調(diào)脂治進(jìn)展與回顧

1、 2008調(diào)脂治療進(jìn)展與回顧調(diào)脂治療進(jìn)展與回顧曲 鵬大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑-enhance、seas trial帶給我們的思考帶給我們的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后? 他汀多途徑抗動脈粥樣硬化他汀多途徑抗動脈粥樣硬化干預(yù)炎癥反應(yīng)干預(yù)炎癥反應(yīng) 評估評估as 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):替代終點(diǎn)替代終點(diǎn) or/and 臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)? ldl-c-抗抗as首要干預(yù)目標(biāo)首要干預(yù)目標(biāo) 依托循證，重返他汀時代依托循證，重返他汀時代enhance trialsimvastatin with or

2、without ezetimibe in familial hypercholesterolemiakastelein, et al, n eng j med 358:1431-1443 april 3, 2008 background ezetimibe, a cholesterol-absorption inhibitor, reduces levels of ldl-c when added to statin treatment. however, the effect of ezetimibe on the progression of atherosclerosis is unkn

3、ownenhance study designsimvastatin 80 mgrandomization024months36912151821pre-randomization phasefh:ldl-c 210 mg/dl screening and fibrate washoutplacebo lead-in/ drug washoutweeks-6-10 to -7ezetimibe 10 mg-simvastatin 80 mgimt assessmentenhance cimt methodology carotid intima-media thickness (cimt) m

4、easurements measurements were made at a predefined angle of insonation only the far-walls of all segments were imaged images were stored in dicom for offline image analysesmonthsldl-csimvaeze-simva-4006121824-50-60-700-10-20-3010percentage change from baselinep0.01-16.5 % incremental reductionother

5、lipids and apolipoproteinspercent change from baselinetotal cholesterolldl-cholesteroltriglycerides (median)hdl-cholesterolapo bapo a1simvastatin 80-31.90.8-39.10.9--0.8eze/simva 10/80-45.30.8-55.60.9-29.810.21.0-0.8p value0.010.010.010.050.010.56hscrpsimvaeze-simvamedi

6、an percent change from baselinep 70 mg/dl, crp 2 mg/lldl-c 2 mg/l隨隨 訪訪 時時 間間 ( (年年) )ldl-c 70 mg/dl, crp 2 mg/lldl-c 70 mg/dl, crp 2 mg/l0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10ldl-c 70 mg/dl, crp 1 mg/lldl-c 70 mg/dl, crp 1 mg/lridker et al. nejm 2005; 352:20-2

7、8 a to zmiracl治療治療辛伐辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰劑安慰劑 + 辛伐辛伐 20 mg立普妥立普妥 80 mg vs 安慰劑安慰劑隨機(jī)患者數(shù)隨機(jī)患者數(shù)44973086早期早期* 治療組治療組ldl降降低至低至(mg/dl)6272早期早期* ldl-c組間差組間差異異( mg/dl)6263crp降低降低 (%)1734早期事件降低早期事件降低 (%)0*16*nissen se. jama. 2004;292:1365-1367miracl：更多降低：更多降低crp似乎是立普妥強(qiáng)化治療更多、似乎是立普妥強(qiáng)化治療更多、更早獲益的原因更早獲益的原因* 隨機(jī)分組后

8、120天時的測量結(jié)果justification for the use of statins in primary prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin jupiter是評價他汀類對是評價他汀類對ldl-c水平正常或低于正常、水平正?；虻陀谡?、但但crp水平升高導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)升高個體的治療效果的水平升高導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)升高個體的治療效果的首個大規(guī)模、前瞻性的臨床研究首個大規(guī)模、前瞻性的臨床研究 該研究針對該研究針對crp水平升高導(dǎo)致心血管水平升高導(dǎo)致心血管(cv)風(fēng)險(xiǎn)升高、但風(fēng)險(xiǎn)升高、但根據(jù)當(dāng)前治療指南不符合降脂治療

9、指征的個體，和安慰劑根據(jù)當(dāng)前治療指南不符合降脂治療指征的個體，和安慰劑相比，評估瑞舒伐他汀相比，評估瑞舒伐他汀(可定可定 ) 20mg長期治療是否能降長期治療是否能降低首次主要心血管事件的發(fā)生低首次主要心血管事件的發(fā)生ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207血脂crp耐受性血脂crp耐受性hba1c安慰劑安慰劑 導(dǎo)入導(dǎo)入 16 2430413結(jié)束 6-每個月隨訪:周數(shù):隨機(jī)化 血脂crp耐受性瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901)安慰劑安慰劑 (n=8901)導(dǎo)入/符合要求既往無既往無cad病史病史 男性男性 50 歲歲女性女性

10、 60 歲歲ldl-c 130 mg/dlcrp 2.0 mg/lcad=冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病; ldl-c=低密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇; crp=c反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白; hba1c=糖基化血紅蛋白糖基化血紅蛋白中位隨訪時間中位隨訪時間1.9年年ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 首次發(fā)生主要心血管事件的時間，包括首次發(fā)生主要心血管事件的時間，包括: 心血管死亡心血管死亡 卒中卒中 心梗心梗 不穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛 動脈血運(yùn)重建動脈血運(yùn)重建次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): 總死亡率總死亡率 非心血管死亡率非心血管死

11、亡率 發(fā)生糖尿病發(fā)生糖尿病 靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生 骨折骨折 由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致中斷研究藥物由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致中斷研究藥物ridker pm. circulation 2003; 108: 229222970123456789012345年年安慰劑瑞舒伐他汀20 mgjupiter 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、首次發(fā)生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血運(yùn)重建的時間不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血運(yùn)重建的時間出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者的百分比出現(xiàn)主要終點(diǎn)患者的百分比%存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1

12、353 538 157安慰劑 8901 8353 3872 1333 531 174危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度0.56 (95% 置信區(qū)間置信區(qū)間 0.46-0.69)p0.00001ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-22072年的nnt = 95 5年的nnt* = 25*以altman和anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)01234567012345年年安慰劑瑞舒伐他汀 20mgjupiter 總死亡率總死亡率 全因死亡全因死亡總體亡率百分比總體亡率百分比存在風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù) 瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰劑

13、8901 8775 4319 1614 681 246危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度0.80 (95% 置信區(qū)間置信區(qū)間 0.67-0.97)p=0.02ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207治療12個月后，對 ldl-c, hdl-c, tg 和 hscrp 的影響;瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比-60-50-40-30-20-10010ldl-chdl-ctghscrp和基線相比，變化的百分比和基線相比，變化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001*研究結(jié)束時（48個月）的p值 = 0.34ridke

14、r p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207jupiter 總結(jié)與展望總結(jié)與展望jupiter jupiter 研究納入了研究納入了ldl-cldl-c水平正?；虻陀谡?、但水平正?；虻陀谡?、但crpcrp水平升高引起心血管風(fēng)水平升高引起心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的人群，這部分人群根據(jù)現(xiàn)行的治療指南不需要接受他汀類藥物治療。險(xiǎn)增加的人群，這部分人群根據(jù)現(xiàn)行的治療指南不需要接受他汀類藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，接受瑞舒伐他汀研究發(fā)現(xiàn)，和安慰劑組相比，接受瑞舒伐他汀20mg20mg治療組主要心血管事件的一治療組主要心血管事件的一級終點(diǎn)（由下列組分構(gòu)成：心血管死

15、亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、動脈級終點(diǎn)（由下列組分構(gòu)成：心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、動脈血運(yùn)重建）下降了血運(yùn)重建）下降了44% (p 0.00001)44% (p 0.00001)和安慰劑相比，接受瑞舒伐他汀和安慰劑相比，接受瑞舒伐他汀20mg20mg治療可使患者總死亡率下降治療可使患者總死亡率下降20% (p=0.02), 20% (p=0.02), 這是在無明確這是在無明確chdchd病史的人群中應(yīng)用他汀類藥物獲得的獨(dú)特的研究結(jié)果病史的人群中應(yīng)用他汀類藥物獲得的獨(dú)特的研究結(jié)果在在jupiterjupiter研究中，近研究中，近90009000名參加者接受瑞舒伐他汀名參加者接

16、受瑞舒伐他汀20mg20mg長期治療的耐受性良好長期治療的耐受性良好比較兩治療組間的肌肉無力、腫瘤、血液學(xué)異常、胃腸道、肝腎功能，均無差比較兩治療組間的肌肉無力、腫瘤、血液學(xué)異常、胃腸道、肝腎功能，均無差異異來自來自jupiterjupiter研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了采用療效顯著的他汀類藥物治療對心血管疾病風(fēng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了采用療效顯著的他汀類藥物治療對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高患者的重要意義。險(xiǎn)升高患者的重要意義。ridker p et al. n eng j med 2008;359: 2195-2207主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑-enhance、seas 帶給

17、帶給我們的思考我們的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后? 他汀多途徑抗動脈粥樣硬化他汀多途徑抗動脈粥樣硬化干預(yù)炎癥反應(yīng)干預(yù)炎癥反應(yīng) 評估評估as 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):替代終點(diǎn)替代終點(diǎn) or/and 臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)? ldl-c-抗抗as首要干預(yù)目標(biāo)首要干預(yù)目標(biāo) 依托循證，重返他汀時代依托循證，重返他汀時代基于基于as發(fā)病機(jī)制，發(fā)病機(jī)制，評估評估as風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)有替代終點(diǎn)和臨床事件終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)有替代終點(diǎn)和臨床事件終點(diǎn)crp=c反應(yīng)蛋白；; ldl-c=低密度脂蛋白膽固醇.libby p. circulation. 2001;104:365-372; ros

18、s r. n engl j med. 1999;340:115-126.ldl-c黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的ldl-c平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞crp斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成斑塊形成斑塊形成炎癥炎癥/氧化氧化內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損事件事件單核細(xì)胞單核細(xì)胞斑塊斑塊替代終點(diǎn)替代終點(diǎn)臨床事件終點(diǎn)臨床事件終點(diǎn)理論上，替代終點(diǎn)應(yīng)該完全反映某種干預(yù)對臨床終點(diǎn)理論上，替代終點(diǎn)應(yīng)該完全反映某種干預(yù)對臨床終點(diǎn)的影響。的影響。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的改善并不一定能轉(zhuǎn)化為患者臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的改善并不一定能轉(zhuǎn)化為患者臨床終點(diǎn)的獲益終點(diǎn)的獲益-torcetrapib 的啟示的啟

19、示hdl-c替代終點(diǎn)替代終點(diǎn)torcetrapib使使hdl-c顯著顯著51-72%xcimt未能逆轉(zhuǎn)未能逆轉(zhuǎn)cimt和和ivus檢測的檢測的冠脈斑塊體冠脈斑塊體積積x心血管事件心血管事件臨床事件終點(diǎn)臨床事件終點(diǎn)未降反生未降反生25%1. nissen se, et al. n engl j med 2007;356:1304-16.2. kastelein jjp, et al. n engl j med 2007;3563. aha/acc 2007年會4 barter, pj, et al. n engl j med 2007;357:2109-22enhance：辛伐他汀加依折麥布使：

20、辛伐他汀加依折麥布使ldl-c顯著顯著降低，但未能影響降低，但未能影響cimt0.800.750.700.650.600.0006121824月月辛伐他汀辛伐他汀 /依折麥布依折麥布辛伐他汀辛伐他汀0.0111 mm vs. 0.0058 mm，p=0.29kastelein et al, enhance nejm 2008;358 ;1431-43 enhance研究的失敗揭示了什么？研究的失敗揭示了什么？ 否定了強(qiáng)效降否定了強(qiáng)效降ldl-c的作用？的作用？ 否定了依折麥布在心血管防治的作用？否定了依折麥布在心血管防治的作用？ cimt作為替代終點(diǎn)的價值？作為替代終點(diǎn)的價值？x？flemin

21、g, t. r. et. al. ann intern med 1996;125:605-613使用替代終點(diǎn)結(jié)局失敗的原因使用替代終點(diǎn)結(jié)局失敗的原因among several explanations for this failure is the possibility that the disease process could affect the clinical outcome through several causal pathways that are not mediated through the surrogate, with the interventions effe

22、ct on these pathways differing from its effect on the surrogate. 使用替代終點(diǎn)失敗的原因，是由于使用替代終點(diǎn)失敗的原因，是由于疾病可能通過多種路徑影響臨床終疾病可能通過多種路徑影響臨床終點(diǎn)，而這些路徑并不通過替代終點(diǎn)點(diǎn)，而這些路徑并不通過替代終點(diǎn)導(dǎo)致臨床事件。治療干預(yù)影響這些導(dǎo)致臨床事件。治療干預(yù)影響這些路徑的效果與對替代終點(diǎn)的效果是路徑的效果與對替代終點(diǎn)的效果是不一致的。不一致的。fleming, t. r. et. al. ann intern med 1996;125:605-613理想的替代終點(diǎn)在疾病與臨床結(jié)局的位置理想的

23、替代終點(diǎn)在疾病與臨床結(jié)局的位置 even in this ideal setting, however, surrogate end points can yield misleading conclusions. the interventions effect on the true clinical end point could be underestimated if there is considerable noise in the measurement of effects on the surrogate end point 即使在這種理想狀態(tài)，替代終點(diǎn)也會導(dǎo)致錯誤結(jié)論。這

24、是因?yàn)?，如即使在這種理想狀態(tài)，替代終點(diǎn)也會導(dǎo)致錯誤結(jié)論。這是因?yàn)椋绻O(jiān)測替代終點(diǎn)的過程中存在很多干擾因素，可能會導(dǎo)致對治療干果監(jiān)測替代終點(diǎn)的過程中存在很多干擾因素，可能會導(dǎo)致對治療干預(yù)的真正臨床終點(diǎn)療效的錯誤評估。預(yù)的真正臨床終點(diǎn)療效的錯誤評估。理想的替代終點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)理想的替代終點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)“理想理想”proper validation of surrogates also requires an in-depth understanding of the causal pathways of the disease process as well as the interventions i

25、ntended and unintended mechanisms of action. such insights are rarely achievable. the intervention might also affect the clinical outcome by unintended, unanticipated, and unrecognized mechanisms of action that operate independently of the disease process. fleming, t. r. et. al. ann intern med 1996;

26、125:605-613n正確選擇替代終點(diǎn)，需要深入理解疾病導(dǎo)致臨床終點(diǎn)的機(jī)正確選擇替代終點(diǎn)，需要深入理解疾病導(dǎo)致臨床終點(diǎn)的機(jī)制，同時要深入理解制，同時要深入理解“有意有意”干預(yù)和干預(yù)和“無意無意”干預(yù)的機(jī)制。干預(yù)的機(jī)制。而這種洞察力幾乎是不能實(shí)現(xiàn)的。而這種洞察力幾乎是不能實(shí)現(xiàn)的。n治療干預(yù)可能通過無意的、未曾預(yù)料的、未被認(rèn)知的機(jī)制治療干預(yù)可能通過無意的、未曾預(yù)料的、未被認(rèn)知的機(jī)制影響臨床終點(diǎn)，這些機(jī)制獨(dú)立于已知的疾病進(jìn)程發(fā)揮作用。影響臨床終點(diǎn)，這些機(jī)制獨(dú)立于已知的疾病進(jìn)程發(fā)揮作用。1=intima/lumen2=media/adventia替代終點(diǎn)可以幫助了解藥物作用機(jī)制，但是不能替替代終點(diǎn)可

27、以幫助了解藥物作用機(jī)制，但是不能替代代“臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)對實(shí)踐的指導(dǎo)對實(shí)踐的指導(dǎo)although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety meas

28、ures and true clinical outcomes. 雖然以替代終點(diǎn)為評估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵坞m然以替代終點(diǎn)為評估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價值的信息，療干預(yù)的作用機(jī)制提供有價值的信息，但是，我們做臨但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。床終點(diǎn)的療效和安全性。fleming, t. r. et. al. ann intern med 1996;125:605-613surrogate end points in clinical trials: are we

29、 being misled? annals of internal medicine. 1996 ;125: 605-613 fleming, t. r. et. al. ann intern med 1996;125:605-613替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)有機(jī)結(jié)合，替代終點(diǎn)與臨床終點(diǎn)有機(jī)結(jié)合，方能充分顯示某種干預(yù)的臨床價值方能充分顯示某種干預(yù)的臨床價值主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑-enhance、seas 帶給帶給我們的思考我們的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后? 他汀多途徑抗動脈粥樣硬化他汀多途徑抗動脈粥樣硬化干預(yù)炎

30、癥反應(yīng)干預(yù)炎癥反應(yīng) 評估評估as 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):替代終點(diǎn)替代終點(diǎn) or/and 臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)? ldl-c-抗抗as首要干預(yù)目標(biāo)首要干預(yù)目標(biāo) 依托循證，重返他汀時代依托循證，重返他汀時代apob 與與 non-hdl 比比ldl-c更能預(yù)測心血管病風(fēng)險(xiǎn)？更能預(yù)測心血管病風(fēng)險(xiǎn)？circulation. 2008;117:3002-30092008年年6月，月，tnt/ideal血脂分析文章發(fā)表，提示血脂分析文章發(fā)表，提示apob 與與 non-hdl 也是心血管風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測因子也是心血管風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測因子tnt/ideal 血脂分析，血脂分析，評估其他脂質(zhì)成分對心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價值評估

31、其他脂質(zhì)成分對心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價值 入選患者：來自入選患者：來自tnt研究中的研究中的10001例和例和ideal研究中的研究中的8888例冠心病患者的數(shù)據(jù)資料例冠心病患者的數(shù)據(jù)資料 分組：常規(guī)他汀治療分組：常規(guī)他汀治療 vs. 強(qiáng)化他汀治療強(qiáng)化他汀治療 觀察終點(diǎn)：主要心血管事件（觀察終點(diǎn)：主要心血管事件（mcve） 評估指標(biāo)：評估他汀治療后評估指標(biāo)：評估他汀治療后ldl-c、non-hdl-c、apob、tc/hdl-c、ldl-c/hdl-c、apob/apoa-1等脂蛋白粒等脂蛋白粒子及其比率與子及其比率與mcve的關(guān)系的關(guān)系circulation. 2008;117:3002-3009

32、單因素分析模型：單因素分析模型：apob 和和non-hdl-c對心血管病也對心血管病也有強(qiáng)預(yù)測價值有強(qiáng)預(yù)測價值circulation. 2008;117:3002-3009直接對比分析，直接對比分析， apob 和和non-hdl-c預(yù)測心血管病預(yù)測心血管病能力均強(qiáng)于能力均強(qiáng)于ldl-c，其中，其中apob預(yù)測能力更強(qiáng)預(yù)測能力更強(qiáng)circulation. 2008;117:3002-3009tnt/ideal血脂事后分析結(jié)論血脂事后分析結(jié)論 基于基于tnt/ideal血脂分析的結(jié)果，接受他汀治療的患血脂分析的結(jié)果，接受他汀治療的患者，治療后的者，治療后的apob和和non-hdl-c水平比水

33、平比ldl-c水平水平能更強(qiáng)預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)能更強(qiáng)預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) 這支持將這支持將apob和和non-hdl-c作為他汀治療的干預(yù)目作為他汀治療的干預(yù)目標(biāo)標(biāo)circulation. 2008;117:3002-3009apob、non-hdl-c、ldl-c預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重？爭論不斷！預(yù)測心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重？爭論不斷！ncep atpiii繼續(xù)將繼續(xù)將ldl-c作為心血管疾病的首作為心血管疾病的首要危險(xiǎn)因素是錯誤的要危險(xiǎn)因素是錯誤的allan sniderman博士博士(蒙特利爾摩納哥大學(xué)健康中心）蒙特利爾摩納哥大學(xué)健康中心）apob不是評估降膽固醇治療療效的最佳指標(biāo)，尤不

34、是評估降膽固醇治療療效的最佳指標(biāo)，尤其當(dāng)兩種指標(biāo)緊密相關(guān)時，其當(dāng)兩種指標(biāo)緊密相關(guān)時，“孿生兄弟不該相殘孿生兄弟不該相殘”margo denke 博士博士(德克薩斯州健康科學(xué)中心大學(xué)德克薩斯州健康科學(xué)中心大學(xué)）june 18, 2007 ldl-c過時了嗎？過時了嗎？arterioscler thromb vasc biol. 2008;28:1582-1583kastelein jp. atherosclerosis 1999;143(suppl1):s17s21.larosa jc, et al. n engl j med. 2005;352:1425-143

35、5 大量研究證實(shí)：大量研究證實(shí)： ldl-c是抗動脈粥樣硬化治療首要干預(yù)目標(biāo)是抗動脈粥樣硬化治療首要干預(yù)目標(biāo)4組組(n=2,030)larosa jc et al. am j cardiol. 2007;100:747-752. 低低 ldl-c時的終點(diǎn)時的終點(diǎn)根據(jù)患者治療后的根據(jù)患者治療后的ldl-c水平（雙盲治療水平（雙盲治療3個月后）分成五組個月后）分成五組cox回歸模型，將回歸模型，將ldl-c作為連續(xù)變量，評價其和心血管終點(diǎn)間的關(guān)系作為連續(xù)變量，評價其和心血管終點(diǎn)間的關(guān)系tnt研究：隨研究：隨ldl-c水平下降水平下降主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著而持續(xù)的降低主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著而持續(xù)的降

36、低p.01*p.0001*p.05*p.0001*(10 ulnalt/ast持續(xù)升高持續(xù)升高 3 uln患者人數(shù)患者人數(shù) (%)1組組64 mg/dl4.66.601.12組組64-76 mg/dl4.45.500.83組組77-89 mg/dl4.75.000.94組組90-105mg/dl5組組106 mg/dl4-10 天內(nèi)監(jiān)測天內(nèi)監(jiān)測2次次ast = 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶; alt = 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; cpk = 肌酸激酶肌酸激酶; uln = 正常上限正常上限larosa jc et al. am j cardiol. 2

37、007;100:747-752. tnt 研究：研究：ldl-c水平和不良反應(yīng)間無顯著關(guān)聯(lián)水平和不良反應(yīng)間無顯著關(guān)聯(lián)低低 ldl-c時的終點(diǎn)時的終點(diǎn)tnt研究：研究：即使即使ldl-c 40 mg/dl ，仍能確保冠心病患者的療效和安全性仍能確保冠心病患者的療效和安全性 在在 ldl-c40 mg/dl (10 uln alt 和和/或或 ast持續(xù)升高持續(xù)升高 3 uln 患者人數(shù)患者人數(shù) (%)ldl-c 40 mg/dl1組組64 mg/dl6.64.601.12組組64-76 mg/dl5.54.400.83組組77-89 mg/dl5.04.700.94組組90-

38、105mg/dl5.24.700.44-10 天內(nèi)監(jiān)測天內(nèi)監(jiān)測2次次ast = 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶; alt = 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶; cpk = 肌酸激酶肌酸激酶; uln = 正常上限正常上限larosa jc et al. am j cardiol. 2007;100:747-752. 低低 ldl-c時的終點(diǎn)時的終點(diǎn)n 對穩(wěn)定性冠心病患者，將對穩(wěn)定性冠心病患者，將ldl-c降至遠(yuǎn)低于目前推薦的降至遠(yuǎn)低于目前推薦的目標(biāo)值，仍可顯著獲益目標(biāo)值，仍可顯著獲益n 立普妥治療立普妥治療ldl-c達(dá)較低水平可顯著而持續(xù)地降低主要達(dá)較低水平可顯著而持續(xù)地降低主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)心血管

39、事件的風(fēng)險(xiǎn)ldl-c64 mg/dl的患者事件發(fā)生率更低的患者事件發(fā)生率更低n ldl-c水平和治療相關(guān)的不良反應(yīng)之間無顯著關(guān)聯(lián)水平和治療相關(guān)的不良反應(yīng)之間無顯著關(guān)聯(lián)tnt研究顯示研究顯示larosa jc et al. am j cardiol. 2007;100:747-752. jacc 2008;51(15):1512-1524jacc 2008;51(15):1512-1524acc/adaacc/ada共同指出：血脂控制力度還需加大共同指出：血脂控制力度還需加大危險(xiǎn)程度危險(xiǎn)程度極高?；颊邩O高?；颊甙ǎ喊ǎ?)已知已知cvd；2)糖尿病，合并糖尿病，合并至少一個其它主要至少一個其

40、它主要cvd危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素高?；颊吒呶；颊甙ǎ喊ǎ?)無糖尿病或無已知的臨床無糖尿病或無已知的臨床cvd，但至少有兩個其它主要，但至少有兩個其它主要cvd危危險(xiǎn)因素；險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無其它主要糖尿病，但無其它主要cvd危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素目標(biāo)值目標(biāo)值ldl-c70mg/dl(1.8mmol/l)100mg/dl(2.6mmol/l)non-hdl-c(mg/dl)1001308090apob(mg/dl)對有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：對有心血管代謝危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值：其它主要其它主要cvd危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、

41、危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、cad早發(fā)的家族史早發(fā)的家族史2008年年acc/ada共識：為防治動脈粥樣硬化，共識：為防治動脈粥樣硬化，cvd患者應(yīng)控制患者應(yīng)控制ldl-c在在50mg/dl 動物和人體的飲食和藥物干動物和人體的飲食和藥物干預(yù)試驗(yàn)顯示，預(yù)試驗(yàn)顯示，ldl-c降低的幅降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)有關(guān)和逆轉(zhuǎn)有關(guān)，這進(jìn)一步支持了，這進(jìn)一步支持了ldl-c“低一點(diǎn)，好一些低一點(diǎn)，好一些”的的觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確觀點(diǎn)，特別是在已經(jīng)明確cvd的患者中。的患者中。 理論上，理論上，所有人都應(yīng)該將所有人都應(yīng)該將ldl-c維持在維持在50

42、mg/dl的的“新新生兒生兒”水平水平，以預(yù)防動脈粥樣，以預(yù)防動脈粥樣硬化，硬化，cvd患者也應(yīng)該控制在患者也應(yīng)該控制在類似低的水平類似低的水平。jacc 2008;51(15):1512-15242009 atp2009 atp值得期待值得期待ncep atpii, jama. 1993;269:3015-3023ncep atpiii, jama. 2001;285:2486-2497ncep atpiii, circulation. 2004;110: 227-239atp iiatp iii更新更新atp iatp iii19932001198820042009atp著眼于著眼于ldl

43、-c水平，水平，未區(qū)分未區(qū)分chd患患者者chd患者，患者，ldl-c100mg/dlchd患者，如基線患者，如基線ldl-c100mg/dl,可選擇使可選擇使ldl-c70mg/dl？主要內(nèi)容主要內(nèi)容 新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑新型調(diào)脂藥膽固醇吸收抑制劑-enhance、seas 帶給帶給我們的思考我們的思考 他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后他汀能否改善慢性心力衰竭患者預(yù)后? 他汀多途徑抗動脈粥樣硬化他汀多途徑抗動脈粥樣硬化干預(yù)炎癥反應(yīng)干預(yù)炎癥反應(yīng) 評估評估as 風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo):替代終點(diǎn)替代終點(diǎn) or/and 臨床終點(diǎn)臨床終點(diǎn)? ldl-c-抗抗as首要干預(yù)目標(biāo)首要干預(yù)目標(biāo) 依托循證，

44、重返他汀時代依托循證，重返他汀時代n針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛acs，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 n不僅僅與安慰劑對照不僅僅與安慰劑對照與常規(guī)治療或活性藥物對照與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19944s 1995woscops1996care1998afcaps/texcapslipid2001miracl2002hpsprosperallhat llt2003ascot-lla2004prove ital