新型降糖藥物的研發(fā)和展望-

1、新型降糖藥物的研發(fā)和展望新型降糖藥物的研發(fā)和展望藥物研發(fā)的過程藥物研發(fā)的過程確認確認生物標記生物標記物物與與終點事件終點事件的關(guān)系的關(guān)系流行病學(xué)流行病學(xué)動物研究動物研究離體研究離體研究篩選確認候選化合物篩選確認候選化合物經(jīng)過臨床前及經(jīng)過臨床前及1-2-31-2-3期臨床試驗，驗證藥期臨床試驗，驗證藥物干預(yù)對物干預(yù)對生物標記物生物標記物的有效性的有效性及其安全性及其安全性驗證藥物干預(yù)能夠帶來終點驗證藥物干預(yù)能夠帶來終點事件的獲益（事件的獲益（4 4期）期）臨床研究確認目標藥物對臨床研究確認目標藥物對終終點事件點事件的影響（常規(guī)目標人的影響（常規(guī)目標人群）群）臨床研究確認目標藥物臨床研究確認目標藥

2、物/ /治療治療方案對方案對不同人群不同人群終點事件的終點事件的影響影響老年兒童、不同臨床合并情況等老年兒童、不同臨床合并情況等臨床研究確認臨床研究確認不同治療組合不同治療組合對終點事件的影響對終點事件的影響確定目標確定目標篩選上市篩選上市優(yōu)化方案優(yōu)化方案確定生物標記物與終點事件的關(guān)系是臨床究的起點確定生物標記物與終點事件的關(guān)系是臨床究的起點以以Framingham研究為例研究為例-流行病學(xué)流行病學(xué)19481948年年啟動啟動19601960年代年代 吸煙可增加心臟事件風(fēng)險吸煙可增加心臟事件風(fēng)險 膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險膽固醇升高可增加心臟事件風(fēng)險 血壓升高可增加心臟事件風(fēng)險血壓升高可增加

3、心臟事件風(fēng)險 運動可降低心臟事件風(fēng)險運動可降低心臟事件風(fēng)險 肥胖可增加心臟事件風(fēng)險肥胖可增加心臟事件風(fēng)險20002000年后年后 正常血壓（收縮壓正常血壓（收縮壓120-139mmHg;120-139mmHg;舒張壓舒張壓80-89mmHg80-89mmHg）/ /高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險高血壓前期可增加心血管事件風(fēng)險 肥胖是心衰的危險因素肥胖是心衰的危險因素 血醛固酮水平可預(yù)測高血壓血醛固酮水平可預(yù)測高血壓 相關(guān)基因組研究確認心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）相關(guān)基因組研究確認心血管事件相關(guān)基因（如房顫等）19701970年代年代 血壓升高可增加卒中風(fēng)險血壓升高可增加卒中風(fēng)險 絕經(jīng)后婦女，

4、心臟事件風(fēng)險增加絕經(jīng)后婦女，心臟事件風(fēng)險增加 精神因素影響心臟事件風(fēng)險精神因素影響心臟事件風(fēng)險19801980年代年代 高高HDL-CHDL-C伴隨著低心臟事件風(fēng)險伴隨著低心臟事件風(fēng)險19901990年代年代 左心室擴大與卒中風(fēng)險增加有關(guān)左心室擴大與卒中風(fēng)險增加有關(guān) 高血壓可進展為心衰高血壓可進展為心衰從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點從紛繁復(fù)雜的現(xiàn)象中找到干預(yù)靶點Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012, Molecular medicine, chapter 4,omics新藥從確認化合物到中國需要新藥從確認化合物到中國需要2020年時間年

5、時間5+ Yrs中國中國SFDA SFDA 批準試驗批準試驗 1-31-3期試驗新期試驗新藥批準藥品招藥批準藥品招標進藥標進藥糖尿病研究的認識進展糖尿病研究的認識進展J. J. Nolan & K. Frch,Diabetologia (2012) 55:28632867糖尿病治療的現(xiàn)在和未來糖尿病治療的現(xiàn)在和未來-P4P4 Medicine P Predictiveredictive可預(yù)測可預(yù)測 P Preventivereventive 可預(yù)防可預(yù)防 P Personalizedersonalized個體化個體化 P Participatoryarticipatory共同參與共同參

6、與以達到以達到Patient empowerment Patient empowerment （患者賦能）（患者賦能）!2 2型糖尿病高血糖的病理生理機制型糖尿病高血糖的病理生理機制八重奏八重奏Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.Islet b b-cellIslet a a-cell高血糖高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)

7、功能異常胰島胰島- -細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增強脂解作用增強葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱腸促胰素效應(yīng)減弱胰島胰島- -細胞細胞胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加肝糖生成輸出增加糖尿病治療藥物的不斷進步糖尿病治療藥物的不斷進步19221922年年第一個人胰第一個人胰島素合成并島素合成并應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床19551955年年第一個磺脲類藥第一個磺脲類藥物物磺胺丁脲磺胺丁脲應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床1990s1990s第一個第一個-糖苷糖苷酶抑制劑上市酶抑制劑上市20052005年年第一個第一個GLP-1GLP-1類似物上市

8、類似物上市19261926年年研制出第一個口研制出第一個口服降糖藥物服降糖藥物癸烷雙胍癸烷雙胍19591959年年第一個雙胍類藥第一個雙胍類藥物物苯乙雙胍苯乙雙胍應(yīng)用于臨床應(yīng)用于臨床19971997年年第一個格列酮第一個格列酮類藥物類藥物曲曲格列酮上市格列酮上市20072007年年第一個第一個DPP IVDPP IV抑制劑上市抑制劑上市二十世紀二十世紀二十一世紀二十一世紀RB Tattersall,et al.Textbook of Diabetes, Fourth Edition, 2010; Chapter 1.Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2009 No

9、vember; 32(Supplement_2): S223S231. 2 2型糖尿病高血糖的病理生理機制型糖尿病高血糖的病理生理機制八重奏八重奏Islet b-Islet b-cellcellIslet a-Islet a-cellcell高血糖高血糖神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常胰島胰島- -細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增強脂解作用增強葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱腸促胰素效應(yīng)減弱胰島胰島- -細胞細胞胰島素分泌障礙胰島素分泌障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少肝糖生成輸出增加肝糖生成輸出增加迫切需要新型降糖藥物以實現(xiàn)個體化治療迫切需要新型降糖藥物以實現(xiàn)個體

10、化治療Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.作用機制明確作用機制明確在國內(nèi)已上市或接近上市在國內(nèi)已上市或接近上市 腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物腸促胰素為基礎(chǔ)的治療藥物DPP-IVDPP-IV抑制劑抑制劑GLP-1GLP-1類似物類似物/ /受體激動劑受體激動劑 新型胰島素類似物新型胰島素類似物長效長效速效速效 抑制腎小管對葡萄

11、糖的重吸收抑制腎小管對葡萄糖的重吸收SGLT-2SGLT-2抑制劑抑制劑以以腸促胰素腸促胰素為基礎(chǔ)的藥物為基礎(chǔ)的藥物DPP-IV 抑制劑抑制劑西格列汀西格列汀-MSD維格列汀維格列汀-Novartis沙格列汀沙格列汀BMS/AZ利拉列汀利拉列汀BI/Eli Lilly阿格列汀阿格列汀-Takeda每周一次每周一次 Trelagliptin succinate-Takeda MK-3102-MSDGLP-1 類似物類似物/受體激動劑受體激動劑艾塞那肽艾塞那肽/艾塞那肽緩釋艾塞那肽緩釋 Amylin/Eli Lilly BMS/AZ利拉魯肽利拉魯肽Lixisenatide-SanofiAlbigl

12、utide-GSKDuraglutideEli LillySemaglutide-NovoNordiskInzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.作用機制明確作用機制明確 需進一步評估可能的心血管獲益需進一步評估可能的心血管獲益/ /風(fēng)險風(fēng)險DPP-IV 抑制劑抑制劑 西格列汀西格列汀-TECOS 維格列汀維格列汀-？ 沙格列汀沙格列汀-SAVOR-TIMI 利拉列汀利拉列汀-CAROLINA 阿格列汀阿格列汀EXAMINE 等等GLP-1 類似物類似物/受體激動劑受體激動劑 艾塞那肽艾塞那肽/緩釋緩釋-EXSCEL 利

13、拉魯肽利拉魯肽-LEADER Lixisenatide-ELIXA Duraglutide-REWIND 等等JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.272020132013年年2 2月月2525日日：incretin為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風(fēng)險為基礎(chǔ)的治療藥物可能增加胰腺炎的風(fēng)險20132013年年2 2月月2626日日20132013年年2 2月月2727日日以上證據(jù)來自回顧性研究以上證據(jù)來自回顧性研究目前有目前有9 9項正在進行的前瞻性研究即將證實項正在進行的前瞻性研究即將證實incretin為基礎(chǔ)

14、的治療藥物為基礎(chǔ)的治療藥物的安全性的安全性Degludec Degludec 與甘精胰島素的與甘精胰島素的頭對頭對比頭對頭對比Full analysis set; 1 The pooled analysis was the primary endpoint; 2 From 16 weeks onwards; = 95% confidence intervals; Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia (plasma glucose 3.1mmol/L or severe hypog

15、lycaemia requiring assistance) and nocturnal confirmed hypoglycaemia (00:01-05:59 incl.). IDeg: insulin degludec, IGlar: insulin glargine, T2DM: type 2 diabetes, T1DM: type 1 diabetes Source: Ratner et al. ADA 2012, Poster 387 低血糖標準：血漿糖水平低于低血糖標準：血漿糖水平低于3.1 3.1 mmol/L 或或嚴重低血糖需要他人協(xié)助嚴重低血糖需要他人協(xié)助胰島素劑量滴定目

16、標：早餐前血糖胰島素劑量滴定目標：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol/L FDA報告：報告：Degludec 對主要心血管終點事件的對主要心血管終點事件的影響影響主要心血管事件的定義主要心血管事件的定義 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死FDA報告：報告：Degludec 對主要心血管復(fù)合終點事件的影響對主要心血管復(fù)合終點事件的影響主要心血管事件的定義主要心血管事件的定義 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心肌梗死心肌梗死 + + 不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛FDA 有關(guān)有關(guān)degludec 3期臨床試驗結(jié)果期臨床試驗結(jié)果心血管終點的評估心血管終點的評估FDA report for

17、degludec ,8,Nov,2012即將上市的速效胰島素谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121. B3位門冬酰胺替換為賴氨酸；位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位賴氨酸替換為谷氨酸，形位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴氨基酸成谷賴氨基酸B3位位門冬酰胺替換為賴氨酸；B29位位賴氨酸替換為谷氨酸，形成谷賴胰島素21谷賴胰島素獨特?zé)o鋅穩(wěn)定機制Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein Sci.1996;5:2521-2531. 使二聚體締合成六

18、聚體六聚體，減少單體的破壞變性，保持胰島素的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 氨基酸替換后形成了谷賴胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)， 提供了單體穩(wěn)定性單體穩(wěn)定性的基礎(chǔ) 通過添加聚山梨醇酯聚山梨醇酯2020而防止 單體變性有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用有鋅胰島素制劑中鋅離子的作用谷賴胰島素?zé)o鋅機制谷賴胰島素?zé)o鋅機制22谷賴胰島素以單體和二聚體形式迅速擴散有鋅胰島素有鋅胰島素（如賴脯胰島素、（如賴脯胰島素、門冬胰島素等門冬胰島素等）無鋅胰島素?zé)o鋅胰島素（艾倍得（艾倍得 ：谷賴胰島素）谷賴胰島素） 六聚體 二聚體 單體2324中國I期臨床研究顯示：谷賴胰島素比賴脯胰島素起效更快Chao M,et al.Endocrine. 201

19、0 Aug;38(1):48-52一項在中國進行的隨機、開放、交叉對照研究，納入共20名健康男性，通過高胰島素正糖鉗夾試驗，評價谷賴胰島素與賴脯胰島素的PK/PD.（PI：寧光教授）69.2245.95賴脯胰島素賴脯胰島素艾倍得艾倍得AUC0-1h(mg/kg)p=0.02370204060802648葡萄糖輸注率(mg/kg/min)時間（min）谷賴胰島素組葡萄糖輸注率率賴脯胰島素組葡萄糖輸注率6025谷賴胰島素在健康人群中，起效快于門冬胰島素 一項隨機、雙盲、交叉研究，涉及12名18-65歲的健康志愿者，通過葡萄糖鉗夾接受皮下注射0.2U/kg谷賴胰島素或門冬胰島素Arnolds S,

20、et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均顯著優(yōu)于門冬胰島素谷賴胰島素代謝效應(yīng)、起效速度均顯著優(yōu)于門冬胰島素p=0.0146p=0.0421AUC-GIR-0-30 min1GIRmax-t10%2（分鐘）（分鐘）1 1AUC-GIR-0-30 min: AUC-GIR-0-30 min: 給藥后給藥后0-300-30分鐘葡萄糖輸注曲線下面積分鐘葡萄糖輸注曲線下面積2 2GIRmax-t10%GIRmax-t10%：至最大葡萄糖輸注率：至最大葡萄糖輸注率1010所用時間所用時間中國III期臨床研究顯示：谷

21、賴胰島素和賴脯胰島素對糖尿病患者的血糖控制相似楊文英,等.中華糖尿病雜志,2012(4),1:28-32多中心、隨機、對照、開放研究，多中心、隨機、對照、開放研究，484例糖尿病患者例糖尿病患者(1型型34例，例，2型型450例例)，按，按3:1隨機給予隨機給予谷賴胰島素谷賴胰島素(363例例)或賴脯胰島素或賴脯胰島素(121例例)每日每日3次聯(lián)合甘精胰島素每次次聯(lián)合甘精胰島素每次1次治療，比較兩組治次治療，比較兩組治療療12周后周后HbA1c、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。、血糖變化、低血糖發(fā)生率等。(PI：楊文英）：楊文英）HbA1c（）（）8.77.898.827.88治療治療12周后周后A

22、1C的變化：兩組間比較無差異的變化：兩組間比較無差異P0.05P0.05治療治療12周后周后FPG的變化：兩組間比較無差異的變化：兩組間比較無差異8.567.78.587.85FPG(mmol/l)P0.05P0.05治療治療12周后周后2hPG的變化：兩組間無差異的變化：兩組間無差異10.6410.1910.9410.37標準餐后2小時血糖(mmol/L)P0.05谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（谷賴胰島素組與賴脯胰島素組治療期間低血糖發(fā)生率相似（33.7% VS34.7%， P=NS）P=NSP=NSP=NS甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素的強化治療較預(yù)混胰島素能更好地控制血糖

23、Fritsche A, et al. GINGER Study, Diabetes Obes Metab 2010;12:115-23. 低血糖發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異低血糖發(fā)生率在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異310例使用預(yù)混胰島素（每日例使用預(yù)混胰島素（每日2次）治療血糖控制不佳的次）治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者（型糖尿病患者（HbA1c 7.5-11%），），隨機接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素隨機接受甘精胰島素聯(lián)合谷賴胰島素(basal-bolus)或預(yù)混胰島素（每日或預(yù)混胰島素（每日2次）治療次）治療52周周甘精胰島素甘精胰島素+3谷賴胰島素谷賴胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素甘精胰島素甘精胰島素+

24、3谷賴胰島素谷賴胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素HbA1c7%患者比例患者比例月月葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運（葡萄糖在腎臟的轉(zhuǎn)運（SGLT2SGLT2）DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. 研發(fā)中的研發(fā)中的SGLT2SGLT2抑制劑抑制劑DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14(1):5-14. ipragliflozinEmpagliflozin MitsubishiTofogliflozinFDAFDA因安全性的擔(dān)憂因安全性的擔(dān)憂拒絕第一個拒絕第一個SGL

25、T2SGLT2抑制劑抑制劑DapagliflozinDapagliflozin新新藥申請藥申請歐盟接受歐盟接受Dapagliflozin新藥申請新藥申請Burki TK. Lancet. 2012 Feb 11;379(9815):507.正在開發(fā)中的治療手段正在開發(fā)中的治療手段GLP-1GLP-1和胰高糖素雙重激動劑和胰高糖素雙重激動劑GIPGIP受體拮抗劑受體拮抗劑FGF21FGF21激動劑激動劑 FGF21 -Adnectin-FGF21 -Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE)(F

26、GF21-AdPKE) PEG-FGF21PEG-FGF21GPRGPR家族激動劑家族激動劑 119119 120120 4040（即（即FFARFFAR）等）等1111- -羥基類固醇脫氫酶羥基類固醇脫氫酶1 1抑制劑抑制劑肝臟特異性肝臟特異性CPT-1CPT-1抑制劑抑制劑XmetA-XmetA-胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體胰島素受體變構(gòu)單克隆抗體更新的更新的DPP-IVDPP-IV抑制劑抑制劑/GLP-1/GLP-1類似物類似物SGLT-2 SGLT-2 抑制劑抑制劑葡萄糖激酶活化物葡萄糖激酶活化物 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（葡萄糖激酶調(diào)節(jié)物（Glucokinase Glucokinase modu

27、latormodulator）水楊酸類似物水楊酸類似物RanolazineRanolazine胰高糖素受體拮抗劑胰高糖素受體拮抗劑果糖果糖-1,6-1,6-雙磷酸酶抑制劑雙磷酸酶抑制劑PTP 1B PTP 1B 抑制劑抑制劑SIRT1SIRT1活化物活化物AMPKAMPK直接激動劑（直接激動劑（GliminGlimin類）類）雙雙PPARPPAR激動劑激動劑正在驗證過程中的藥物正在驗證過程中的藥物過氧化物酶體增生物激活受體（過氧化物酶體增生物激活受體（PPARPPAR）Lehrke M, et al. Curr Opin Lipidol. 2012 Dec;23(6):569-75.正在研發(fā)中

28、的雙重正在研發(fā)中的雙重PPAR-/PPAR-/激活劑激活劑Heald M, et al. Handb Exp Pharmacol. 2011;(203):35-51.雙重雙重PPAR-/激活劑激活劑可有效改善胰島素抵抗可有效改善胰島素抵抗一項動物實驗，分別給予一項動物實驗，分別給予6周大小的雄性周大小的雄性ZDF鼠鼠aleglitazar 0.3 mg/kg/天或賦形劑天或賦形劑（每組（每組n=10）13周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估aleglitazar的療效。的療效。Bnardeau A, et al. Diabetes Obes

29、Metab. 2013 Feb;15(2):164-74. 雙重雙重PPAR-/PPAR-/激活劑可有效改善血糖激活劑可有效改善血糖一項動物實驗，分別給予一項動物實驗，分別給予6 6周大小的雄性周大小的雄性ZDFZDF鼠鼠aleglitazar 0.3 mg/kg/aleglitazar 0.3 mg/kg/天或賦形劑（每組天或賦形劑（每組n=10n=10）1313周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估周，以及年齡相匹配的非糖尿病鼠作為對照，評估aleglitazaraleglitazar的療效。的療效。Bnardeau A, et al. Diabetes Obes Metab. 20

30、13 Feb;15(2):164-74. AleglitazarAleglitazar的的2b2b期試驗期試驗AleNephroAleNephro設(shè)計設(shè)計多中心、雙盲多中心、雙盲IIb期隨機試驗，期隨機試驗，302例伴有中度腎功能不全的例伴有中度腎功能不全的2型糖尿病患者型糖尿病患者觀察觀察aleglitazar 150ug/天對腎功能的影響（與吡格列酮天對腎功能的影響（與吡格列酮45mg/天）天） 進行比較進行比較治療治療52周，隨后停止治療并隨訪周，隨后停止治療并隨訪8周。周。主要終點主要終點評估治療開始到隨訪結(jié)束期間評估治療開始到隨訪結(jié)束期間eGFR水平變化的百分比（如水平變化的百分比（

31、如eGFR的可逆性變化）。的可逆性變化）。首要終點首要終點aleglitazar治療組與治療組與piolitazone治療組腎功能（治療組腎功能（eGFR，評估腎小球濾過率水平），評估腎小球濾過率水平）平均下降幅度相當(dāng)（平均下降幅度相當(dāng)（-2.7% vs -3.4%）aleglitazar治療組治療期間（治療組治療期間（on-treatment）eGFR平均變化為平均變化為-15.0%，吡格列，吡格列酮治療組為酮治療組為-5.4%aleglitazar治療組治療組eGFR的作用與的作用與ACEI/ARBs的治療作用相當(dāng)?shù)闹委熥饔孟喈?dāng)次要終點次要終點AleNephro研究結(jié)果同時印證研究結(jié)果同時

32、印證aleglitazar可改善多種心臟代謝風(fēng)險因素，包括血可改善多種心臟代謝風(fēng)險因素，包括血脂及血糖控制。脂及血糖控制。AleNephro研究隨訪期結(jié)束時，在已經(jīng)接受研究隨訪期結(jié)束時，在已經(jīng)接受ACEI或或ARBs治療、且在研究開始時治療、且在研究開始時具有高水平尿蛋白的患者中，具有高水平尿蛋白的患者中，aleglitazar降低尿蛋白總量平均降低尿蛋白總量平均54%2012年美國腎臟病學(xué)會年美國腎臟病學(xué)會III期試驗進行中期試驗進行中 但是，長期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)但是，長期使用的腫瘤安全性仍是最大的變數(shù)其他其他FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enh

33、ancer (FGF21-AdPKE)ADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPK

34、E): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of Diabetes and DyslipidemiaADA 2012, Ranjan Mukherjee, FGF21-Adnectin-Pharmacokinetic Enhancer (FGF21-AdPKE): A Novel Protein Candidate with Uniquely Extended Pharmacokinetic Profile for the Treatment of

35、Diabetes and Dyslipidemia自由脂肪酸受體自由脂肪酸受體1 1激活劑（激活劑（FFAR1FFAR1）激動劑促泌的機制激動劑促泌的機制Bailey CJ. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1370-1.FFAR1FFAR1激動劑對胰島素分泌的影響激動劑對胰島素分泌的影響一項一項2 2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DMT2DM患者。隨機分組分別接受患者。隨機分組分別接受TAK-875TAK-875（n=303n=303）、安

36、慰劑（）、安慰劑（n=61n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治療，評估）治療，評估TAK-875TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. FFAR1激動劑有效降低激動劑有效降低HbA1c一項一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機

37、分組分別接受患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（）、安慰劑（n=61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62）治療，評估）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. 在第在第4、8、12周時周時TAK-875 25200 mg 和格列美脲與安慰劑相比和格列美脲與安慰劑相比 ： P0.0001 在第在第4、8、12周時周時TAK-875 6.25mg與安慰劑相比分別：與安慰劑相比分別： 0.001； 0.0001和和0.001FFAR1激動劑對體重的

38、影響激動劑對體重的影響*與安慰劑組相比：與安慰劑組相比：P值為值為0.0460.0002Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. 一項一項2 2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DMT2DM患者。隨機分組分別接受患者。隨機分組分別接受TAK-TAK-875875（n=303n=303）、安慰劑（）、安慰劑（n=61n=

39、61）和格列美脲（）和格列美脲（n=62n=62）治療，評估）治療，評估TAK-875TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。FFAR1激動劑未增加低血糖事件激動劑未增加低血糖事件一項2期的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，入組了426例門診的飲食和二甲雙胍治療無效的T2DM患者。隨機分組分別接受TAK-875（n=303）、安慰劑（n=61）和格列美脲（n=62）治療，評估TAK-875的降糖效應(yīng)和低血糖風(fēng)險。Burant CF, Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1403-11. TINSAL-T2D研究研究-抗炎藥物抗炎藥物Salsalate雙水

40、楊酸雙水楊酸Yuan Minsheng,et al.Science. 2001 Aug 31;293(5535):1673-7.Simon A. Hawley, et al.Science. 2012 May 18; 336(6083): 918922Allison B. Goldfine,et al.Ann Intern Med. 2010;152:346-357.2010 年年水楊酸類水楊酸類直接抑制炎癥通路中直接抑制炎癥通路中IKK激酶激酶 2001 “Science”直接活化直接活化AMPK激酶激酶 2012 “Science”Salsalate雙水楊酸的降糖作用雙水楊酸的降糖作用未得

41、到再次驗證未得到再次驗證2012 年年Allison B. Goldfine,et al.A randomised trial of salsalate for insulin resistance and cardiovascular risk factors in persons with abnormal glucose tolerance. DiabetologiaSIRT1的理論背景的理論背景 限制熱量攝入帶來的壽命延長與限制熱量攝入帶來的壽命延長與SIRT1 SIRT1 有關(guān)有關(guān)2040608010005001,00015000ControlCalorie restriction(40% fewer calories)McCay et al.,