第九章抗生素的生產(chǎn)

1、第九章：抗生素的生產(chǎn)第九章：抗生素的生產(chǎn)王雪青2003.12.15概述主要抗生素的使用量（主要抗生素的使用量（Harvey, 1998)抗生素的分類B-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。性、抗菌譜等的變化。氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基糖苷類抗生素：包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類或氨基環(huán)醇氨基環(huán)醇四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個(gè)苯為母核。四環(huán)類抗生素：四環(huán)素類、土霉素以四個(gè)苯為母核。多肽類抗生素：多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。多肽類抗生素：多粘菌素

2、、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。蒽環(huán)類抗生素：阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類抗生素。喹諾酮類抗生素，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。喹諾酮類抗生素，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機(jī)制分類按照作用機(jī)制分類抑制細(xì)胞壁合成的抗生素抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素，抑制生物功能作用的抗生素，根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉

3、素等寡肽抗生素氨基酸、肽類衍生物，如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素糖類衍生物，如鏈霉素等糖苷類抗生素以乙酸、丙酸為單位的衍生物，以乙酸、丙酸為單位的衍生物， 如紅霉素等丙酸衍。生物如紅霉素等丙酸衍。生物抗生素的應(yīng)用對(duì)抗生素的評(píng)價(jià)：對(duì)抗生素的評(píng)價(jià)：有較大的差異毒力有較大的差異毒力在體內(nèi)發(fā)揮其抗生效能，而不被血液、腦腎液等破壞，不在體內(nèi)發(fā)揮其抗生效能，而不被血液、腦腎液等破壞，不大量與血清蛋白質(zhì)產(chǎn)生不可逆結(jié)合。大量與血清蛋白質(zhì)產(chǎn)生不可逆結(jié)合。給藥后吸收快，并在被感染器官或組織中分布給藥后吸收快，并在被感染器官或組織中分布致病菌對(duì)抗生素不易產(chǎn)生耐藥性致病菌對(duì)抗生素不易

4、產(chǎn)生耐藥性不引起過(guò)敏反應(yīng)不引起過(guò)敏反應(yīng)理化性質(zhì)穩(wěn)定，便于提取、制劑和貯藏。理化性質(zhì)穩(wěn)定，便于提取、制劑和貯藏?？股氐挠?jì)量單位抗生素的計(jì)量單位：效價(jià)單位：青霉素效價(jià)單位為能在效價(jià)單位：青霉素效價(jià)單位為能在50ml肉湯培養(yǎng)基中完肉湯培養(yǎng)基中完全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育的最小計(jì)量。全抑制金黃色葡萄球菌菌株發(fā)育的最小計(jì)量。一個(gè)鏈霉菌效價(jià)單位為能在1ml肉湯培養(yǎng)基中完全抑制大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株所需的最小鏈霉菌素計(jì)量。除了用效價(jià)單位之外，當(dāng)物質(zhì)被制成純凈的化學(xué)物質(zhì)時(shí)，就可以用質(zhì)量表示，而且與效價(jià)單位之間有一定的換算關(guān)系如1mg青霉素鈉鹽相當(dāng)于1667個(gè)單位1 mg鏈霉菌素堿相當(dāng)于1000個(gè)單位半合成抗生素

5、用化學(xué)或生物化學(xué)的方法改變一直抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)或引入用化學(xué)或生物化學(xué)的方法改變一直抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)或引入特定的功能基團(tuán)而獲得的新抗生素品種或其衍生物的總稱。特定的功能基團(tuán)而獲得的新抗生素品種或其衍生物的總稱。其目的：減低毒副作用，增強(qiáng)抗菌力，擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)耐藥其目的：減低毒副作用，增強(qiáng)抗菌力，擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)耐藥菌有效菌有效 ，便于口服，改善藥理性質(zhì)，提高生物有效性。，便于口服，改善藥理性質(zhì)，提高生物有效性?？股氐纳a(chǎn)和提取工藝菌種菌種孢子孢子制備制備發(fā)酵發(fā)酵種子種子制備制備發(fā)酵液的預(yù)處理發(fā)酵液的預(yù)處理提取和精制提取和精制成品包裝成品包裝現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝ColdH2

6、OInWarmH2OOut Downstream ProcessingSteps in Downstream Processing:Downstream Processing Removal of Insolubles-Filtration Isolation of product- Solvent ExtractionPurification- Precipitation, Electrophoresis Polishing- crystallisation, drying Penicillin G is in solution exocellularly Filtration Remove

7、 cells by filtration Sterile conditions must be utilised to avoid contamination of filtrate with B-lactamase producing micro-organisms. Components dissolved in aqueous fermentation broth are recovered by extraction into an appropriate solvent:Liquid-Liquid extractionSolvent Extraction Solvents: amyl

8、 acetate（醋酸戊酯）, butyl acetate（醋酸丁酯） and methyl isobutyl ketone（甲基異丁酮） at pH 2-2.5. Penicillin then extracted back into an aqueous buffer at pH 7.5Crystallisation and Lyophilisation An excess of potassium or sodium acetate is added in a mixing tank to induce crystallization. A centrifuge or drum filtration unit then collects the crystals which are washed and dried to produce the final product. Commercial scale lyophilisation (freeze-drying) is used to dry and preserve the sensitive biological product. For parenteral