最常用的化學(xué)殘留限度計算方法主要有以下四種3頁

1、最常用的化學(xué)殘留限度計算方法主要有以下四種1基于最低日治療劑量的千分之一標(biāo)準(zhǔn)計算公式如下：R=R：單位面積殘留MTDD：最低日治療劑量SBS：下一產(chǎn)品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一產(chǎn)品最大日服用量S：共用接觸面積該計算方法通常適用于制劑產(chǎn)品。對于原料藥，如果明確其將來的制劑形式，也可以采用該方法計算化學(xué)殘留限度。該公式中有個計算陷阱，須格外注意。分子中的MTDD指的是上一批產(chǎn)品的最低日治療劑量，為每天服用的有效成分（API）的量。分母中TDD指的是下一批產(chǎn)品的每天的服用量，該服用量包括有效成分和輔料。（記憶小技巧：分子應(yīng)盡量小，分母應(yīng)盡量大，以得到更嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn)。）2基于濃度的1

2、0ppm標(biāo)準(zhǔn)R=R：單位面積殘留限度SBS：下批產(chǎn)品最小批量SF：安全因子S：共用接觸面積該計算方法應(yīng)用面非常廣，適用于大多數(shù)藥品的清潔殘留限度計算。3基于毒理的限度標(biāo)準(zhǔn)MACO= PDF=MACO：最大允許殘留量，從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品的最大可接受量PDE ：每日允許暴露量SBSnext：下一產(chǎn)品最小批量TDDnext：下一產(chǎn)品的最大日服用量NOAEL：無可見有害影響水平Weight adjustment：體重調(diào)節(jié)F1F5：安全因子（安全因子F1到F5具體如何選擇，也可以參考ICH Q3C的相關(guān)內(nèi)容）基于毒理的殘留限度計算方法可以參考?xì)W盟在其官方網(wǎng)站上公布的在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險辨識

3、建立健康暴露限度指南，并結(jié)合APIC（原料藥委員會）發(fā)布的原料藥工廠清潔驗證指南的部分內(nèi)容可以得到上述公式。該計算方法中每日允許暴露量（PDE）的計算公式中NOAEL的查找和確定將是面臨的一個困難。目前制藥企業(yè)可能沒有足夠的時間和精力去摸索每一個原料藥的NOAEL值，而對于NOAEL的檢索應(yīng)基于科學(xué)的方法并制定相應(yīng)的策略。檢索策略、檢索記錄和結(jié)果均應(yīng)該記錄，并應(yīng)由相關(guān)的主題專家（SME）進(jìn)行審核，因此對NOAEL的準(zhǔn)確性判斷將非常關(guān)鍵。另外，每日允許暴露量（PDE）計算過程的影響因子選擇同樣應(yīng)基于原料藥的毒理數(shù)據(jù)并由相關(guān)的主題專家進(jìn)行評估，這部分可能面臨檢查人員的考驗。英國MHRA在今年曾就E

4、MA的該指南的應(yīng)用范圍進(jìn)行介紹，提到該方法適用于高活性或高毒性的產(chǎn)品，如果不是，那么可以采用其他方法。4基于半數(shù)致死量的限度標(biāo)準(zhǔn)R=R：單位面積殘留限度LD50：半數(shù)致死量BW：服用下一產(chǎn)品患者體重SBS：下批次最小批量MF：基于毒理的因子SF：安全因子TDDnext：下批產(chǎn)品最大日服用量S：共用接觸面積該方法可以參考APIC（原料藥委員會）發(fā)布的原料藥工廠清潔驗證指南以及PDA TR29（2012年）的相關(guān)內(nèi)容，適用于原料藥、雜質(zhì)或清洗劑等的限度計算。另外，除上述4種常見方法外，還有目視限度（目視檢查可以達(dá)到的限度）。目視檢查在清潔驗證中常作為擦拭法或沖淋法檢查的補(bǔ)充。根據(jù)文獻(xiàn)，目視檢查的限度可以達(dá)到14g/cm2（參見PDA TR29）。因此，使用前文所述4種方法計算得到的限度也可以和目視限度進(jìn)行比較。如果計算得到的限度明顯大于目視限度，那么通常認(rèn)為該限度不可取、需要重新考慮并計算。總結(jié)清潔驗證最終殘留限度的選擇應(yīng)基