ledipasvir，一種丙肝病毒(HCV)NS5A抑制劑，和sofosbuvir，一種HCV核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑

3、的固定劑量組合復(fù)方，和適用在成年中為慢性丙肝(CHC)基因型1感染的治療。(1) 劑量和給藥方法 推薦劑量：1片(90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir)口服每天1次有或無(wú)食物(2.1)。  推薦治療時(shí)間(2.1)：未治療過(guò)有或無(wú)肝硬化：12周 經(jīng)歷治療無(wú)肝硬化：12周 經(jīng)歷治療有肝硬化：24周  對(duì)有嚴(yán)重腎受損或腎病終末期患者不能做推薦劑量(2.2) 劑型和規(guī)格片：90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。(3) 禁忌證無(wú)警告和注意事項(xiàng)不建議與其他含sofosbuv

4、ir其他藥物使用，包括SOVALDI。(5.2) 不良反應(yīng)用HARVONI治療共8，12，或24周觀察到最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率大于或等于10%，所有級(jí)別)是疲乏和頭痛。(6.1) 報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Gilead Sciences公司電話1-800-GILEAD-5或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch. 藥物相互作用 P-gp誘導(dǎo)劑(如，利福平rifampin，圣約翰草St. Johns wort)：可能改變ledipasvir和sofosbuvir的濃度。不建議HARVONI與P-gp誘導(dǎo)劑使用。(5.1，7，12

5、.3)  使用前為藥物相互作用潛在咨詢完整處方資料。 (5.1，7，12.3) 完整處方資料1 適應(yīng)證和用途 HARVONI是適用為在成年中慢性丙肝(CHC) 1感染的治療。2 劑量和給藥方法 2.1 在成年中推薦劑量HARVONI是一種兩藥固定劑量復(fù)方產(chǎn)品，在單一片中含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。HARVONI推薦劑量是1片口服每天1次有或無(wú)食物見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。治療時(shí)間復(fù)發(fā)率受基線宿主和病毒因子影響和對(duì)某些亞組間治療時(shí)間不同見(jiàn)臨床研究(14)。表1提供對(duì)未治療過(guò)和經(jīng)歷治療患者和有和無(wú)肝硬化患者推薦的H

6、ARVONI治療時(shí)間見(jiàn)臨床研究(14)。對(duì)有嚴(yán)重腎受損患者(估算的腎小球?yàn)V過(guò)率eGFR <30 mL/min/1.73m2)或有腎病終末期(ESRD)由于主要sofosbuvir代謝物較高暴露(至20-倍)不能給出劑量推薦見(jiàn)特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(xué)(12.3)。3 劑型和規(guī)格 HARVONI可得到一片橙色，菱形，薄膜包衣片一側(cè)有“GSI”凹陷和另一側(cè)“7985”。每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir4 禁忌證 無(wú)。5 警告和注意事項(xiàng) 5.1 由于P-gp誘導(dǎo)劑減低治療作用的風(fēng)險(xiǎn) HARVONI和P-

7、gp誘導(dǎo)劑(如，利福平，圣約翰草)的同時(shí)使用可能顯著減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度和可能導(dǎo)致減低HARVONI治療作用。因此，不建議HARVONI與P-gp誘導(dǎo)劑(如，利福平或圣約翰草)使用見(jiàn)藥物相互作用(7.2)。5.2 不建議相關(guān)產(chǎn)品 不建議HARVONI與其他含sofosbuvir(SOVALDI®)產(chǎn)品使用。6 不良反應(yīng) 6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。HARVONI的安全性評(píng)估是根據(jù)來(lái)自三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)有基因型

8、1慢性丙肝(CHC)與代償肝病(有和無(wú)肝硬化)受試者包括接受HARVONI共8，12和24周分別215，539。和326例受試者的合并數(shù)據(jù)見(jiàn)臨床研究(14)。對(duì)受試者接受HARVONI共 8，12，和24周由于不良事件永久地終止治療受試者的比例分別為0%，<1%，和1%。用8，12，或24周HARVONI治療受試者最常見(jiàn)不良反應(yīng)(10%)為疲乏和頭痛。表2列出在臨床試驗(yàn)中接受8，12，或24周治療用HARVONI受試者觀察到5%不良反應(yīng)(由研究者評(píng)估所有級(jí)別不良事件相關(guān)原因)。在表2展示不良反應(yīng)多數(shù)發(fā)生嚴(yán)重程度1級(jí)。并排制表是為了簡(jiǎn)化介紹；直接跨越試驗(yàn)比較不應(yīng)由于不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)造成。

9、60;實(shí)驗(yàn)室異常膽紅素升高：用HARVONI治療共8，12，和24周受試者觀察到膽紅素升高大于1.5 × ULN分別為3%，<1%，和2%。脂肪酶升高：在用HARVONI治療共8，12，和24周受試者分別有<1%，2%，和3%觀察到短暫，無(wú)癥狀脂肪酶升高大于3 × ULN。肌酸激酶：HARVONI的3期試驗(yàn)未評(píng)價(jià)肌酸激酶。在其他臨床試驗(yàn)中sofosbuvir與利巴韋林或干擾素/利巴韋林聯(lián)用治療受試者曾報(bào)道孤立的，無(wú)癥狀肌酸激酶升高(3或4級(jí))。7 藥物相互作用 7.1 對(duì)藥物相互作用潛能 因?yàn)镠ARVONI含ledipasvir和sofosb

10、uvir， 曾鑒定用HARVONI可能發(fā)生與這些藥物個(gè)別地任何相互作用?？诜o予HARVONI后，sofosbuvir被迅速吸收和收到廣泛首過(guò)肝臟提取。在臨床藥理學(xué)研究中，為了藥代動(dòng)力學(xué)分析目的監(jiān)視sofosbuvir和無(wú)活性代謝物GS-331007二者。Ledipasvir是一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加共同給藥對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的小腸吸收。Ledipasvir和sofosbuvir是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導(dǎo)劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度，導(dǎo)致減低HA

11、RVONI的治療效應(yīng),和建議用P-gp誘導(dǎo)劑不與HARVONI使用見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)。7.2 已確定和潛在地顯著藥物相互作用 表3提供已確定的或潛在地臨床上有意義的藥物相互作用清單。描述的藥物相互作用是根據(jù)研究與或HARVONI，HARVONI的組分(ledipasvir和sofosbuvir)作為各自藥物進(jìn)行，或預(yù)計(jì)用HARVONI可能發(fā)生藥物相互作用見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)。 7.3 與HARVONI無(wú)臨床上顯著相互作用藥物 根據(jù)用HARVONI的組分(ledipasvir或sofosbuvir)或HARVONI進(jìn)行藥物相互作

12、用研究，未曾或觀察到臨床上顯著藥物相互作用或預(yù)期當(dāng)HARVONI個(gè)別地與以下藥物使用見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)：阿巴卡韋abacavir，阿扎那韋atazanavir/利托那韋ritonavir，環(huán)孢素cyclosporine，達(dá)蘆那韋darunavir/利托那韋，依非韋倫efavirenz，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮methadone，口服避孕藥，普伐他汀pravastatin，拉替拉韋，利匹韋林，他克莫司tacrolimus，替諾福韋諾福韋酯disoproxil fumarate,DF，或維拉帕米verapamil。見(jiàn)表3 HARVONI與某些HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案使用見(jiàn)藥物相互作用(7.2

13、)。8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠類別B在妊娠婦女中沒(méi)有用HARVONI適當(dāng)和對(duì)照良好研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總是預(yù)測(cè)人類反應(yīng)，妊娠期間只有如潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)才應(yīng)使用HARVONI。動(dòng)物數(shù)據(jù)Ledipasvir：在大鼠和兔中在試驗(yàn)的最高劑量是對(duì)胎兒發(fā)育未觀察到影響。在大鼠和兔中，暴露至ledipasvir在推薦臨床劑量時(shí)人暴露AUC分別約4-和2-倍。Sofosbuvir：在大鼠和兔中在試驗(yàn)的最高劑量對(duì)胎兒發(fā)育未觀察到影響。在大鼠和兔中，在跨越妊娠過(guò)程暴露至主要循環(huán)代謝物GS-331007在推薦臨床劑量時(shí)在人暴露的AUC增加分別約3-至6-倍和7-至17

14、-倍。8.3 哺乳母親 不知道HARVONI及其代謝物是否存在人乳汁中。當(dāng)給予哺乳大鼠，乳大鼠血漿檢測(cè)到ledipasvir可能由于乳汁存在ledipasvir。Ledipasvir對(duì)哺乳幼崽無(wú)明顯影響。Sofosbuvir的主要循環(huán)代謝物(GS-331007)是哺乳大鼠乳汁中觀察到主要組分，對(duì)哺乳幼崽無(wú)影響。應(yīng)與母親對(duì)HARVONI的臨床需要發(fā)育和母乳喂養(yǎng)健康獲益和來(lái)自藥物對(duì)哺乳兒童任何潛在不良效應(yīng)或來(lái)自產(chǎn)畜所患情況一起考慮。8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定HARVONI的安全性和有效性。8.5 老年人使用 HARVONI的臨床試驗(yàn)包括117例年齡65和以上受試者。這

15、些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性或有效性總體差別，和其他報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)沒(méi)有確定老年和較年輕患者間反應(yīng)中差異，單不能除外有限老年個(gè)體更大敏感性。老年患者不值得劑量調(diào)整 見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。8.6 腎受損 對(duì)輕或中度腎受損患者無(wú)需HARVONI的劑量調(diào)整。未確定有嚴(yán)重腎受損 (eGFR <30 mL/min/1.73m2)或ESRD需要血液透析患者HARVONI的療效和安全性。對(duì)有嚴(yán)重腎受損或ESRD患者不能給出劑量建議見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和臨床藥理學(xué)(12.3)。 8.7 肝受損 對(duì)輕，中度，或嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別A，B，或C

16、)患者無(wú)需HARVONI的劑量調(diào)整。和在有代償肝硬化患者未曾確定HARVONI的療效和安全性見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。 10 藥物過(guò)量 對(duì)用HARVONI過(guò)量不能得到特異性抗毒物。如發(fā)生過(guò)量患者必須被監(jiān)視毒性證據(jù)。用HARVONI過(guò)量的治療一般支持措施組成包括監(jiān)視生命征象以及患者臨床狀態(tài)的觀察。血液透析不可能導(dǎo)致顯著去除ledipasvir因?yàn)閘edipasvir與血漿蛋白高度結(jié)合。血液透析可能有效地去除sofosbuvir的主要循環(huán)代謝物，GS-331007，有提取比值53%。11 一般描述HARVONI是一種固定劑量復(fù)發(fā)片含為口服給予的ledipasvir和sofosb

17、uvir。Ledipasvir是一種 HCV NS5A抑制劑和sofosbuvir是一種HCV NS5B聚合酶的核苷酸類似物抑制劑。每片含90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir。片包括以下無(wú)火車(chē)成分：膠體二氧化硅，共聚維酮，羧甲基纖維素鈉，一水乳糖，硬脂酸鎂，和微晶纖維素。片被薄膜包衣有涂層材料含以下無(wú)活性成分：FD&C黃#6/日落黃FCF鋁湖藍(lán)，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化鈦。 Ledipasvir：對(duì) ledipasvir IUPAC名是Methyl(2S)-1-(6S)-6-5-(9,9-difluoro-72-(1R,3S,4S)

18、-2-(2S)-2-(methoxycarbonyl)amino-3-methylbutanoyl-2azabicyclo2.2.1hept-3-yl-1H-benzimidazol-6-yl-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl-5azaspiro2.4hept-5-yl-3-methyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate. 分子式為C49H54F2N8O6和分子量889.00。有下列結(jié)構(gòu)式：Ledipasvir跨越pH范圍3.07.5實(shí)際上不溶(<0.1 mg/mL)和在pH 2.3以下微溶(1.1 mg/mL)。Sofosbu

19、vir:對(duì)sofosbuvir IUPAC名是(S)-Isopropyl 2-(S)-(2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45，有以下結(jié)構(gòu)式：Sofosbuvir是一種白色至或白色結(jié)晶固體跨越pH范圍27.7在37oC有溶解度 2 mg/mL和微溶于水。12 臨床藥理學(xué) 12.1

20、作用機(jī)制 HARVONI是ledipasvir和sofosbuvir一種固定劑量組合復(fù)方，是對(duì)丙肝病毒直接主要抗病毒藥物見(jiàn)微生物學(xué)(12.4). 12.2 藥效動(dòng)力學(xué) 心臟電生理學(xué)對(duì)ledipasvir和sofosbuvir曾進(jìn)行徹底QT研究。在59例健康受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，多劑量，安慰劑-，和陽(yáng)性-對(duì)照(莫西沙星moxifloxacin400 mg)三階段交叉徹底QT試驗(yàn)評(píng)價(jià)ledipasvir 120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)共10天對(duì)QTc間期的影響。在劑量120 mg每天2次(最大推薦劑量2.67倍)，ledipasvir不延長(zhǎng)QTc間期至任何

21、臨床上相關(guān)程度。在59例健康受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，單劑量，安慰劑-，和陽(yáng)性-對(duì)照(莫西沙星400 mg)四階段交叉徹底QT試驗(yàn)評(píng)價(jià)Sofosbuvir 400 mg(最大推薦劑量)和1200 mg(最大推薦劑量三倍)對(duì)QTc間期影響。在最大推薦劑量三倍劑量，sofosbuvir不延長(zhǎng)QTc至任何臨床上相關(guān)程度。12.3 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收在健康成年受試者和在慢性丙型肝炎受試者中曾評(píng)價(jià)ledipasvir，sofosbuvir，和主要循環(huán)代謝物GS-331007的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?？诜o予HARVONI后，藥后4至4.5小時(shí)觀察到ledipasvir 中位峰濃度。Sofosbuvir是迅速吸收

22、和藥后0.8至1小時(shí)觀察到血漿中位峰濃度。藥后3.5至4小時(shí)間觀察到GS-331007的血漿中位峰濃度。根據(jù)在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，對(duì)ledipasvir(N=2113)，sofosbuvir(N=1542)，和GS-331007(N=2113)的幾何均數(shù)穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為7290，1320,和12,000 nghr/mL。對(duì)ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007穩(wěn)態(tài)Cmax分別為323，618，和707 ng/mL。健康成年受試者和HCV感染受試者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相對(duì)于健康受試者(N=

23、191)，在HCV-感染受試者中l(wèi)edipasvir的AUC0-24和Cmax是分別較低24%和較低32%。食物的影響相對(duì)于口服條件。給予單次劑量HARVONI與一個(gè)中度脂肪(600 kcal，25%至30%脂肪)或高脂肪(1000 kcal，50%脂肪)餐增加sofosbuvir AUC0-inf約2-倍，但不顯著影響sofosbuvir Cmax。餐類型存在不改變GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期試驗(yàn)中HCV-感染受試者有食物或無(wú)食物接受HARVONI反應(yīng)率相似?？刹豢紤]食物給予HARVONI。分布Ledipasvir是>99.8%與人血漿蛋白結(jié)合。在健康受試者單

24、次90 mg劑量14C-ledipasvir后，14C-放射性的血與血漿比值范圍0.51和0.66間。Sofosbuvir是與人血漿蛋白結(jié)合約6165%和結(jié)合與跨越1 g/mL至20 g/mL范圍藥物濃度無(wú)關(guān)。在人血漿中GS-331007的蛋白結(jié)合最小。在健康受試者中單次400 mg劑量14C-sofosbuvir后，14C-放射性的血與血漿比值為約0.7。代謝在體外，未觀察到通過(guò)人CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP 2C19，CYP2D6，和CYP3A4可檢測(cè)到的ledipasvir代謝。曾觀察到通過(guò)一種未知機(jī)制緩慢氧化代謝的證據(jù)。單劑量90 mg14C-ledipasvir后

25、，全身暴露幾乎完全與母體藥物(>98%)。未變化ledipasvir是糞中存在主要種類。Sofosbuvir在肝臟中被廣泛代謝形成藥理學(xué)活性核苷三磷酸類似物GS-461203。代謝激活通路涉及被人組織蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分連續(xù)水解和被組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白1(HINT1) 磷酸酯裂解接著被嘧啶核苷酸的生物合成途徑磷酸化。去磷酸化作用導(dǎo)致核苷代謝物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在體外缺乏抗-HCV活性。單次400 mg 口服劑量14C-sofosbuvir，GS-331007約占全身總暴露>90% 。消除單次90 mg口服劑量14C-

26、ledipasvir后，在糞和尿中14C-放射性的均數(shù)總回收為約87%，與回收放射性劑量大多數(shù)來(lái)自糞(約86%)。在糞中排泄的未變化ledipasvir占給予劑量均數(shù)70%和氧化代謝物M19占劑量2.2%。這些數(shù)據(jù)表明未變化ledipasvir的膽道排泄是主要消除途徑，與腎排泄是一個(gè)次要通路(約1%)。HARVONI的給予后ledipasvir中位末端半衰期是47小時(shí)。單次400 mg口服劑量14C-sofosbuvir后，均數(shù)總回收劑量為是大于92%，尿，糞，和呼出氣回收組成分別約80%，14%，和2.5%。尿中回收sofosbuvir劑量多數(shù)為GS-331007(78%)而3.5%被回收為

27、sofosbuvir。這些數(shù)據(jù)表明對(duì)GS-331007腎清除是主要消除途徑。HARVONI的給藥后sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分別為0.5和27小時(shí)。特殊人群患者有腎受損：在HCV陰性有嚴(yán)重腎受損受試者(eGFR <30 mL/min按Cockcroft-Gault)用單劑量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的藥代動(dòng)力學(xué)。健康受試者和有嚴(yán)重腎受損受試者間未觀察到ledipasvir藥代動(dòng)力學(xué)臨床上相關(guān)差別。在HCV陰性有輕度(eGFR 50和<80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR 30和<50 mL/min/1.7

28、3m2)，嚴(yán)重腎受損(eGFR <30 mL/min/1.73m2) 受試者，和有 ESRD 需要需要透析受試者中，在單次400 mg劑量sofosbuvir后研究sofosbuvir的藥代動(dòng)力學(xué)。相對(duì)于有正常腎功能(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在輕，中度，和嚴(yán)重腎受損受試者sofosbuvir AUC0-inf分別為61%，107%，和171%較高，而GS331007 AUC0-inf分別為55%，88%，和451%較高。在有ESRD受試者中，相對(duì)于有正常腎功能受試者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分別為28%和1280%較高當(dāng)so

29、fosbuvir是在血液透析前給予與之比較，當(dāng)sofosbuvir是在血液透析后給予分別為60%和2070% 較高。一個(gè)4小時(shí)血液透析時(shí)間去除約18%給予劑量見(jiàn)劑量和給藥方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)。種族：在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明種族對(duì)ledipasvir，sofosbuvir，和GS331007暴露無(wú)臨床上相關(guān)影響。性別：在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明性別對(duì)sofosbuvir和GS-331007暴露無(wú) 臨床上相關(guān)影響。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分別較高77%和58%；但是，性別和ledipasvir暴露間相互關(guān)系不認(rèn)為是臨

30、床上相關(guān)，因?yàn)榭缭?期研究在男性和女性受試者實(shí)現(xiàn)高 反應(yīng)率(SVR >90%) 和在女性和男性這安全性圖形相似。兒童患者：尚未在兒童患者中確定ledipasvir或sofosbuvir的藥代動(dòng)力學(xué)見(jiàn)特殊人群中使用(8.4)。老年患者：在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示年齡范圍(18至80歲)內(nèi)分析，年齡對(duì)ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007暴露沒(méi)有臨床上相關(guān)影響見(jiàn)特殊人群中使用(8.5)。有肝受損患者：在HCV陰性受試者有嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別C)用單劑量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的藥代動(dòng)力學(xué)。在有嚴(yán)重肝受

31、損受試者和有正常肝功能對(duì)照受試者Ledipasvir血漿暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明肝硬化對(duì)ledipasvir的暴露無(wú)臨床上相關(guān)影響見(jiàn)特殊人群中使用(8.7)。在HCV-感染受試者有中度和嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別B和C)中-7天給予400 mg sofosbuvir后研究sofosbuvir的藥代動(dòng)力學(xué)。相對(duì)于有正常肝功能受試者，在中度和嚴(yán)重肝受損sofosbuvir AUC0-24分別是較高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24是分別較高18%和9%。在HCV-感染受試者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明肝硬化對(duì)sofosb

32、uvir和GS-331007的暴露無(wú)臨床上相關(guān)影響見(jiàn)特殊人群中使用(8.7)。藥物相互作用研究Ledipasvir和sofosbuvir是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp誘導(dǎo)劑(如，利福平或圣約翰草)可能減低ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度，導(dǎo)致減低HARVONI的治療效應(yīng)，和建議HARVONI不與P-gp誘導(dǎo)劑使用見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)。抑制P-gp和/或BCRP藥物共同給藥可能增加ledipasvir和sofosbuvir血漿濃度不增加GS-331007血漿濃度；HARVONI可能與P-gp和/或BCRP抑制劑共同給藥。Ledip

33、asvir不是sofosbuvir也不是對(duì)肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1，OATP1B1，或OATP1B3底物。GS-331007不是對(duì)腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1或OAT3，或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT2。Ledipasvir通過(guò)一種未知機(jī)制受試者氧化代謝減慢。在體外，未曾觀察到可檢測(cè)到ledipasvir被CYP酶的代謝。未變化ledipasvir的膽道排泄是主要消除途徑。Sofosbuvir不是對(duì)CYP和UGT1A1酶底物。預(yù)計(jì)沒(méi)有通過(guò)CYP或UGT1A1酶介導(dǎo)的HARVONI臨床上意義的藥物相互作用。表4顯示共同給藥藥物對(duì)ledipasvir，sofosbuvir,和GS33

34、1007暴露的影響見(jiàn)藥物相互作用(7.2)。 Ledipasvir，sofosbuvir，和GS-331007與阿巴卡韋和拉米夫定lamivudine，或恩曲他濱emtricitabine，利匹韋林rilpivirine，和替諾福韋DFtenofovir DF，或拉替拉韋raltegravir聯(lián)用未觀察到對(duì)Ledipasvir，sofosbuvir,和GS-331007藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響。Ledipasvir是一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑和可能增加對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物藥物共同給藥的小腸吸收。Ledipasvir是一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，OATP1B3

35、，和BSEP的抑制劑只有在超過(guò)它們臨床實(shí)現(xiàn)濃度。Ledipasvir不是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP2，MRP4，OCT2，OAT1，OAT3，MATE1，和OCT1的抑制劑。Ledipasvir的藥物-藥物相互作用潛能是主要地被限制至P-gp和BCRP的小腸抑制作用。在全身循環(huán)被ledipasvir臨床上相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制作用預(yù)計(jì)不是由于它的高蛋白結(jié)合。Sofosbuvir和GS-331007不是P-gp，BCRP，MRP2，BSEP，OATP1B1，OATP1B3，和OCT1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑，而GS-331007不是OAT1，OCT2，和MATE1的抑制劑。Ledipasvir，sofosbuvir，

36、和GS-331007不是CYP或UGT1A1酶抑制劑或誘導(dǎo)劑。在表5中顯示ledipasvir或sofosbuvir對(duì)共同給藥藥物暴露的影響見(jiàn)藥物相互作用(7.2)。用ledipasvir或sofosbuvir觀察到對(duì)以下共同給藥藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響：阿巴卡韋，環(huán)孢素，達(dá)蘆那韋/利托那韋，依非韋倫，恩曲他濱，拉米夫定，美沙酮，或利匹韋林。12.4 微生物學(xué) 作用機(jī)制Ledipasvir是一種對(duì)病毒復(fù)制所需的HCV NS5A蛋白抑制劑。耐藥性選擇在細(xì)胞培養(yǎng)物和交叉耐藥性研究表明ledipasvir靶向NS5A作為它的作用模式。Sofosbuvir是一種對(duì)病毒復(fù)制所需HCV NS

37、5B RNA-依賴RNA聚合酶的抑制劑。Sofosbuvir是一種核苷酸前體藥物進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)代謝形成藥理學(xué)活性三磷酸鳥(niǎo)苷類似物(GS-461203)，它坑通過(guò)NS5B聚合酶被摻入至HCV RNA和作用如同鏈終止劑，在一個(gè)生化分析中，GS-461203抑制來(lái)自HCV基因型1b，2a，3a of the和4a的重組NS5B聚合酶活性有IC50值范圍從0.7至2.6 M。GS-461203不是人DNA和RNA聚合酶抑制劑也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑?？共《净钚栽贖CV復(fù)制子分析中，ledipasvir對(duì)來(lái)自基因型1a和1b全長(zhǎng)復(fù)制子的EC50值分別為0.031 nM和0.004 nM。Ledipa

38、svir對(duì)來(lái)自臨床分離株嵌合復(fù)制子編碼NS5A序列的中位EC50值對(duì)基因型1a為0.018 nM (范圍0.009-0.085 nM；N=30)和對(duì)基因型1b0.006 nM (范圍 0.0040.007 nM；N=3)。與基因型1比較對(duì)基因型4a，5a，和6a，Ledipasvir有較低抗病毒活性，有EC50值分別為0.39 nM，0.15 nM,和1.1 nM。對(duì)基因型2a，2b，3a，和6e，Ledipasvir有實(shí)質(zhì)上較低活性，有EC50值分別為21249 nM，16530 nM，168 nM，和264 nM。在HCV復(fù)制子分析中，對(duì)全長(zhǎng)復(fù)制子來(lái)信基因型1a，1b，2a，3a，和4a，

39、和來(lái)自基因型2b，5a，或6a嵌合1b復(fù)制子編碼NS5B， sofosbuvir EC50值范圍從14110 nM。對(duì)來(lái)自臨床分離株嵌合復(fù)制子編碼NS5B序列sofosbuvir的中位EC50值，對(duì)基因型1a為62 nM(范圍29128 nM；N=67)，對(duì)基因型1b102 nM(范圍45170 nM；N=29)，對(duì)基因型229 nM (范圍1481 nM；N=15)，和對(duì)基因型3a81 nM(范圍24181 nM；N=106)。在復(fù)制組分病毒分析中，sofosbuvir對(duì)基因型1a和2a EC50值分別為30 nM和20 nM。在復(fù)制子細(xì)胞中Sofosbuvir與ledipasvir聯(lián)用的評(píng)

40、價(jià)在減低HCV RNA水平顯示無(wú)拮抗作用。耐藥性在細(xì)胞培養(yǎng)物 在細(xì)胞培養(yǎng)物對(duì)基因型1a和1b曾被選擇對(duì)ledipasvir有減低敏感性HCV復(fù)制子。在基因型1a和1b都有對(duì)ledipasvir減低敏感性伴隨主要NS5A氨基酸取代Y93H。另外，在基因型1a復(fù)制子中出現(xiàn)一種Q30E取代。在基因型1a和1b二者中Y93H位點(diǎn)-指向突變發(fā)生，以及在基因型1a中Q30E 取代，賦予對(duì)ledipasvir高水平減低敏感性(在EC50倍數(shù)變化大于1000-倍)。在對(duì)多種基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a，和6a細(xì)胞培養(yǎng)物中曾選擇出對(duì)sofosbuvir有減低敏感性的HCV復(fù)制子。在被檢

41、查的所有復(fù)制子基因型對(duì)sofosbuvir減低敏感性是伴隨主要NS5B取代S282T。在8種基因型復(fù)制子S282T 取代位點(diǎn)-指向突變發(fā)生賦予對(duì)sofosbuvir敏感性減低2-至18-倍。在臨床試驗(yàn)中在3期試驗(yàn)中接受HARVONI受試者的合并分析中，37例受試者(29例有基因型1a和8例有基因型1b)由于病毒學(xué)失敗(35例有病毒學(xué)復(fù)發(fā)，2例由于記錄不遵守有對(duì)-治療突破)對(duì)耐藥性分析合格?；€后NS5A和NS5B深度測(cè)序數(shù)據(jù)(分析截止1%)是可得到受試者的病毒分別為37/37和36/37。在29例基因型1a病毒學(xué)失敗受試者中，55%(16/29)受試者在失敗時(shí)有病毒出現(xiàn)NS5A耐藥關(guān)聯(lián)取代K2

42、4R，M28T/V，Q30R/H/K/L，L31M，或Y93H/N。這些5/16例受試者還有在耐藥性-關(guān)聯(lián)氨基酸位置基線NS5A多態(tài)性。在失敗時(shí)檢測(cè)到最常見(jiàn)取代為Q30R，Y93H或N，和L31M。在8例基因型1b病毒學(xué)失敗受試者中，88%(7/8)在失敗時(shí)有病毒出現(xiàn)NS5A耐藥關(guān)聯(lián)取代L31V/M/I或Y93H。這些3/7受試者還有在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置基線NS5A多態(tài)性。在失敗時(shí)最常見(jiàn)被檢測(cè)到的取代是Y93H。在失敗時(shí)，38%(14/37) 的病毒學(xué)失敗受試者在耐藥-相關(guān)位置有2個(gè)或更多NS5A取代。在表型分析中，基線后分離株來(lái)自在失敗時(shí)受試者包含顯示對(duì)ledipasvir敏感性減低20-至&

43、gt;243-倍的NS5A耐藥關(guān)聯(lián)取代。治療-出現(xiàn)NS5B取代L159(n=1)和V321(n=2)伴隨以前在3期試驗(yàn)sofosbuvir失敗檢測(cè)到的取代。此外，NS5B在高度保守位置的取代D61G(n=3)，A112T(n=2)，E237G(n=2)，和S473T(n=1)是在感染有HCV GT1a治療失敗受試者通過(guò)下一代測(cè)序曾低頻檢測(cè)到。在一項(xiàng)肝移植前試驗(yàn)在有HCV GT1a感染受試者以前描述過(guò)D61G取代。目前對(duì)這些取代的臨床意義不清楚。從3期試驗(yàn)的任何失敗分離株沒(méi)有檢測(cè)到在NS5B中sofosbuvir-關(guān)聯(lián)耐藥性取代S282T。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)在1例用HARVONI治療8周后的受試者在

44、失敗時(shí)檢測(cè)到NS5B 取代S282T，L320V/I，和V321I與NS5A取代L31M，Y93H，和Q30L組合。交叉耐藥性Ledipasvir對(duì)sofosbuvir在NS5B中耐藥性-關(guān)聯(lián)取代S282T是有完全活性而在NS5A所有l(wèi)edipasvir耐藥關(guān)聯(lián)取代對(duì)sofosbuvir是完全敏感。Sofosbuvir和ledipasvir兩者是對(duì)取代伴隨耐藥性對(duì)其他類別有不同作用機(jī)制的直接-作用抗病毒藥是完全有活性，例如NS5B非-核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑。NS5A取代賦予耐藥性對(duì)ledipasvir可能減低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。尚未確定以前曾用其他包括一種NS5A抑制劑方案

45、治療失敗患者中l(wèi)edipasvir/sofosbuvir的療效。耐藥關(guān)聯(lián)取代的持久性對(duì)耐藥性-關(guān)聯(lián)取代的持久性沒(méi)有可得到數(shù)據(jù)。曾在有些患者中發(fā)現(xiàn)NS5A耐藥關(guān)聯(lián)取代對(duì)其他NS5A抑制劑持續(xù)共>1年。 基線HCV多態(tài)性對(duì)治療反應(yīng)的影響進(jìn)行分析探索預(yù)先存在基線NS5A多態(tài)性在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置和復(fù)發(fā)率間關(guān)聯(lián)。在3期試驗(yàn)的合并分析中，通過(guò)群體或深度測(cè)序鑒定23%(370/1589)受試者的病毒在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置有基線NS5A多態(tài)性(在NS5A氨基酸位置24，28，30，31，58，92，或93從參比的任何變化)。在研究ION-1和ION-3在未治療過(guò)受試者其病毒在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置處有基

46、線NS5A多態(tài)性，用HARVONI8周治療后復(fù)發(fā)率為6%(3/48)和12周后為1%(1/113)。在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置無(wú)基線NS5A多態(tài)性受試者用HARVONI治療8周后復(fù)發(fā)率為5%(8/167)和12周后1%(3/306)。在經(jīng)歷治療受試者其病毒在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置有基線NS5A多態(tài)性，用HARVONI治療12周后復(fù)發(fā)率為22%(5/23)和24周后為0%(0/19)。在基因型1a有復(fù)發(fā)受試者中觀察到特異性基線NS5A耐藥性-關(guān)聯(lián)多態(tài)性為M28T/V，Q30H，Q30R，L31M，H58P，Y93H，和Y93N，和L28M，A92T，和在基因型1b 為Y93H。在耐藥性-關(guān)聯(lián)位置有多個(gè)NS5A

47、多態(tài)性受試者似乎有較高復(fù)發(fā)率。 在所有24例受試者(N=20有L159F+C316N；N=1有L159F;和N=3 有N142T)有基線多態(tài)性伴隨對(duì)NS5B核苷抑制劑耐藥性實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)。在3期試驗(yàn)通過(guò)群體或深度測(cè)序任何受試者基線NS5B序列未檢測(cè)到Sofosbuvir耐藥性-關(guān)聯(lián)取代S282T。13 非臨床毒理學(xué) 13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 癌發(fā)生和突變發(fā)生Ledipasvir：在體外或體內(nèi)一組試驗(yàn)，包括細(xì)菌致突變型，用人外周學(xué)淋巴細(xì)胞染色體畸變，和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)，Ledipasvir無(wú)遺傳毒性。 在小鼠和大鼠正在進(jìn)行l(wèi)ed

48、ipasvir的致癌性研究。Sofosbuvir：在體外或體內(nèi)一組試驗(yàn)，包括細(xì)菌致突變型，用人外周學(xué)淋巴細(xì)胞染色體畸變，和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)，Sofosbuvir沒(méi)有遺傳毒性。在小鼠和大鼠用sofosbuvir進(jìn)行2-年致癌性研究。雄性小鼠給予劑量至200 mg/kg/day和雌性600 mg/kg/day，而雄性和雌性大鼠給予劑量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高測(cè)試劑量觀察到藥物-相關(guān)腫瘤發(fā)生率無(wú)增加，導(dǎo)致對(duì)主要循環(huán)代謝物GS-331007AUC暴露約人在推薦臨床劑量時(shí)暴露在雄性和雌性分別4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。生育力受損Ledipasvir：Led

49、ipasvir對(duì)交配和生育力無(wú)不良效應(yīng)。在雌性大鼠中，在母體暴露人在推薦臨床劑量時(shí)暴露約3-倍時(shí)黃體和植入部位均數(shù)略微減低。在最高劑量水平無(wú)效應(yīng)，在雄性和雌性中對(duì)ledipasvirAUC暴露約人在推薦臨床劑量時(shí)暴露分別5-和2-倍。Sofosbuvir：當(dāng)在大鼠評(píng)價(jià)時(shí)Sofosbuvir對(duì)胚胎-胎兒活力或?qū)ιo(wú)影響。在最高測(cè)試劑量時(shí)，對(duì)主要循環(huán)代謝物GS-331007AUC暴露為人在推薦臨床劑量時(shí)暴露的約5-倍。13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué) Sofosbuvir：在大鼠GS-9851后(一種立體異構(gòu)體混合物含約50% sofosbuvir)劑量2,000 mg/kg/day

50、共5天觀察到心臟退行性變和炎癥。在這個(gè)劑量，對(duì)主要循環(huán)代謝物GS-331007的AUC暴露為在推薦臨床劑量時(shí)人暴露較高約17-倍。在小鼠，大鼠，或犬在研究至3個(gè)月，6個(gè)月，或9個(gè)月，在GS-331007 AUC 暴露比在推薦臨床劑量時(shí)人暴露較高分別約24-，5-，或17-倍時(shí)未觀察到心臟退行性變或炎癥。此外，大鼠2-年致癌性研究sofosbuvir劑量至750 mg/kg/day后在GS-331007 AUC暴露人在推薦臨床劑量時(shí)人暴露的約9-倍時(shí)未觀察到心臟退行性變或炎癥。14 臨床研究14.1 臨床試驗(yàn)縱觀在三項(xiàng)3期試驗(yàn)1518例有基因型1慢性丙肝(CHC)與代償肝病受試者中評(píng)價(jià)HARVO

51、NI的療效： 研究 ION-3：非肝硬化未治療過(guò)受試者見(jiàn)臨床研究(14.2)， 研究 ION-1：肝硬化和非肝硬化未治療過(guò)受試者見(jiàn)臨床研究(14.2)，和 研究 ION-2：肝硬化和非肝硬化受試者以前用一種基于干擾素方案治療失敗，包括含一種HCV蛋白酶抑制劑方案見(jiàn)臨床研究(14.3)。所有三項(xiàng)3期試驗(yàn)評(píng)價(jià)HARVONI的療效(1個(gè)固定劑量片90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir 每天給藥1次)有或無(wú)利巴韋林。每項(xiàng)試驗(yàn)固定治療時(shí)間。為使用高純系統(tǒng)臨床試驗(yàn)期間用COBAS TaqMan HCV試驗(yàn)(版本2.0)測(cè)量血清HCV RNA值。分析定量低限(LLOQ)25 I

52、U/mL。持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)是主要終點(diǎn)和被定義為停止治療后在12周時(shí)HCV RNA小于LLOQ。復(fù)發(fā)是次要終點(diǎn)，被定義為HCV RNA大于或等于LLOQ有2次連續(xù)值或治療結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)HCV RNA小于LLOQ后治療階段后期間可得到的最末治療后測(cè)量。14.2 在未治療過(guò)受試者中臨床試驗(yàn) 未治療過(guò)無(wú)肝硬化成年 ION-3(研究0108)ION-3是在未治療過(guò)非-肝硬化有基因型1 CHC受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放試驗(yàn)。受試者以1:1:1比值被隨機(jī)化至以下三治療組之一和按HCV基因型(1a相比1b)分層：HARVONI共8周，HARVONI共12周，或HARVONI + 利巴韋林共8周。跨越

53、治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征被平衡。647例被治療受試者中，中位年齡55歲(范圍：20至75)；受試者男性58%；78%是白種人；19%是黑種人；6%是西班牙裔或拉丁裔；均數(shù)體重指數(shù)為28 kg/m2(范圍：18至56 kg/m2)；81%有基線HCV RNA水平大于或等于800,000 IU/mL；80%有基因型1a HCV感染；73%有非-C/C IL28B等位基因(CT或TT)。表6展示在ION-3試驗(yàn)對(duì)HARVONI治療組HARVONI治療8和12周后反應(yīng)率。利巴韋林與HARVONI未顯示增加觀察反應(yīng)率。因此，表6中未展示HARVONI + 利巴韋林臂。 HARVONI的8-周治療和HARVONI 的12-周治療間治療差別是2.3%(97.5%可信區(qū)間7.2%至2.5%)。有基線 HCV RNA <6 million IU/mL受試者中，用HARVONI的8-周治療持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)為97%(119/123)和用HARVONI 12-周治療為96%(126/131)。表7中按基線病毒負(fù)荷展示復(fù)發(fā)率。未治療過(guò)有或無(wú)肝硬化成年 ION-1(研究0102)ION-1是在865例未治療過(guò)有基因型1 CHC包括有肝硬化受試者一項(xiàng)隨機(jī)化，開(kāi)放試驗(yàn)評(píng)價(jià)用HARVONI有或無(wú)利巴韋林治療12和24