藥物基因組學(xué)與個體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開發(fā)長沙

1、會計學(xué)1藥物基因組學(xué)與個體化用藥與床與創(chuàng)新藥物基因組學(xué)與個體化用藥與床與創(chuàng)新藥物開發(fā)長沙藥物開發(fā)長沙人類基因組計劃人類基因組計劃n1990年正式啟動人類基因組測序計劃年正式啟動人類基因組測序計劃, 2003年完成。年完成。 識別人類基因組的所有大約識別人類基因組的所有大約3萬個萬個DNA測定組成人類基因組測定組成人類基因組DNA的約的約30億對核苷酸的序列億對核苷酸的序列 o結(jié)晶組學(xué)結(jié)晶組學(xué)( (Fragonomics) )o細胞色素組學(xué)細胞色素組學(xué)( (Cytomics) )o降解組學(xué)降解組學(xué)( (Degradomics) )o生態(tài)毒理基因組學(xué)生態(tài)毒理基因組學(xué)( (Ecotoxicogeno

2、mics) )o脂類組學(xué)脂類組學(xué)( (Eicosanomics) )o胚胎基因組學(xué)胚胎基因組學(xué)( (Embryogenomics) )o環(huán)境組學(xué)環(huán)境組學(xué)( (Epitomics) )o表觀基因組學(xué)表觀基因組學(xué)( (Epigenomics) )o表達組學(xué)表達組學(xué)( (Expressomics) )o通量組學(xué)通量組學(xué)( (Fluxomics) )o碎片組學(xué)碎片組學(xué)( (Fragonomics) )o等等等等http:/藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)和遺傳藥理學(xué)藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) :研究研究DNA如何影響藥物反應(yīng)如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)

3、（遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異變異如何引起藥物反應(yīng)差異n屬于藥物基因組學(xué)的范疇屬于藥物基因組學(xué)的范疇= 藥理學(xué)藥理學(xué) + 基因組學(xué)基因組學(xué), 目標(biāo)目標(biāo):n藥物反應(yīng)的遺傳易感性藥物反應(yīng)的遺傳易感性n個體化藥物治療個體化藥物治療n根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量 n傳統(tǒng)用藥的新變革傳統(tǒng)用藥的新變革藥物治療的有效性和毒性個體差異藥物治療的有效性和毒性個體差異相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量相同劑量、不同體內(nèi)藥物濃度和總量惡性腫瘤惡性腫瘤老年滯呆老年滯呆糞尿失禁糞尿失禁丙

4、型肝炎丙型肝炎骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥偏頭痛偏頭痛(慢性慢性)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎偏頭痛偏頭痛(急性急性)糖尿病糖尿病哮喘哮喘心律失常心律失常精神病精神病抑郁癥抑郁癥(SSRI)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛(Cox2)無效無效 安全有效安全有效 毒性毒性 有效率有效率:25%-80%藥物藥物ADR嚴重嚴重p全球死亡主要原因第全球死亡主要原因第 46 位位p我國因藥物不良反應(yīng)我國因藥物不良反應(yīng)住院人數(shù)：住院人數(shù)： 250萬萬/年年; 因藥物不良反應(yīng)因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：死亡人數(shù)：20萬萬/年年80-60-40-20-0-年齡年齡老年人老年人兒童兒童新生兒新生兒 性別性別身高身高/體重體重 并發(fā)癥并發(fā)癥病程病程 藥

5、物個體差異的影響因素藥物個體差異的影響因素 臟器功能臟器功能肝肝, 腎腎, 心心環(huán)境因素環(huán)境因素飲食飲食 / 吸煙吸煙/ 合并用藥合并用藥藥物反應(yīng)個體差異藥物反應(yīng)個體差異基因多態(tài)性基因多態(tài)性藥物代謝遺傳因素的決定性藥物代謝遺傳因素的決定性基因基因環(huán)境環(huán)境0%10%20%30%40%50% 60%70%80%90% 100%HGFEDCBAD: 雙香豆素雙香豆素C: 阿司匹林阿司匹林B: 安替比林安替比林A: 保泰松保泰松H: 二苯妥因二苯妥因F: 水楊酸鈉水楊酸鈉E:異戊巴比妥異戊巴比妥 親脂性藥物親脂性藥物生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化親水性代謝產(chǎn)物親水性代謝產(chǎn)物藥物重吸收藥物重吸收藥物重吸收藥物重吸收肝

6、臟肝臟藥物代謝藥物代謝G: 鋰鹽鋰鹽排泄排泄10q24.2Chromosome 10CYP2C9 genen9 Exonn55kbn490 AA10q24.2C CGGT TA ASNPCYP2C9*1Normal enzymatic activityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT (Cys單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性 （SNP）n導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素導(dǎo)致人類遺傳易感性的重要因素n導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的重要因素GT

7、突變突變野生型野生型 突變型突變型服用服用40 mg 奧美拉唑后奧美拉唑后Mean95%可信區(qū)間可信區(qū)間 奧美拉唑奧美拉唑 (mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19 基因型基因型/表型表型基因劑量效應(yīng)基因劑量效應(yīng)AUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2CYP2D6 基因型基因型/表型表型傳統(tǒng)用藥傳統(tǒng)用藥個體化用藥個體化用藥100mg500mg100mg10mg超強代謝者超強代謝者強代謝者強代謝者中等代謝者中等代謝者弱代謝者弱代謝者根據(jù)根據(jù)CYP2D6基因型選擇去甲替林劑量基因型選擇去甲替林劑量功能性：功能性：CYP2

8、D6*1功能降低：功能降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17無功能：無功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：基因缺失：CYP2D6*5Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)藥效動力學(xué)藥物療效和毒性的個體差異藥物療效和毒性的個體差異基因組基因組基因變異基因變異 ( (單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性) )藥物靶點藥物靶點藥物轉(zhuǎn)運體藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶藥物代謝酶6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤硫唑嘌呤 非酶代謝非酶代謝硫尿酸硫尿酸 巰基嘌呤巰基嘌呤 次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤磷酸核糖基

9、轉(zhuǎn)移酶 硫基次黃嘌呤單磷酸鹽硫基次黃嘌呤單磷酸鹽 (6-TIMP)Yimercaptopurine nucleotides (6-MMP)Thioguanine nucleotides(6-TGN)TPMT內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶內(nèi)消旋肌醇單核苷酸酶脫氫酶 IMPDH與與 DNA/RNA整合整合骨髓毒性骨髓毒性肝毒性肝毒性黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶XO TPMTTPMT基因多態(tài)性及基因多態(tài)性及6-MP毒性毒性s放射性放射性腫腫瘤累瘤累計發(fā)計發(fā)生率生率放射治放射治療療后后時間時間 (年年)McLeod et al., 20000.20突變純合子突變純合子突變雜合子突變雜合子野

10、生純合子野生純合子0 0.5 1 1.5 2 2.5Amer J Hum Gen 63(1), 11-16, 1998500040003000200010000突變純合子突變純合子 突變雜合子突變雜合子 野生純合子野生純合子TGN (pmol/8106 RBC)10864200 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0TPMT 活性活性 %010203005005000毒性風(fēng)險高毒性風(fēng)險高 毒性風(fēng)險低毒性風(fēng)險低Cellular TGN常規(guī)劑量常規(guī)劑量01020300246810*2, *3A, *3C*1TPMT Activity Conventional dose0102030050050

11、00Cellular TGN6-10% 65%基于基于TPMT基因型的劑量基因型的劑量基因基因檢測檢測基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治基因檢測和依據(jù)基因型的化療藥物治療對小兒白血病生存率的影響療對小兒白血病生存率的影響New England Journal of Medicine, 2006, 200l; 個體化給藥使個體化給藥使ALL治愈率顯著提高治愈率顯著提高基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)基因測試有助于確定小兒白血病的變異基因，幫助醫(yī)生選擇合適的藥物種類和劑量。生選擇合適的藥物種類和劑量。治愈率治愈率 (%)90807060504030201001960年代年代 當(dāng)今當(dāng)今4

12、%80%伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康（轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌）代謝伊立替康伊立替康(前藥前藥-無活性無活性)酯酶酯酶SN-38(活性活性)UGT1A1(肝臟內(nèi)肝臟內(nèi)) SN-38G膽汁膽汁(TA)6TAA1 2 3 4 5(TA)7TAA1 2 3 4 5UGT1A1 活性活性SN-38 濃度濃度6/6野生型野生型7/7突變型突變型UGT1A1 TA 重復(fù)序列與伊立替康重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1 genotype% grade 4/5 neutropeniaN=52441.933.814.3

13、0510152025303540456/66/77/7UGT1A1 genotypeObjective response (%)P=0.045From McLeod et al, 2004結(jié)腸癌結(jié)腸癌 (n= 59)毒性毒性: 10%*28/*28毒性：毒性：50% 減少劑量或換藥減少劑量或換藥wt/*28毒性：毒性：12.5% 減少劑量或換藥減少劑量或換藥wt/wt毒性：毒性：0% 常規(guī)劑量常規(guī)劑量Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KA

14、ktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼）mAb (Cetuximab，西妥昔單抗，愛必妥，西妥昔單抗，愛必妥 )凋亡凋亡增殖增殖 增殖增殖K-rasn帶有帶有K-ras 突變的結(jié)腸突變的結(jié)腸癌患者對西妥昔單抗的癌患者對西妥昔單抗的療效降低療效降低K-ras 變異變異 和和 惡性腫瘤的抗惡性腫瘤的抗-EGFR 治療治療n 12, 13外顯子外顯子(96%) and 61 n12外顯子外顯子 35GA(甘甘天門冬）為主天門冬）為主GCTGATGCC

15、GCetuximab(西妥昔西妥昔單單抗抗)無效應(yīng)無效應(yīng)EGFREGFRTKTKG細胞膜細胞膜突變突變K-rasnK-ras的功能突變不受的功能突變不受上游信號控制上游信號控制Licar A, Intl J Oncology, 2010;36:1137 轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌 273例例檢測檢測K-ras基因：基因：12，13密碼子密碼子7個常見突變個常見突變n野生型：野生型： 54.5% n突變型：突變型： 45.5% （Gly12Asp最多：最多： 38.5%）西妥昔單抗（西妥昔單抗（Cetuximab）治療有效者的野生型為）治療有效者的野生型為85.7% F 有效者中也有突變型

16、；無效者中也有野生型有效者中也有突變型；無效者中也有野生型Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16May K-ras基因型基因型 檢測檢測 不用西妥昔治療不用西妥昔治療用西妥昔治療用西妥昔治療 西妥昔治療西妥昔治療 治療成功治療成功 個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用 - 美國美國n治療有效者平均每治療有效者平均每人節(jié)省人節(jié)省60%費用費用n40%療效不好的病療效不好的病人避免罕見副作用人避免罕見副作用n有效率沒有改變，有效率沒有改變，為為 25%Langreth, R. (2008), Imclo

17、nes Gene Test Battle, F, 16 May進行進行Kras檢測檢測不進行不進行 Kras檢測檢測$22.800$38.000$97.022$156.554是否進行是否進行Kras檢測實行愛必妥個體化治療費用檢測實行愛必妥個體化治療費用 的比較的比較$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治療費用平均治療費用/ /人人平均治療費用平均治療費用/ /有效病人有效病人個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用個體化用藥降低結(jié)腸直腸癌治療費用 我我國國n西妥昔臨床用法：西妥昔臨床用法：n每周注射一次。每周注射一次。n初始量第一周初始量第一周400mg/m2400

18、mg/m2，隨后每周，隨后每周250mg/m2250mg/m2。按。按中國人平均體表面積計算，第一次用中國人平均體表面積計算，第一次用7 7瓶（瓶（100100毫毫克克/ /瓶）瓶） ，以后每次用，以后每次用4 4瓶。瓶。n44004400元元/ /瓶。首次量：瓶。首次量：440044007=308007=30800元；其后每次：元；其后每次：440044004=176004=17600元。元。n西妥昔停用指針為腫瘤進展（藥物治療無效，病情惡西妥昔停用指針為腫瘤進展（藥物治療無效，病情惡化）。西妥昔治療患者腫瘤無進展中位時間為化）。西妥昔治療患者腫瘤無進展中位時間為1616周，周，也即注射也即

19、注射1616次，合計費用為次，合計費用為294800294800元。元。nK-rasK-ras基因突變患者可基因突變患者可平均節(jié)約平均節(jié)約3030萬元萬元。Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typelEGFR主要功能突變主要功能突變:n19號外顯子：號外顯子：Glu746-Ala750 缺失缺失n21號外顯子：號外顯子：Leu858Arg 19-21外顯子外顯子突變純合子突變純合子19-21外顯子外顯子突變雜合子突變雜合子19-21外顯子外顯子野生純合子野生純合子用用 TKI (gefitin

20、ib)治療治療用用 TKI (gefitinib)治療治療不用不用 TKI (gefitinib)治療治療ECFR 檢測檢測n售價：售價：550550元元/ /片。每天口服藥物費用片。每天口服藥物費用550550元，每月費用元，每月費用1650016500元。元。n基因檢測基因檢測EGFREGFR無突變患者可節(jié)省無突變患者可節(jié)省1-61-6個月個月的藥費：的藥費：1650016500元至元至9900099000元。元。 個體化用藥降低個體化用藥降低非小細胞肺癌非小細胞肺癌治療費用治療費用高血壓病高血壓病n=422CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389A

21、rg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly隨機分兩組隨機分兩組CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg, bid 12w

22、125mg, bid 12w25mg, bid 12w50mg, bid 12wn=14n=100n=104n=N=14n=91n=104常規(guī)治療常規(guī)治療個體化治療個體化治療美托洛爾治療高血壓的個體化用藥美托洛爾治療高血壓的個體化用藥A1A2A3B1B2B3前瞻性美托洛爾治療高血壓的個體化用藥研究前瞻性美托洛爾治療高血壓的個體化用藥研究根據(jù)根據(jù)CYP2D6和和 1受體基因型分組受體基因型分組傳統(tǒng)治療組傳統(tǒng)治療組個體化治療組個體化治療組組別組別劑量劑量組別組別劑量劑量代謝中代謝中+反應(yīng)強反應(yīng)強代謝低代謝低+反應(yīng)強反應(yīng)強/中中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代謝強代

23、謝強+反應(yīng)強反應(yīng)強/中中代謝中代謝中+反應(yīng)中反應(yīng)中代謝弱代謝弱+反應(yīng)弱反應(yīng)弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代謝強代謝強/中中+反應(yīng)弱反應(yīng)弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbidA, 常規(guī)治療常規(guī)治療B, 個體化治療個體化治療02468101214161820 SBP DBPBlood pressure decrease (mm Hg)P= 0.118P = 0.009A1+A3B1+B3024681012141618SBPDBPBlood pressure decrease (mm Hg) P = 0.027P = 0.001Liu J and Zhou HH, 2

24、008美托洛爾治療高血壓的個體化用藥美托洛爾治療高血壓的個體化用藥l根據(jù)根據(jù)CYP26和和 1受體基因型調(diào)整劑量的個體化治療比均使用相同劑量的受體基因型調(diào)整劑量的個體化治療比均使用相同劑量的常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；常規(guī)治療有更顯著的降壓療效；l兩組中相同的基因型（兩組中相同的基因型（A1與與B1; A3與與B3）,使用了相同的不同的劑量，使用了相同的不同的劑量，在根據(jù)基因性選擇藥物的個體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓在根據(jù)基因性選擇藥物的個體化治療組有比常規(guī)治療組有更顯著的降壓療效療效 *SBP P=0.014 vs A2; DBP P=0.014 vs A2; DBP P=0.03

25、4 vs A2; l常規(guī)治療常規(guī)治療A組中，不同基因型使用同一劑量有不同的組中，不同基因型使用同一劑量有不同的降壓療效降壓療效20 16 12 8 4 0 Blood Pressure Decrease (mm Hg) A1 A2 A3SBPDBP*25 mg, bid美托洛爾治療高血壓的個體化用藥美托洛爾治療高血壓的個體化用藥lA、B兩組相同基因型（兩組相同基因型（A3和和B3），分別應(yīng)用），分別應(yīng)用25和和50mg，有，有不同的降壓療效不同的降壓療效 * P0.05 PA13維生素維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基環(huán)氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*314血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)

26、化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測類藥物療效與劑量預(yù)測ACE_I/D15細胞色素氧化酶細胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預(yù)測氯吡格雷抵抗預(yù)測CYP2C19*2CYP2C19*3中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所個體化治療檢測項目中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所個體化治療檢測項目檢測基因檢測基因檢測內(nèi)容檢測內(nèi)容位點位點16 乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶(ALDH2) 硝酸甘油療效預(yù)測硝酸甘油療效預(yù)測(冠心病冠心病)exon 12(GA)17 細胞色素氧化酶細胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預(yù)測紫杉醇療效預(yù)測(乳腺癌乳腺癌)CYP1B1*318 多藥耐藥基因多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)

27、測紫杉醇、環(huán)孢霉素療效預(yù)測 (卵巢癌、肝腎移植卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C19 四氫葉酸還原酶四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預(yù)測毒性預(yù)測(卵巢癌卵巢癌)、療效預(yù)測、療效預(yù)測(胃癌胃癌)MTHFR C677T甲氨蝶呤毒性預(yù)測甲氨蝶呤毒性預(yù)測20 二氫嘧啶脫氫酶二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預(yù)測氟尿嘧啶毒性預(yù)測(消化道癌消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預(yù)測卡培他濱毒性預(yù)測(復(fù)發(fā)乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌)21 胸苷酸合酶胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療，培美曲塞，諾拉曲塞毒性

28、與療效預(yù)測效預(yù)測TYMS_2R/3R22 X射線修復(fù)交叉互補基因射線修復(fù)交叉互補基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預(yù)測鉑類：依托泊甙療效預(yù)測XRCC1(Ar399Gl)23 細胞色素氧化酶細胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預(yù)測他莫西芬療效預(yù)測CYP2D6*1024 硫酸基轉(zhuǎn)移酶硫酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)SULT1A1*225 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)環(huán)磷酰胺療效預(yù)測環(huán)磷酰胺療效預(yù)測GSTA1*B26 有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預(yù)測依立替康毒性預(yù)測多位點多位點中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所個體化治療檢測項目中南大學(xué)湘

29、雅醫(yī)學(xué)檢驗所個體化治療檢測項目提出生物靶標(biāo)假說提出生物靶標(biāo)假說建立原型分子的分析方法建立原型分子的分析方法確證候選生物靶標(biāo)確證候選生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)應(yīng)用分析方法在臨床確證獲選靶標(biāo)方法的精確性與開展體外診斷試驗方法的精確性與開展體外診斷試驗試驗方法獲得批準取證試驗方法獲得批準取證確證確證向?qū)嶒炇彝茝V向?qū)嶒炇彝茝V審核結(jié)果的一致性審核結(jié)果的一致性市場市場臨床臨床/實驗室培訓(xùn)實驗室培訓(xùn)n男，男，56 歲，高血壓，職員歲，高血壓，職員n美托洛爾美托洛爾 20mg bid; 高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)控制差n基因檢測：基因檢測： 1- Gly389Gl

30、yn用藥指導(dǎo)：增大用藥指導(dǎo)：增大180%美托洛爾的劑量美托洛爾的劑量n40mg bid; 高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制高血壓和交感神經(jīng)高反應(yīng)得到很好控制個案舉例個案舉例個體化藥物治療臨床服務(wù)個體化藥物治療臨床服務(wù)廣東廣東福建福建安徽安徽北京北京江西江西陜西陜西重慶重慶目標(biāo)目標(biāo) 把藥物基因組學(xué)的知識的普及和應(yīng)用納入公眾健康決把藥物基因組學(xué)的知識的普及和應(yīng)用納入公眾健康決策過程策過程 擴展發(fā)展中國家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識擴展發(fā)展中國家的遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)知識 運用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù)運用遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)為人們提供醫(yī)療服務(wù) 為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)

31、研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)為遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)研究提供地區(qū)性基礎(chǔ)設(shè)施和平臺施和平臺n涉及涉及104 個國家個國家, n覆蓋覆蓋78% 世界人口世界人口104 PGENI countries; 78% of world populationPGENI International Centers結(jié)論結(jié)論l個體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的個體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個體對特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實行個體早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實行個體化藥物治療?；幬镏委?。l個體化治療是根據(jù)每個病人的遺傳結(jié)構(gòu)實行分子診斷，

32、選擇合適個體化治療是根據(jù)每個病人的遺傳結(jié)構(gòu)實行分子診斷，選擇合適的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；的藥物和劑量，優(yōu)化治療方案，是個體化醫(yī)學(xué)的先行領(lǐng)域；l藥物安全性是病人從個體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目藥物安全性是病人從個體化用藥首先受益的領(lǐng)域；惡性腫瘤是目前呼喚和最需要個體化藥物治療的一類疾病；癌癥靶向藥物治療前呼喚和最需要個體化藥物治療的一類疾?。话┌Y靶向藥物治療的個體化用藥就是一個典型的成功例子；的個體化用藥就是一個典型的成功例子；l當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實行基因?qū)虻膫€體化治療，對當(dāng)前，雖然不是所有的藥物都能實行基因?qū)虻膫€體化治療，對于前藥、安全藥物濃度

33、范圍窄、以及作用靶點是重要分子或途徑于前藥、安全藥物濃度范圍窄、以及作用靶點是重要分子或途徑的藥物個體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；的藥物個體化治療已經(jīng)有顯著臨床應(yīng)用意義；l個體化用藥還是處于初始階段，個體化用藥還是處于初始階段，為了推進個體藥物治療，在技術(shù)為了推進個體藥物治療，在技術(shù)層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗；層面上需要更多大樣本、多中心、多因素、多基因的臨床試驗；同時也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測方同時也需要更精確、方便、低廉、快速的分子診斷技術(shù)和檢測方法。法。 臨床前藥物代謝動力學(xué)技術(shù)平臺臨床前藥物代謝動力學(xué)技術(shù)平臺 天然藥物篩選與安全性評

34、價相關(guān)藥天然藥物篩選與安全性評價相關(guān)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺 新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物新藥臨床研究與遺傳變異相關(guān)藥物安全性評價關(guān)鍵技術(shù)平臺安全性評價關(guān)鍵技術(shù)平臺 個體化藥物治療基因檢測試劑盒研個體化藥物治療基因檢測試劑盒研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)平臺 重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)重大疾病關(guān)聯(lián)分析與藥物基因組學(xué)研究技術(shù)平臺研究技術(shù)平臺 藥物基因組應(yīng)藥物基因組應(yīng)用技術(shù)平臺用技術(shù)平臺Chinese PharmacogenomicsChinese Pharmacogenomics NetworkNetwork藥物靶點發(fā)現(xiàn)藥物靶點發(fā)現(xiàn)藥物靶點確證藥物靶點確證先導(dǎo)化合

35、物篩選先導(dǎo)化合物篩選化合物庫篩選化合物庫篩選上市上市先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床前研究臨床試驗臨床試驗I/II/III期期藥藥 物物 基基 因因 組組 學(xué)學(xué)遺遺 傳傳 藥藥 理理 學(xué)學(xué)基因組學(xué)研究基因組學(xué)研究 發(fā)現(xiàn)、克隆發(fā)現(xiàn)、克隆 表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除）表型分析（轉(zhuǎn)基因、基因敲除） 確定靶點（疾病確定靶點（疾病模型）模型）確定先導(dǎo)化合物確定先導(dǎo)化合物 評價評價ADMET 優(yōu)化設(shè)計優(yōu)化設(shè)計 臨床前研究臨床前研究 臨床研究臨床研究選擇更多、更好、針對性的靶點選擇更多、更好、針對性的靶點n提高臨床試驗精確性提高臨床試驗精確性n預(yù)測效應(yīng)和預(yù)測效應(yīng)和ADRADRn針對特殊治療人群針對

36、特殊治療人群藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過程藥物基因組學(xué)已全面介入新藥研發(fā)的全過程鑒定靶標(biāo)鑒定靶標(biāo) 克隆編碼靶標(biāo)的基因克隆編碼靶標(biāo)的基因新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開發(fā)新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥開發(fā)以重組方式表達靶標(biāo)以重組方式表達靶標(biāo)合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物合成優(yōu)化的先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)應(yīng)用抑制劑篩選重組靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)/抑制劑復(fù)合物抑制劑復(fù)合物 臨床前試驗臨床前試驗毒性和毒性和PK研究研究l病人或動物模型功能基因組學(xué)病人或動物模型功能基因組學(xué)l全長全長cDNA文庫、基因表達譜文庫、基因表達譜l蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互作用蛋白質(zhì)組及序列、蛋白質(zhì)間相互

37、作用應(yīng)用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步l敲除敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達譜轉(zhuǎn)基因小鼠功能基因組學(xué)、基因表達譜l蛋白質(zhì)組學(xué)、表達譜蛋白質(zhì)組學(xué)、表達譜 與蛋白質(zhì)序列與蛋白質(zhì)序列l(wèi)抗體、抗體、RNAi 等抑制劑等抑制劑l建立化合物建立化合物/天然物文庫供高通量分析天然物文庫供高通量分析l組合化學(xué)組合化學(xué)l重組蛋白之細胞表現(xiàn)系統(tǒng)。重組蛋白之細胞表現(xiàn)系統(tǒng)。l藥物設(shè)計、制劑藥物設(shè)計、制劑 lPK/PD, DNA芯片動物細胞水平藥理學(xué)評價芯片動物細胞水平藥理學(xué)評價l生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選生物信息學(xué)：藥物模擬、虛擬篩選l藥效、藥理、藥代、安全性評價藥效、藥理、

38、藥代、安全性評價l表達譜分析、蛋白質(zhì)相互作用表達譜分析、蛋白質(zhì)相互作用l患者基因檢查與分層患者基因檢查與分層l有效有效/無效者無效者SNP譜譜l表達譜分析比較表達譜分析比較發(fā)現(xiàn)疾發(fā)現(xiàn)疾病基因病基因及靶點及靶點鑒定疾鑒定疾病基因病基因及靶點及靶點化合物化合物高通量高通量篩選篩選先導(dǎo)化先導(dǎo)化合物優(yōu)合物優(yōu)化化臨床前臨床前試驗試驗臨床試驗臨床試驗1st step：探討疾病基因及其靶分子：探討疾病基因及其靶分子：(a) 所用材料：所用材料：(1) 患病者及疾病模型動物；患病者及疾病模型動物；(2) 功能基因組學(xué)；功能基因組學(xué)；(3) 全全長長cDNA文庫；文庫；(4) 基因表達譜；基因表達譜；(5) 蛋

39、白質(zhì)組分析。蛋白質(zhì)組分析。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 表達譜表達譜 (如芯片如芯片)分析；分析；(2) 蛋白質(zhì)序列分析；蛋白質(zhì)序列分析；(3) 蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測。蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用之預(yù)測。2nd step：鑒定疾病基因：鑒定疾病基因(a) 蛋白質(zhì)組學(xué)：蛋白質(zhì)組學(xué)：(1) 敲除小鼠；敲除小鼠；(2) 蛋白過度表達；蛋白過度表達；(3) 功能基因組學(xué)功能基因組學(xué)；(4) 轉(zhuǎn)基因小鼠分析；轉(zhuǎn)基因小鼠分析；(5) 抗體、抗體、RNAi 等抑制劑；等抑制劑；(6) 基因表達譜；基因表達譜；(7) 蛋白質(zhì)組之分析。蛋白質(zhì)組之分析。(b)生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 表達譜表達

40、譜 (如芯片如芯片)分析；分析；(2) 蛋白質(zhì)序列分析；蛋白質(zhì)序列分析； 。3rd step：高通量篩選：高通量篩選(a) (1) 建立化合物文庫供高通量分析；建立化合物文庫供高通量分析；(2) 組合化學(xué)；組合化學(xué)；(3) 建立天然物建立天然物文庫供高通量篩選分析；文庫供高通量篩選分析；(4) 制造重組蛋白之細胞表現(xiàn)系統(tǒng)。制造重組蛋白之細胞表現(xiàn)系統(tǒng)。(b) 生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括：化合物數(shù)據(jù)庫，高通量數(shù)據(jù)庫及組生物信息學(xué)及化合信息學(xué)包括：化合物數(shù)據(jù)庫，高通量數(shù)據(jù)庫及組合化學(xué)等等。合化學(xué)等等。應(yīng)用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步4th step：先導(dǎo)化合物優(yōu)化：

41、先導(dǎo)化合物優(yōu)化(a) (1) 藥物設(shè)計；藥物設(shè)計；(2) 藥理藥效；藥理藥效；(3) 藥代；藥代；(4) DNA芯片由動物細胞水芯片由動物細胞水平進行藥理學(xué)評價；平進行藥理學(xué)評價；(5) 代謝研究及制劑加工。代謝研究及制劑加工。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 藥物模擬（藥物模擬（drug simulation）；）；(2) 虛擬篩選（虛擬篩選（virtual screening）：例如癌細胞靶點有）：例如癌細胞靶點有16種蛋白質(zhì)，由種蛋白質(zhì)，由35 億分子於億分子於56 個月，找到幾種化合物可抑制癌細胞生長。個月，找到幾種化合物可抑制癌細胞生長。5th step：臨床前試驗：臨床前試驗

42、(a) 藥效藥理：藥效藥理：(1) 藥物狀態(tài)，藥物狀態(tài)，(2) 毒性等安全試驗。毒性等安全試驗。(b) 生物信息學(xué)：生物信息學(xué)：(1) 預(yù)測蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；預(yù)測蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用；(2) 表達譜分析。表達譜分析。6th step：臨床試驗：臨床試驗(a) (1) 患者之基因患者之基因 檢查；檢查；(2) 臨床試驗設(shè)計；臨床試驗設(shè)計；(3) 藥效評價藥效評價(有效者及無有效者及無效者，根據(jù)效者，根據(jù)SNP分層分析分層分析)；(4) 表達譜及藥物間之差異；表達譜及藥物間之差異；(5) 選擇患者選擇患者；(6) 安全性評價。安全性評價。(b) 生物信息學(xué)：表達譜之分析。生物信息學(xué)：表達譜

43、之分析。新藥上市新藥上市應(yīng)用應(yīng)用PGx發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)和開發(fā)新藥之六步1. 以基因以基因蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物蛋白質(zhì)之結(jié)構(gòu)尋找靶標(biāo)藥物2. 以以DNA芯片芯片分析基因分析基因表達表達的變化的變化，研究研究靶標(biāo)藥物靶標(biāo)藥物3. 以以蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)生物生物芯片芯片protein biochip分析分析與蛋白質(zhì)結(jié)與蛋白質(zhì)結(jié)合分子之靶標(biāo)藥物合分子之靶標(biāo)藥物4. 個體化藥物（個體化藥物（Order/Tailored-made藥物：藥物：因因個人個人SNP差異引起差異引起的藥物反應(yīng)差異的藥物反應(yīng)差異而而開發(fā)的適合個人的藥物開發(fā)的適合個人的藥物應(yīng)用應(yīng)用PGx開發(fā)新藥的主要策略開發(fā)新藥的主

44、要策略1. 根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細胞因子或生長根據(jù)靶標(biāo)結(jié)構(gòu)篩選與其結(jié)合的候選藥物：靶標(biāo)如為細胞因子或生長因子的受體時，與其結(jié)合常可抑制細胞因子或生長因子的信號傳導(dǎo)因子的受體時，與其結(jié)合常可抑制細胞因子或生長因子的信號傳導(dǎo)；與細胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對功能末期；與細胞核內(nèi)受體結(jié)合的藥物，可調(diào)控代謝。目前特別對功能末期的孤兒受體（的孤兒受體（orphan receptor，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)，其配體結(jié)構(gòu)不明）的配體最受關(guān)注。注。 2. 以以DNA芯片分析表達譜開發(fā)新藥：芯片分析表達譜開發(fā)新藥： 由芯片法分析正常人與病人的基由芯片法分析正常人與病

45、人的基因表達差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組因表達差異，探討討病人所具有的之有特異性的基因轉(zhuǎn)錄組(transcriptome)的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，的抑制或活化作用，如化合物能抑制基因的轉(zhuǎn)錄，對基因有調(diào)控作用時，即可能成為治療疾病的藥物。對基因有調(diào)控作用時，即可能成為治療疾病的藥物。3. 用蛋白芯片對靶分子的高通量分析：用各種化合物點在芯片上，其用蛋白芯片對靶分子的高通量分析：用各種化合物點在芯片上，其上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合上再加擬探討之酶。於芯片之化合物上，如有蛋白質(zhì)量合即該化合物有可能為可抑制該酶之藥物。物有可能為可抑

46、制該酶之藥物。4. 根據(jù)根據(jù)SNPs開發(fā)個體化治療藥物（開發(fā)個體化治療藥物（Tailor-mede medicines).66乳腺癌乳腺癌細胞細胞 核賽汀核賽汀治療效應(yīng)：癌細胞死亡治療效應(yīng)：癌細胞死亡25%HER2+乳腺癌病人乳腺癌病人Her2+：核賽：核賽汀作用靶標(biāo)汀作用靶標(biāo)67乳腺癌乳腺癌細胞細胞 核賽汀核賽汀治療效應(yīng)：治療效應(yīng)：NOHer2-：核賽汀無作用靶標(biāo)：核賽汀無作用靶標(biāo)25%HER2+乳腺癌病人乳腺癌病人(1)曲妥株單抗與曲妥株單抗與HER2陽性的癌細陽性的癌細胞結(jié)合，刺激機體胞結(jié)合，刺激機體免疫系統(tǒng)，使循環(huán)免疫系統(tǒng)，使循環(huán)中的自然殺傷細胞中的自然殺傷細胞和巨噬細胞對腫瘤和巨噬細

47、胞對腫瘤的識別能力增強的識別能力增強 機體免疫系統(tǒng)的自然機體免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞和巨噬細胞殺傷細胞和巨噬細胞(2)曲妥株單抗還可曲妥株單抗還可拮抗生長因子對腫拮抗生長因子對腫瘤細胞的調(diào)控，終瘤細胞的調(diào)控，終止腫瘤細胞的生長止腫瘤細胞的生長和分化和分化不用曲妥株單抗，不用曲妥株單抗，癌細胞繼續(xù)生長和癌細胞繼續(xù)生長和分化分化HER2陽性癌細胞陽性癌細胞核賽汀核賽汀(Herceptin)-人源化單抗人源化單抗-個體化藥物個體化藥物域以促進醫(yī)學(xué)發(fā)展域以促進醫(yī)學(xué)發(fā)展。-Mark McClennan, M.D. FDA Commissioner Nov, 2003n藥企指導(dǎo)原則最終規(guī)定發(fā)布藥企指導(dǎo)原則最

48、終規(guī)定發(fā)布被撤出市場的藥物被撤出市場的藥物適用癥適用癥毒性毒性相關(guān)基因突變相關(guān)基因突變阿洛司瓊（阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎缺血性結(jié)腸炎SLC6A4 (羥色胺轉(zhuǎn)運體羥色胺轉(zhuǎn)運體)阿司咪唑（阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)QT 延長延長CYP2J2, 西立伐他?。ㄎ髁⒎ニ。–erivastin）高脂血癥高脂血癥橫紋肌溶解橫紋肌溶解CYP2C8, SLCO1B1 (陰離陰離子轉(zhuǎn)運體子轉(zhuǎn)運體1B1)西沙必利（西沙必利（Cisapride）胃十二指腸胃十二指腸返流返流QT 延長延長SCN5A (鈉離子通道鈉離子通道 亞單亞單位基因位基因), KCNQ

49、1右芬氟拉明（右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肥胖肺動脈高壓肺動脈高壓CYP2D6, BMPR2 (骨形態(tài)骨形態(tài)發(fā)生蛋白發(fā)生蛋白 II型受體型受體)羅非考昔羅非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛疼痛心臟猝死心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶: UGT2B7, UGT2B15特非那定（特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)QT, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因鉀離子通道基因)地來洛爾（地來洛爾（Dilevalol）高血壓高血壓肝毒性肝毒性UGT (2001, UK)舍吲哚舍吲哚 (Sertindole)精神分裂癥精神分裂癥QT

50、, 扭轉(zhuǎn)型室速扭轉(zhuǎn)型室速KCN (1998, UK)特羅地林（特羅地林（Terodiline）尿失禁尿失禁 扭轉(zhuǎn)型室性心動過速扭轉(zhuǎn)型室性心動過速CYP2C19 (1991, UK)1990-基因變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物基因變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回可避免新藥的臨床毒性和市場召回No PGx: $324M With PGx: $245M54413816031Pre-ClinPhase 1Phase 2 Phase 3Phase 4From Oxagen2730489445PGx可降低新藥研發(fā)費用和開發(fā)周期可降低新藥研發(fā)費用和開發(fā)周期Data fr

51、om CMR International Institute for Regulatory Science 2003各期臨床試驗中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用各期臨床試驗中遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用確定新靶點確定新靶點（9）靶點多態(tài)性靶點多態(tài)性（13）ADR 分層研究分層研究（7）PK/PD 分層研究分層研究（12）藥物有效性藥物有效性 分層研究分層研究（9）藥物作用機制藥物作用機制（13） I 期期II 期期III 期期 IV 期期0123456789n臨床試驗受試者均應(yīng)留臨床試驗受試者均應(yīng)留DNA標(biāo)本以備必須標(biāo)本以備必須的的PGx研究研究n建立已知建立已知DMEs基因型的受試者庫，以備基因型的受試者庫，以備具多

52、態(tài)性特征的具多態(tài)性特征的DME特異性底物（試驗藥特異性底物（試驗藥物）時用物）時用t1/2, hr基因型鑒定可提高臨床試驗準確性和解釋逸出值基因型鑒定可提高臨床試驗準確性和解釋逸出值l 不含不含CYP2D6 PM (2 無無效等位基因效等位基因)；l 發(fā)現(xiàn)一個逸出值者，屬發(fā)現(xiàn)一個逸出值者，屬PM；l 具具 *6 無效等位基因和酶無效等位基因和酶活性降低的活性降低的*9等位基因；等位基因； l 預(yù)期預(yù)期*9 基因型發(fā)生率為基因型發(fā)生率為0.4%EMPM3533801400中心中心 1 中心中心 2中心中心 3受試者例數(shù)受試者例數(shù)100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 l任

53、一中心任一中心對對CYP2D6底物的底物的耐受性耐受性可能可能作出錯誤結(jié)論作出錯誤結(jié)論l任一中心獲得的任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群人和中國人總體人群CYP2D6代謝底物代謝底物(propafenone)多中心多中心I期臨床試驗期臨床試驗中心中心T1/2(小時小時)平均血漿濃度平均血漿濃度 (ng/ml/mg日日劑量劑量)口服清除率口服清除率 (ml/min)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良系統(tǒng)不良反應(yīng)反應(yīng) (%)14.5 2.10.9 0.41048 131212%26.9 3.21.4 0.41426 89616%313.2 4

54、 8.02.2 0.5764 4847%CYP2D6代謝底物代謝底物(propafenone)多中心多中心I期臨床試驗期臨床試驗CYP2D6代謝底物代謝底物(propafenone)多中心多中心I期臨床試驗期臨床試驗T1/2(小時小時)平均血漿濃度平均血漿濃度 (ng/ml/mg日劑日劑量量)口服清除率口服清除率 (ml/min)中樞神經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良系統(tǒng)不良反應(yīng)反應(yīng) (%)EM5.5 2.11.1 0.61115 123814%PM17.2 48.02.5 0.5264 4867%CYP2C19底物底物 II 期臨床試驗期臨床試驗病例分布病例分布EMPM9563802057123臨床試驗中

55、心臨床試驗中心受試者例數(shù)受試者例數(shù)120 80 40 0 CYP2C19底物底物II期臨床試驗期臨床試驗123臨床試驗中心臨床試驗中心血漿藥物濃度血漿藥物濃度有效率：有效率：53%不良反應(yīng)率：不良反應(yīng)率：5%有效率：有效率：67%不良反應(yīng)率：不良反應(yīng)率：9%有效率：有效率：74%不良反應(yīng)率：不良反應(yīng)率：21%總不良反應(yīng)率：總不良反應(yīng)率：10%預(yù)期發(fā)生率：預(yù)期發(fā)生率：15%100-75-50-25-0-Project Name 81n76 個批準的藥物含有個批準的藥物含有 PGx 信息，如信息，如 l核賽汀僅用于核賽汀僅用于HER2 蛋白過表達的乳腺癌病人；蛋白過表達的乳腺癌病人；l在帶有在帶有

56、CYP2C9 和和 VKORC1 基因變異的病人中基因變異的病人中Warfarin的啟始劑量應(yīng)減少的啟始劑量應(yīng)減少nPGx 數(shù)據(jù)已經(jīng)成為數(shù)據(jù)已經(jīng)成為 NDA/BLA 申請材料的一部分，只是現(xiàn)申請材料的一部分，只是現(xiàn)在還不是必呈部分在還不是必呈部分nPGx 已用于先導(dǎo)化合物篩選的標(biāo)準；如已用于先導(dǎo)化合物篩選的標(biāo)準；如:l化合物需優(yōu)化成不主要經(jīng)高度多態(tài)性藥物代謝酶的底物化合物需優(yōu)化成不主要經(jīng)高度多態(tài)性藥物代謝酶的底物n大的制藥公司在新藥臨床試驗中已常規(guī)收集大的制藥公司在新藥臨床試驗中已常規(guī)收集 PGx 樣本樣本 (DNA or RNA)n對由對由 PGx 轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用有很高的期望轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用有

57、很高的期望藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用藥物基因組學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用在藥物臨床試驗中應(yīng)測試的在藥物臨床試驗中應(yīng)測試的CYP多態(tài)性多態(tài)性l CYP超家族已發(fā)現(xiàn)數(shù)百突變等位基因（超家族已發(fā)現(xiàn)數(shù)百突變等位基因（http:/www.cypalleles.ki.se/），但很多沒有功能意義，也沒有闡明發(fā)生頻率種族差異；），但很多沒有功能意義，也沒有闡明發(fā)生頻率種族差異；l 對所有的基因多態(tài)性實行檢測費用很高，工作量極大且不可能；對所有的基因多態(tài)性實行檢測費用很高，工作量極大且不可能；l 應(yīng)檢測發(fā)生頻率高的有功能意義的基因多態(tài)性；而且應(yīng)保留應(yīng)檢測發(fā)生頻率高的有功能意義的基因多態(tài)性；而且應(yīng)保留DNA有有待

58、日后出現(xiàn)超常病例時可對其進行分析；待日后出現(xiàn)超常病例時可對其進行分析；l 確定的原則：常檢：確定的原則：常檢：CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19n有功能意義；有功能意義；n在大多數(shù)種族人群中發(fā)生頻率高；在大多數(shù)種族人群中發(fā)生頻率高；n與受試藥物的代謝途徑相關(guān)的多態(tài)性為必檢。與受試藥物的代謝途徑相關(guān)的多態(tài)性為必檢。l 在確定何種多態(tài)性要檢測時應(yīng)考慮受試人群的遺傳背景。如果是亞在確定何種多態(tài)性要檢測時應(yīng)考慮受試人群的遺傳背景。如果是亞洲人，則應(yīng)特別注意檢測洲人，則應(yīng)特別注意檢測CYP2C19*3和和CYP2D6*10，因為它們，因為它們在亞洲人群中發(fā)生率很高。在亞洲人群

59、中發(fā)生率很高。藥物基因組學(xué)使臨床試驗獲得更多預(yù)見性信息藥物基因組學(xué)使臨床試驗獲得更多預(yù)見性信息n以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的臨床試驗可在較小以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的臨床試驗可在較小樣本量的受試者中獲得更有針對性的結(jié)果樣本量的受試者中獲得更有針對性的結(jié)果n在任一期臨床試驗中獲得的藥物基因組學(xué)信在任一期臨床試驗中獲得的藥物基因組學(xué)信息可用以改善受試化合物，或改變進一步的息可用以改善受試化合物，或改變進一步的臨床試驗臨床試驗n藥物基因組學(xué)信息可指導(dǎo)新一代更有效的化藥物基因組學(xué)信息可指導(dǎo)新一代更有效的化合物的開發(fā)合物的開發(fā)臨床試驗：非個體化臨床試驗：非個體化 vs 個體化個體化非個體化臨床試驗非個體化臨床試驗

60、個體化臨床試驗個體化臨床試驗l決定用法和劑量決定用法和劑量根據(jù)平均值決定效應(yīng)和根據(jù)平均值決定效應(yīng)和ADR根據(jù)病人的藥物代謝能力（如根據(jù)病人的藥物代謝能力（如CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A等）優(yōu)等）優(yōu)化每一病人的劑量和用法化每一病人的劑量和用法l決定對照樣本量決定對照樣本量根據(jù)樣本數(shù)及計算方法決定根據(jù)樣本數(shù)及計算方法決定根據(jù)相關(guān)遺傳信息可選擇合適樣根據(jù)相關(guān)遺傳信息可選擇合適樣本量，本量， 反應(yīng)率也可提高反應(yīng)率也可提高l不良事件風(fēng)險不良事件風(fēng)險不明不良事件發(fā)生風(fēng)險不明不良事件發(fā)生風(fēng)險可根據(jù)致不良事件的基因信息和可根據(jù)致不良事件的基因信息和減少劑量避免不良事件發(fā)生減少劑量避免不良事件發(fā)生