質(zhì)量部(質(zhì)量控制10版GMP文件)模板

1、 制藥用水質(zhì)量監(jiān)測標準管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1主題內(nèi)容本規(guī)程規(guī)定的制藥用水監(jiān)測的內(nèi)容和要求，確保制藥用水符合藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求。2適用范圍飲用水、純化水的監(jiān)測管理。3責任者質(zhì)量部相關(guān)人員。4內(nèi)容4.1人員及設(shè)備要求從事監(jiān)測工作的人員應(yīng)具備微生物學或相近專業(yè)知識的教育背景。并且接受過相關(guān)監(jiān)測方法、程序、監(jiān)測目的和結(jié)果評價

2、的培訓，經(jīng)考核合格后方可上崗。如果需要將監(jiān)測工作委托給具有資質(zhì)的第三方實驗室進行，除國家認可的實驗室（如地方藥檢所和自來水公司實驗室）外，應(yīng)對其進行資格審核并且出具評估合格報告方可進行。所使用的測量和取樣設(shè)備必須保證是校驗合格的，且在校驗合格證書的有效期內(nèi)使用。4.2飲用水的質(zhì)量監(jiān)測飲用水（原水）通常為自來水公司供應(yīng)的自來水，其質(zhì)量必須符合中華人民共和國國家標準GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標準。4.2.1 飲用水測試點選擇飲用水的測試點至少應(yīng)包括全廠飲用水供應(yīng)的源頭點和進人純化水系統(tǒng)前的原水點(一般為軟化罐前的進水點）。4.2.2飲用水監(jiān)測頻率（取樣計劃）由于GB5749-2006生活

3、飲用水衛(wèi)生標準中規(guī)定的指標較為繁多，本實驗室沒有條件完成所有指標的實驗，因此，委托生產(chǎn)廠址所在地的衛(wèi)生防疫部門監(jiān)測并出具報告，每月送檢一次，全年共具*次。QA負責定期采樣送檢。4.2.3質(zhì)量控制實驗室也應(yīng)每月定期采樣，對飲用水質(zhì)量的衛(wèi)生指標進行監(jiān)測，檢測指標如下：表1 飲用水衛(wèi)生指標微生物指標限值監(jiān)測頻率總大腸菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得檢出每月1次耐熱大腸菌群（MPN/100mL或CFU/100mL）不得檢出大腸埃希氏菌（MPN/100mL或CFU/100mL）不得檢出菌落總數(shù)（CFU/mL）500MPN表示最可能數(shù)；CFU表示菌落形成單位。當水樣檢出總大腸菌群時，應(yīng)進

4、一步檢驗大腸埃希氏菌或耐熱大腸菌群；水樣未檢出總大腸菌群，不必檢驗大腸埃希氏菌或耐熱大腸菌群。4.2.4限度及偏差糾正：飲用水菌落總數(shù)限度為：不超過500cfu/ml。警告限度：不超過250cfu/ml糾偏限度：不超過400cfu/ml一旦發(fā)現(xiàn)監(jiān)測結(jié)果超標，應(yīng)采取以下行動進行調(diào)查和評估:進行實驗室調(diào)查，包括取樣和試驗的整過程；回顧近期當?shù)氐墓┧畣挝凰|(zhì)檢測中心的報告結(jié)果；回顧純化水的菌落總數(shù)的結(jié)果；檢查運輸水管道的完整性和密閉性；產(chǎn)品質(zhì)量是否受到影響。根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取相應(yīng)的行動對系統(tǒng)進行糾正。4.2.5 飲用水質(zhì)量的趨勢分析每年對飲用水的質(zhì)量進行趨勢分析。如果發(fā)現(xiàn)飲用水質(zhì)量在逐步變差，應(yīng)立即通

5、知質(zhì)量和工程等部門，并共同展開調(diào)查。根據(jù)調(diào)査結(jié)果采取相應(yīng)的行動對飲用水系統(tǒng)進行糾正。4.3 純化水的質(zhì)量監(jiān)測純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法制備的制藥用水。不含任何添加劑；其質(zhì)量應(yīng)符合中國藥典2010年版二部項下的規(guī)定。4.3.1測試點選擇選擇純化水貯罐、總進水口、總回水口、純化水使用點采樣進行純化水質(zhì)水質(zhì)監(jiān)測。4.3.2監(jiān)測頻率及指標表2 監(jiān)測頻率及指標純化水點描述監(jiān)測指標監(jiān)測頻率關(guān)鍵點純化水循環(huán)系統(tǒng)的總出水點全檢每周一次純化水循環(huán)系統(tǒng)的總回水點全檢每周一次貯罐全檢每周一次非關(guān)鍵點各個純化水終端使用點菌落總數(shù)每季一次備注：對純化水循環(huán)系統(tǒng)的總出水點、總回水點進行全檢，確保純化水制

6、水系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)符合要求，車間各用水點可輪流取樣，但需保證每個用水點每季不少于1次檢測。4.3.3限度及偏差糾正：純化水細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)：每lml不超過100個；警戒限度：不超過50個/ml糾偏限度：不超過80個/ml理化檢驗指標符合2010年版藥典的要求。一旦發(fā)現(xiàn)監(jiān)測結(jié)果超標，應(yīng)采取以下行動進行調(diào)査和評估：進行實驗室調(diào)查，包括取樣和試驗的整個過程；回顧近幾個月飲用水原水的菌落總數(shù)結(jié)果；回顧純化水的菌落總數(shù)的結(jié)果；檢查運輸水管道的完整性和密閉性；涉及到的相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量評估。根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取相應(yīng)的行動對系統(tǒng)進行糾正。4.3.4趨勢分析每年對純化水質(zhì)量進行趨勢分析。如果發(fā)現(xiàn)質(zhì)量在逐步變差，應(yīng)通

7、知質(zhì)量和工程等部門，并共同展開調(diào)查。根據(jù)調(diào)查結(jié)果采取相應(yīng)的行動對系統(tǒng)進行糾正。培養(yǎng)基標準管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1 主題內(nèi)容本標準規(guī)定了本公司實驗室培養(yǎng)基管理規(guī)程，確保微生物檢驗的結(jié)果的準確性。2 適用范圍本標準適用于本公司實驗室培養(yǎng)基的管理。3 責任者QC檢驗員、QC主管、質(zhì)量部經(jīng)理。4 內(nèi)容4.1購買、驗收、保管4.

8、1.1 微生物限度檢查專項負責人按培養(yǎng)基干粉的年度使用情況做出購買預算，提前兩個月匯報購買培養(yǎng)基干粉計劃并提交購買申請，經(jīng)QC主任審核同意后到指定單位購買。4.1.2 微生物檢查人員按購買申請計劃，對來件的培養(yǎng)基干粉名稱、數(shù)量、批號、來源單位等核對驗收。4.1.3 商品培養(yǎng)基應(yīng)當從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當對供應(yīng)商進行評估。4.1.4 接收外購培養(yǎng)基時，應(yīng)填寫培養(yǎng)基接收發(fā)放臺賬。4.1.5 微生物限度檢查人員填寫培養(yǎng)基保存記錄，注明培養(yǎng)基名稱、批號、來源、數(shù)量、到貨日期等，并按標簽的要求于干燥（陰涼）處貯存，防止光照，潮濕。4.2 培養(yǎng)基的使用4.2.1 使用人員必須了解該培養(yǎng)基干粉的性質(zhì)

9、，不了解者不得使用。檢查標簽是否完整、清潔，防止腐蝕。無標簽、或標簽不明的培養(yǎng)基干粉不得使用。4.2.2 在配制培養(yǎng)基前應(yīng)先檢查干燥培養(yǎng)基的外觀性狀，不得使用結(jié)塊或顏色發(fā)生改變的脫水培養(yǎng)基。配制時應(yīng)按使用說明上的要求操作以確保培養(yǎng)基的質(zhì)量符合要求。4.2.3 培養(yǎng)基的配制方法，滅菌溫度，滅菌時間均應(yīng)按培養(yǎng)基說明的溫度、時間的（廠家瓶貼）要求進行，每配制一批培養(yǎng)基都應(yīng)填寫培養(yǎng)基配制記錄。4.2.4 制成平板或分裝于試管的培養(yǎng)基應(yīng)進行下列檢查：容器和蓋子不得破裂，裝量應(yīng)相同，盡量避免形成氣泡，固體培養(yǎng)基表面不得產(chǎn)生裂縫或漣漪，在冷藏溫度下不得形成結(jié)晶，不得污染微生物等。4.2.5 采用干燥培養(yǎng)基，

10、應(yīng)對滅菌后的培養(yǎng)基pH進行校驗。4.2.6固體培養(yǎng)基滅菌后的再融化只允許1次，以避免因過度受熱造成培養(yǎng)基質(zhì)量下降或微生物污染。已融化的培養(yǎng)基應(yīng)置于4550的水浴中8小時內(nèi)一次用完，剩余的培養(yǎng)基不宜再用。傾注培養(yǎng)基時，應(yīng)擦去容器外表面的水分，避免進入培養(yǎng)基中造成污染。4.3 培養(yǎng)基的貯藏4.3.1 培養(yǎng)基干粉應(yīng)存放于檢驗室中指定的位置（除配制短時需要外），且應(yīng)分類、分格存放。存放處應(yīng)保持陰涼、通風、防止陽光直接照射，并保持擺設(shè)齊整有序，由微生物限度檢查人員進行日常安全、衛(wèi)生等管理工作。4.3.2 瓊脂培養(yǎng)基不得在0或0以下存放，因為冷凍可能破壞凝膠特性。培養(yǎng)基應(yīng)避光保存，若要長期保存，應(yīng)置于密閉

11、容器中以防止水分流失。4.3.3 滅菌后的培養(yǎng)基應(yīng)保存在225，防止被污染，可在3周內(nèi)用完；保存于密閉容器中，可在1年內(nèi)使用。瓊脂平板最好現(xiàn)配現(xiàn)用，如置冰箱保存，一般不超過1周，且應(yīng)密閉包裝，若延長保存期限，保存期需經(jīng)驗證確定。4.3.4 貯存培養(yǎng)基的冰箱不得存放食品等無關(guān)的物品。4.4 培養(yǎng)基的質(zhì)量控制試驗4.4.1 所用配制好的培養(yǎng)基均應(yīng)進行質(zhì)量控制試驗。實驗室配制的培養(yǎng)基的常規(guī)監(jiān)控項目是pH、適用性檢查試驗，定期的穩(wěn)定性檢查以確定有效期。培養(yǎng)基在有效期內(nèi)應(yīng)根據(jù)適用性檢查試驗確定培養(yǎng)基質(zhì)量是否符合要求。4.4.2 除藥典附錄另有規(guī)定外，在實驗室中，若采用已驗證的配制和滅菌程序制備培養(yǎng)基且過

12、程受控，那么同一批脫水培養(yǎng)基的適用性檢查試驗可只進行1次。如果培養(yǎng)基的制備過程未經(jīng)驗證，那么每一批培養(yǎng)基均要進行適用性檢查試驗。4.4.3 試驗的菌種可根據(jù)培養(yǎng)基的用途從相關(guān)附錄中進行選擇，也可增加從生產(chǎn)環(huán)境及產(chǎn)品中常見的污染菌株。4.4.4 培養(yǎng)基的質(zhì)量控制試驗若不符合規(guī)定，應(yīng)尋找不合格的原因，以防止問題重復出現(xiàn)。任何不符合要求的培養(yǎng)基均不能使用。4.5 配制、滅菌4.5.1 培養(yǎng)基配制一般在衛(wèi)檢準備室進行，按培養(yǎng)基說明進行配制，稱量后放入燒杯中，在稱量培養(yǎng)基時嚴防培養(yǎng)基混雜，一把不銹鋼藥匙稱取一種培養(yǎng)基，或稱取一種培養(yǎng)基后，洗凈、擦干，再稱取另一培養(yǎng)基，稱完后及時蓋好，以免吸潮，培養(yǎng)基配制

13、后應(yīng)在2h內(nèi)滅菌，避免細菌繁殖。4.5.2配制好的培養(yǎng)基應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)基說明進行滅菌4.6 配制批號編制原則：配制批號取八位數(shù)表示配制批號（如：20150101代表2015年1月的第一批配制培養(yǎng)基)，若當日同一培養(yǎng)基需配制多批，則在批號后加后綴序列號-01；-02；-03（如20150101-01、20150101-02）等。4.7 用于環(huán)境監(jiān)控的培養(yǎng)基需特別防護，最好用雙層包裝和終端滅菌，如果不能采用終端滅菌，那么在使用前應(yīng)進行100% 的預培養(yǎng)以防止外來的污染物帶到環(huán)境中及避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果。4.8培養(yǎng)基適用性檢查：對新購進的培養(yǎng)基（按批）進行適用性檢查，并填寫培養(yǎng)基適用性檢查記錄。4.9 培

14、養(yǎng)基存放量 在滿足檢驗工作需要的前提下，盡量減少培養(yǎng)基存放量。 持續(xù)穩(wěn)定性試驗標準管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1主題內(nèi)容本標準規(guī)定了本公司成品穩(wěn)定性試驗標準管理規(guī)程。2適用范圍本標準適用于本公司正式批準生產(chǎn)的成品穩(wěn)定性試驗。3責任者3.1 穩(wěn)定性試驗檢驗員負責按規(guī)定對留樣樣品進行檢驗。3.2 留樣觀察員負責計劃安排留樣樣品穩(wěn)

15、定性考察工作，并負責分發(fā)檢驗樣品。4內(nèi)容4.1 由專業(yè)技術(shù)人員制定穩(wěn)定性試驗方案，報質(zhì)量部門負責人批準后執(zhí)行。4.2 由留樣觀察員擔任穩(wěn)定性試驗的全面工作。4.3 穩(wěn)定性試驗計劃內(nèi)容4.3.1 檢驗方法，規(guī)格標準，出廠成品質(zhì)量標準。4.3.2 上市包裝。4.3.3 加速試驗：適用于新品種或改變包裝材料時需做加速試驗。4.3.3.1 加速試驗的目的：通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥材制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究、包裝改進、運輸、貯存提供必要的資料。4.3.3.2 實驗條件：恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相

16、對濕度75%±1%，15.560）。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進監(jiān)測。4.3.3.3 供試品要求三批，按市面上售包裝，在溫度40±2，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按成品質(zhì)量標準進行全檢。4.3.3.4 在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下即溫度30±2，相對濕度65%±5%的情況下進行加速試驗（可用Na2CrO4飽和溶液，30，相對濕度64.8%），時間仍為6個月。4.3.3.5 對

17、溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（48）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25±2，相對濕度60%±10%的條件下進行時間為6個月。4.3.3.6對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度40±2，相對濕度20%±2%的條件下（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液）進行試驗。4.3.4 持續(xù)穩(wěn)定性試驗：適用于改變包裝材料或未對藥品進行持續(xù)期穩(wěn)定性考察的藥品。4.3.4.1 持續(xù)穩(wěn)定性試驗?zāi)康模菏菫橹朴喫幤返挠行诨驒z測有效期藥品質(zhì)量穩(wěn)定性提供依據(jù)。4.3.4.2 按持續(xù)穩(wěn)定性考察標準管理規(guī)程留取持續(xù)穩(wěn)定性考察期所需樣品量，市售包裝，在

18、25±2，相對濕度60%±10%的條件下放置24個月。樣品分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月取樣，按持續(xù)穩(wěn)定性考察方案規(guī)定項目進行檢測。24個月以后仍需繼續(xù)考察的品種，分別于36個月取樣進行檢測，必要時可延至48個月、60個月取樣。將結(jié)果與0月進行比較，以確定藥品的有效期。4.3.4.2 實驗數(shù)據(jù)處理：由于實驗數(shù)據(jù)的分期性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期考察數(shù)據(jù)。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期。若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，則不作統(tǒng)計分析。5 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的分類：5.1 長期

19、穩(wěn)定性考察：為公司新產(chǎn)品確定有效期與貯存運輸條件提供科學數(shù)據(jù)所進行的穩(wěn)定性考察；5.2 持續(xù)穩(wěn)定性考察：為監(jiān)控公司產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量所進行的穩(wěn)定性考察；5.3 由其他原因引起公司產(chǎn)品需要進行的穩(wěn)定性考察。5.3.1 重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品；5.3.2 任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次；5.3.3 改變主要物料供應(yīng)商時所作驗證的批次。5.4 貯存時間較長的中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，如原生藥粉、制粒粉、浸膏等。5.5 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品批次的規(guī)定：5.5.1 為公司新產(chǎn)品確定有效期與貯存運輸條件提供科學數(shù)據(jù)所進行的穩(wěn)定性考察，這 種情況的穩(wěn)定性考察需要連續(xù)試制的三批

20、樣品；5.5.2 公司新產(chǎn)品正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入長期穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。5.5.3 為監(jiān)控公司產(chǎn)品在有效期內(nèi)的質(zhì)量所進行的持續(xù)穩(wěn)定性考察批次，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年考察一批次，除非當年沒有生產(chǎn)。5.5.4 對貯存時間較長的中間產(chǎn)品、中藥材及中藥飲片，應(yīng)進行穩(wěn)定性考察，其考察方案則根據(jù)實際的包裝（或模擬實際包裝）、貯存等情況另外制定。5.5.5 重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品批次5.5.5.1 任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次，均需做持續(xù)穩(wěn)定性考察。5.5.5.2 有計劃的設(shè)備、工藝變更需要對變更后生產(chǎn)連續(xù)三批產(chǎn)品進行持續(xù)穩(wěn)

21、定性考察。5.5.5.3改變主要物料供應(yīng)商時所作驗證的批次，均需做持續(xù)穩(wěn)定性考察。5.6 穩(wěn)定性考察樣品留樣量：5.6.1 持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品留樣量：每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，每年至少留一批，每批至少考察一次，其留樣量為全檢量的7倍量。5.7 試驗樣品貯存條件：5.7.1 長期穩(wěn)定性與持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品貯存條件：在30±2，相對濕度65%±10%的條件下放置。5.7.2 用于加速試驗考察的試驗樣品須在恒溫恒濕儀中，按加速試驗的貯存條件存放。6 試驗樣品的保管：6.1 存放于恒溫恒濕儀中，在規(guī)定的溫度及濕度條件下存放，并由專人記錄和保管。6.2 所有樣品都是極為重要的實

22、物檔案，不得銷售或隨意取走，除用于穩(wěn)定性考察外，不得動用。恒溫恒濕儀內(nèi)存放的樣品應(yīng)建立使用臺帳。7 持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品的保存期：7.1 對于進行持續(xù)穩(wěn)定性考察的樣品，應(yīng)按穩(wěn)定性試驗考察方案定期檢驗，并作好詳細的記錄和報告。7.2 長期穩(wěn)定性試驗、有效期確定試驗的樣品至少保存5年。8 樣品的銷毀：持續(xù)穩(wěn)定性考察留樣樣品考察期滿后一個月，由留樣管理員填寫留樣報廢申請單，內(nèi)容為：樣品名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、銷毀原因、銷毀方法等。9 留樣報廢申請單經(jīng)質(zhì)量管理部經(jīng)理批準后方可銷毀。10 銷毀程序和方法執(zhí)行不合格品銷毀標準管理規(guī)程，有2人以上現(xiàn)場監(jiān)控，并在留樣報廢申請單上注明銷毀日期、地點并簽名。11

23、 制定穩(wěn)定性計劃11.1 質(zhì)量部QA人員于每年年初依據(jù)本年度的生產(chǎn)計劃制訂產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察年度計劃，確定本年度將進行的和可能要增加進入穩(wěn)定性試驗程序的品種，每年年終由質(zhì)量部QC主任對本年度公司的穩(wěn)定性試驗工作做出年度總結(jié)報告。11.2 對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查。任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，都應(yīng)向當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告；還應(yīng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)實施召回。12 建立穩(wěn)定性試驗方案12.1 QA應(yīng)負責建立各個產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗方案，由質(zhì)量部QA主任批準實施，在方案中應(yīng)明確考察對象、考察項目、考察時間、考察條件等；同時注明樣品包裝，要求

24、所用材料和封裝條件及厚度等與市場包裝一致。12.2 考察對象與批次：12.2.1 針對上述5.5.1項、5.5.2項規(guī)定所敘述情況進行穩(wěn)定性考察試驗的產(chǎn)品，加速試驗和長期試驗均采用三批樣品進行；12.2.2 針對上述5.5.3項和5.5.4項的規(guī)定，只需進行持續(xù)穩(wěn)定性試驗。12.3 考察項目：按照成品質(zhì)量標準進行全項檢查。13 持續(xù)穩(wěn)定性考察階段性報告及結(jié)論：13.1質(zhì)量部應(yīng)根據(jù)所獲得的持續(xù)穩(wěn)定性考察試驗全部數(shù)據(jù)資料，錄入電腦EXCEL分品種、規(guī)格進行趨勢分析，并做成曲線。13.2 質(zhì)量部應(yīng)當作出考察的階段性結(jié)論，每年撰寫總結(jié)報告，報QA主管、質(zhì)量部經(jīng)理。14 穩(wěn)定性超標或超趨勢調(diào)查處理14.

25、1質(zhì)量發(fā)生以下 “顯著變化”，但仍符合標準規(guī)定，“顯著變化”如下：含量測定中發(fā)生5 % 的變化（特殊情況應(yīng)加以說明），或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標；任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定；形狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、結(jié)塊、硬度等）超出標準規(guī)定；pH 值超出標準規(guī)定；制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定。微生物限度不符合規(guī)定。14.2 質(zhì)量發(fā)生以上“顯著變化”，且不符合標準規(guī)定，被判為不合格品。14.3 啟動超標調(diào)查14.3.1一旦持續(xù)穩(wěn)定性考察00S結(jié)果被確認，應(yīng)立即書面通知質(zhì)量部，檢測中心應(yīng)在短期內(nèi)完成實驗室調(diào)查報告。14.4 啟動召回14.4.1如果經(jīng)調(diào)查，確認為不合

26、格品或邊緣產(chǎn)品，應(yīng)啟動藥品召回程序。中間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1主題內(nèi)容為確定貯存期限超過*天的中間產(chǎn)品的貯存期限，規(guī)范中間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗，制定本規(guī)程。2適用范圍本標準適用于本公司中間產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗。3責任者 留樣管理員、QC主管、質(zhì)量部經(jīng)理。4內(nèi)容4.1 由質(zhì)量部指定留樣管理員，確定需進行穩(wěn)

27、定性試驗的中間產(chǎn)品品種，制定穩(wěn)定性考察方案，報質(zhì)量部經(jīng)理審批。4.2 各個中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗方案，由質(zhì)量部QA主任批準實施，在方案中應(yīng)明確考察對象、考察項目、考察時間、考察條件等；4.3 考察樣品貯存地點與條件：采用模擬包裝，與中間產(chǎn)品貯存于同一地點，以確保貯存條件完全一致。4.4 考察批次：連續(xù)生產(chǎn)3批中間產(chǎn)品。4.5 考查周期：浸膏考察周期為50天、混合顆粒粉考察周期為10個月、原生粉考察周期為100天。4.6 檢測項目及頻度：穩(wěn)定性試驗方案中應(yīng)明確規(guī)定檢測的頻度，即以第一次檢測合格后留樣計時，按方案規(guī)定時間點取樣及每次檢測必須在正常檢驗時間內(nèi)完成。4.7 結(jié)果判斷標準：穩(wěn)定性考察方案中

28、應(yīng)明確檢測的項目及判斷標準。4.8 儲存期限考察試驗人員按照考察方案完成試驗后，應(yīng)將考察數(shù)據(jù)進行匯總，填入儲存期限考察試驗記錄。4.9 試驗人員及QA應(yīng)對儲存期限考察試驗記錄進行分析，形成穩(wěn)定性試驗報告，經(jīng)質(zhì)量部經(jīng)理批準后，作為該中間產(chǎn)品的貯存期限的依據(jù)檢驗用標準品和對照品標準管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1主題內(nèi)容本標準規(guī)定

29、了本公司檢驗用標準品、對照品管理規(guī)程。2 適用范圍本標準適用于本公司標準品、對照品的管理。3 責任者:3.1 標準品（對照品）保管員負責標準品（對照品）的保管及發(fā)放。3.2 QC主管及質(zhì)量部經(jīng)理負責監(jiān)督檢查實施情況。4 內(nèi)容 4.1標準品、對照品定義4.1.1標準品、對照品是指國家藥品標準中用于鑒別、檢査、含量測定的標準物質(zhì)。標準品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標準物質(zhì)，按效價單位(或g）計，以國際標準品進行標化，對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物)進行計算后使用。4.2應(yīng)用范圍: 標準品、對照品應(yīng)用于藥品鑒別、檢査、含量測定等藥品檢驗的各方面。標準品（對照品）保管

30、員 檢測中心需設(shè)專人負責標準品（對照品）的管理，該人員應(yīng)由具有藥學或分析專業(yè)知識、熟悉標準品（對照品）的性質(zhì)和貯存條件、經(jīng)過專門培訓合格者擔任。4.2 標準品（對照品）的年度購買計劃 標準品（對照品）管理員每年第四季度根據(jù)企業(yè)次年生產(chǎn)品種的檢驗用量制定年度采購計劃，報檢測中心主任審批。做到既不浪費，又保證正常的檢驗工作。4.3 標準品（對照品）的購買4.3.1 標準品（對照品）購買計劃批準后，報財務(wù)部門做資金預算。4.3.2 標準品（對照品）購買單應(yīng)寫出正式名稱，盡量注明分子式、分子量，以免發(fā)生誤購。4.4 標準品（對照品）應(yīng)在省級及以上藥檢部門購買，嚴禁非正規(guī)渠道采購，嚴防偽劣產(chǎn)品。4.5

31、標準品（對照品）的接收4.5.1 標準品（對照品）接受時，檢查外包裝是否完好、潔凈、封口嚴密，標簽是否完好、清晰，并復核與購買單的一致性，應(yīng)準確無誤。4.5.2 填寫標準品、對照品接收/發(fā)放臺帳。4.5.3 將標準品（對照品）放到干燥器中（或冰箱中），置于規(guī)定的位置。4.6 標準品（對照品）的貯存4.6.1 不同的標準品（對照品）應(yīng)根據(jù)其理化性質(zhì)、貯存要求的不同選擇適宜的貯存環(huán)境和條件。對于有儲存溫度要求的標準品應(yīng)該立即放到符合溫度要求的環(huán)境中貯存。4.6.2 貯存環(huán)境 貯存室內(nèi)應(yīng)陰涼、干燥、避光、通風。特殊品種要嚴格按照規(guī)定的貯存條件妥善保存。4.6.3 干燥器應(yīng)置于加鎖的柜中，依次排列整齊

32、。4.7 標準品的發(fā)放4.7.1 管理人員負責發(fā)放。4.7.2 管理人員按照領(lǐng)用人提出的品名和數(shù)量登記于標準品、對照品接收/發(fā)放臺帳，經(jīng)領(lǐng)用人確認無誤后簽字確認后予以發(fā)放。4.8 標準品、對照品的剩余退庫和銷毀4.8.1 標準品用多少取多少，已取出的標準品嚴禁倒回原瓶中。4.8.2 剩余的標準品應(yīng)密封后保存，并應(yīng)在瓶簽上注明首次開啟日期。4.8.3 退庫驗收 管理員應(yīng)檢查：外瓶完好、封口嚴密、標簽完好清楚。已開封使用的，其瓶簽上是否注明首次開啟日期。以上檢查無誤后準許退庫。4.8.4 退庫的標準品、對照品應(yīng)填寫標準品、對照品接收/發(fā)放臺帳，以紅筆填寫以示區(qū)別，退回人應(yīng)簽字確認。4.8.5 退庫

33、驗收不合格或超過貯存期的標準品、對照品應(yīng)銷毀，不得再用于檢驗。4.8.6 銷毀申請 由管理員填寫銷毀申請表。4.8.7 檢測中心主任根據(jù)銷毀原因做必要的調(diào)查和鑒定后，做出拒絕或批準決定并簽名。4.9 標準品溶液、對照品溶液配制與使用4.9.1配制：標準品溶液、對照品溶液、對照藥材溶液的配制應(yīng)填寫對照品、對照藥材溶液配制記錄，瓶貼上對照溶液標簽的標識。4.9.2使用用于含量測定的標準品溶液、對照品溶液應(yīng)進行峰面積變化百分率比較,應(yīng)與首次配制使用時的峰面積進行比較。當峰面積的變化百分率超過±3%時，該對照品溶液即視為失效，不得再用于含量測定。若使用貯備液配制的，除第一次外，以后各次使用貯

34、備液的，均需注明所取用貯備液的配制日期，濃度及首次使用該貯備液配制的對照品溶液的峰面積。以便進行比較。4.9.3貯存期限用于含量測定的標準品溶液、對照品溶液，應(yīng)考察溶液在規(guī)定貯存條件下的穩(wěn)定性，制定合理的貯存期限。在對原輔料及成品檢驗方法進行確認時，可對對照品溶液的穩(wěn)定性一并進行考察，以確定對照品溶液的貯存期限。用于含量的配制的對照品溶液，其貯存期限暫定為2個月。用于鑒別的對照品、對照藥材溶液，其貯存期限暫定為3個月。用于鑒別的對照品溶液，采用含量項下對照品來稀釋，其貯存期限暫定為3個月。分析方法驗證和確認標準管理規(guī)程文件編碼頒發(fā)部門GMP辦起草人日 期年 月 日審核人日 期年 月 日審核人日

35、 期年 月 日審核人日 期年 月 日批準人日 期年 月 日執(zhí)行日期年 月 日 制定、修訂、變更原因記錄：分 發(fā) 部 門行 政 部 質(zhì) 量 部 生 產(chǎn) 部 工 程 部 G M P 辦 采 儲 部 銷 售 部 財 務(wù) 部 1主題內(nèi)容只有經(jīng)過驗證或確認的分析方法，才可以用于物料和產(chǎn)品的檢驗以及清潔驗證。檢驗方法必須經(jīng)過驗證或確認是物料和產(chǎn)品放行的前提之一。因為只有經(jīng)過驗證或確認的分析方法才可以可靠有效地用于控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。本規(guī)程對分析方法的驗證、確認以及方法轉(zhuǎn)移的驗證或確認參照中國藥典附錄藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則及藥品GMP指南予以規(guī)范化。2 適用范圍理化分析方法和儀器分析方法的驗證與確

36、認、清潔驗證方法的驗證。3責任者檢驗員、QC主管、質(zhì)量部經(jīng)理4內(nèi)容4.1 概述：方法驗證就是根據(jù)檢驗項目的要求，預先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容和驗證標準要求，并通過設(shè)計合理的實驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目的要求。4.2驗證或確認的法規(guī)要求4.2.1檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認；4.2.2檢驗方法應(yīng)當經(jīng)過驗證或確認4.2.3清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。4.2.4符合下列情形之一的，應(yīng)當對檢驗方法進行驗證：采用新的檢驗方法

37、；檢驗方法需變更的；采用中國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法；法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。4.2.5對不需要進行驗證的檢驗方法，應(yīng)當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠。4.3分析方法的驗證、確認以及方法轉(zhuǎn)移的適用范圍、目的和發(fā)起時機見下表：表一、分析方法的驗證、確認以及方法轉(zhuǎn)移的適用范圍、目的和發(fā)起時機內(nèi)容適用范圍目的發(fā)起時機方法驗證1 .采用新的檢驗方法；2 .檢驗方法需變更的；3 .采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法；4 .法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法證明采用的方法適合相應(yīng)檢測要求。1 .建立質(zhì)量標準時；2 .在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、原分

38、析方法修訂時。方法確認1 .不需要進行驗證的檢驗方法；2 .藥典方法和其他法定方法確認方法在本實驗室條件下的適用性。在實驗室批準使用該方法前。方法轉(zhuǎn)移將分析方法由A 實驗室轉(zhuǎn)移到B實驗室。確認采用的方法在B 實驗室條件下的適用性。在B 實驗室批準使用該方法前。4.4檢驗方法驗證4.4.1需對檢驗方法進行驗證的情形如下：建立質(zhì)量標準時，應(yīng)對分析方法中的各檢驗項目進行完整的驗證；當藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑的組分變更、原分析方法修訂時，可根據(jù)變更的內(nèi)容決定對分析方法進行部分驗證還是完整的驗證；當原料藥合成工藝發(fā)生變更時，可能引人新的雜質(zhì)，雜質(zhì)檢査方法和含量測定方法的專屬性就需要進行驗證，以證明有關(guān)物質(zhì)

39、檢查方法能夠檢測新引入的雜質(zhì)，且新引入的雜質(zhì)對主成分的含量測定應(yīng)無干擾；當質(zhì)量標準中某一項目分析方法發(fā)生部分改變時，如采用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發(fā)生改變，則需要重新進行檢測限、定量限、專屬性、準確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗證，證明修訂后的分析方法的合理可行；當變更達到一定程度時，則需要完整的驗證。如分析方法完全改變，則應(yīng)按新方法進行完整的驗證。4.4.2方法驗證的一般原則通常情況下，分析方法需進行方法驗證。對于僅需按照實驗室日常測試操作步驟即可測定的檢驗項目不需要進行驗證，如外觀、崩解時限、密度、重量、pH值、灰分、裝量等。方法驗證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢驗項目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特

40、點確定。同一分析方法用于不同的檢驗項目會有不同的驗證要求。4.4.3需要驗證的檢驗項目（檢驗項目和驗證內(nèi)容見表二）：鑒別試驗：鑒別的目的在于判定被分析物是目標化合物，而非其他物質(zhì)。用于鑒別的分析方法要求具有較強的專屬性和耐用性。雜質(zhì)的限度檢查：用于限度檢査的分析方法驗證側(cè)重專屬性、檢測限和耐用性。雜質(zhì)的定量測定：定量測定的分析方法驗證強調(diào)專屬性、準確度、精密度、線性、范圍、定量限和耐用性。含量測定：包括原料藥或制劑中有效成分的含量，制劑中其他成分（如防腐劑等）的含量，溶出度與釋放度等檢查中的溶出量，以及含量均勻度。含量測定對準確度要求較高，因此所采用的分析方法要求具有一定的專屬性、準確度和線性

41、等要求。不同的檢驗項目需要驗證不同的內(nèi)容。檢驗項目和驗證內(nèi)容表二、中藥質(zhì)量標準分析方法檢驗項目和驗證內(nèi)容（2010年版中國藥典一部附錄）驗證內(nèi)容檢驗項目鑒別雜質(zhì)檢測含量測定定量檢測限度檢查準確度否是否是精密度重復性否是否是中間精密度否是1否是1重現(xiàn)性2是是是是專屬性3是是是是檢測限否否是否定量限否是否否線性否是否是范圍否是否是耐用性是是是是注：上表中列舉了在不同類型的分析方法驗證中被認為是最重要的項目，“否”表示通常不需要驗證的項目，“是”表示通常需要驗證的項目，如遇特殊情況，仍應(yīng)根據(jù)具體分析對象和情況而定。 已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度。 重現(xiàn)性只有在該分析方法將被法定標準采用時做。

42、如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補充。4.4.4分析方法驗證內(nèi)容準確度：準確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。一般用回收率表示。準確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。A、驗證測定方法的準確度：可用已知純度的對照品做加樣回收測定，即于已知被測成分含量的供試品中再精密加人一定量的已知純度的被測成分對照品，依法測定。用實測值與供試品中含有量之差，除以加入對照品量計算回收率。在加樣回收試驗中須注意對照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標準曲線線性范圍之內(nèi)；加入的對照品的量要適當，過小則引起較大的相對誤差，過大則干擾成分相對減少，真實性差。（C-A）回收率 = ×10

43、0% B式中 A 為供試品所含被測成分量；B 為加入對照品量；C 為實測值。B、數(shù)據(jù)要求：在規(guī)定的范圍內(nèi)，取同一濃度的供試品，用6個測定結(jié)果進行評價或設(shè)計3 個不同濃度（按標示量的80%、100%、120%配制三個濃度的溶液）每個濃度各分別制備3 份供試品溶液，用9個測定結(jié)果進行評價。一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1：1 左右。應(yīng)報告供試品取樣量、供試品中含有量、對照品加入量、測定結(jié)果和回收率（)計算值，以及回收率（)的相對標準偏差（RSD%)或可信限。準確度是定量測定的必要條件，因此含量測定、雜質(zhì)定量測定均需驗證準確度。原料藥與制劑所用的具體方法見表三表三、準確度驗證方法檢驗項

44、目原料藥制劑備注含量測定方法1 : 用已知純度的對照品或供試品進行測定。方法2 : 用本法所得結(jié)果與已知準確度的另一方法測定的結(jié)果進行比較。方法1 : 用含已知量被測物的各組分混合物進行測定。方法2 : 如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加人已知量的被測物進行測定。方法3 : 用本法所得結(jié)果與已知準確度的另一方法測定的結(jié)果進行比較。如該分析方法已經(jīng)測試并求出精密度、線性和專屬性，在準確度也可推算的情況下，準確度可不必再做。雜質(zhì)的含量測定方法1 : 可向原料藥或制劑中加人已知量雜質(zhì)進行測定方法2 : 如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測定結(jié)果與另一成熟的方法進行比較，如藥典方法或經(jīng)過驗證的方

45、法在不能測得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或不能測得對原料藥的相對響應(yīng)因子的情況下，可用原料藥的響應(yīng)因子。應(yīng)明確單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相當于主成分的重量比（ )或面積比（）。精密度：精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。A、驗證方法精密度可從重復性、中間精密度、重現(xiàn)性三個層次考察。用于定量測定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。表四、精密度驗證方法。名稱定義驗證方法重復性在相同操作條件下，由同一個分析人員在較短的間隔時間內(nèi)測定所得結(jié)果的精密度稱為重復性在規(guī)定范圍內(nèi)，至少用9個測定結(jié)果進行評價。例如，設(shè)計3個不同濃度

46、，每個濃度各分別制備3份供試品溶液或?qū)⑾喈斢?00%濃度水平的供試品溶液，用至少測定6 次的結(jié)果進行評價。中間精密度在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度稱為中間精密度；為考察隨機變動因素對精密度的影響，應(yīng)進行中間精密度試驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備等。重現(xiàn)性在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度稱為重現(xiàn)性。當分析方法將被法定標準采用時， 應(yīng)進行重現(xiàn)性試驗。例如建立藥典分析方法時通過不同實驗室的復核檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果。復核檢驗的目的、過程和重現(xiàn)性結(jié)果均應(yīng)記載在起草說明中。應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運輸中的環(huán)境影響因素，

47、以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。B、數(shù)據(jù)要求：應(yīng)報告標準偏差、相對標準偏差或可信限。專屬性：專系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出被測成分的特性。鑒別試驗、限量檢查、含量測定等方法均應(yīng)考察其專屬性。專屬性驗證方法見表五。表五、專屬性驗證方法檢驗項目概述驗證方法備注鑒別試驗鑒別試驗用于確認被測成分符合其特征專屬性要求證明其能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分；含被測成分的供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成分的供試品以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，應(yīng)均呈負反應(yīng)。對于藥品，輔料不得干擾其有效成分的鑒別。雜質(zhì)測定(包括限度檢查和定量測定）作為純度檢查，所采用的分析方法應(yīng)確?？?檢出被分析物中雜質(zhì)的含量測

48、定，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、有機溶劑等。因此雜質(zhì)檢查要求分析方法有一定的專屬性方法1 : 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具有適當?shù)臏蚀_度與精密度。方法2 : 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過測定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個已驗證的方法或藥典方法比較結(jié)果。或?qū)υ嚇佑脧姽庹丈?、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化的方法進行加速破壞，以研究可能的降解產(chǎn)物和降解途徑，并比對破壞前后檢出的雜質(zhì)個數(shù)。必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進行峰純度檢查。色譜法和其他分離方法，應(yīng)附代表性圖譜，以說明方法的專屬性，并應(yīng)標明諸成分在圖中的位置，

49、色譜法的分離度應(yīng)符合要求。含最測定含量測定的目 的是得到試樣中被分析物的含定測定或效價的準確結(jié)果方法1 : 在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向試樣中加入雜質(zhì)或輔料，考察測定結(jié)果是否受干擾，并可與未加雜質(zhì)和輔料的試樣比較測定結(jié)果。方法2 : 在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，專屬性可通過測定含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，與另一個已驗證的方法或藥典方法比較結(jié)果。或?qū)υ嚇佑脧姽庹丈?、高溫、高濕、酸（堿）水解或氧化的方法進行加速破壞，用兩種方法進行含量測定，比較測定結(jié)果。必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測進行峰純度檢查，證明含量測定成分的色譜峰中不包含其他成分。檢測限：檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量

50、。A、驗證方法a、直觀法：用一系列已知濃度的供試品進行分析，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量?？捎糜诜莾x器分析方法，也可用于儀器分析方法。b、信噪比法：僅適用于能顯示基線噪聲的分析方法，即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信 噪比為 3：1或2：1時相應(yīng)濃度或注人儀器的量確定檢測限。B、數(shù)據(jù)要求：應(yīng)附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。定量限：定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具一定準確度和精密度。用于限量檢查的定量測定的分析方法應(yīng)確定定量限。常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10：1時相應(yīng)濃度

51、或注入儀器的量進行確定。線性：線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。A、驗證方法：應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋,或分別精密稱樣，制備一系列供試品的方法進行測定，至少制備5 個濃度的供試品。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學轉(zhuǎn)換，再進行線性回歸計算。表六、線性驗證和準確度驗證需涵蓋的最低濃度范圍檢驗項目需涵蓋的最低濃度范圍原料藥和制劑含量測定至少標示量的80%120%，推薦包含50%150%的濃度。制劑含量均勻度至少標示量的70%130%，推薦包含50% 150%的濃度，根據(jù)劑型特點，如氣霧劑和噴霧劑，范圍可適當放寬溶出度或釋放度的溶出量測定限度的±20% 。對于具有不同劑量的同種藥品，但測試溶液濃度一樣的前提下，只需進行一個劑量的線性試驗（應(yīng)涵蓋限度的±20%)，該試驗即可用于該種藥品的所有劑量。如規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下限的-20%至上限的+20% 。例如：緩釋制劑的標準是1 小時20%，24小時后增到90%，那么驗證范圍應(yīng)為標示量的0110%。雜質(zhì)的定量測定范圍應(yīng)根據(jù)初