dkd首選ras阻滯劑的重要性

1、1會計學(xué)dkd首選首選ras阻滯劑的重要性阻滯劑的重要性1 Deedwania PC. Arch Intern Med. 2000; 160(11):1585-942 George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13Lupi et al 2006 人胰島中存在RAS分子，其表達(dá)對葡萄糖水平敏感，ACEI、ARB保護(hù)人胰島細(xì)胞不受糖毒性影響，改善氧化應(yīng)激Furuhashi et al 2004RAS阻斷改善胰島素敏感性Muller et al 1997Frossard et al 2000抑制血管緊張素酶對骨骼肌有保護(hù)作用，促進(jìn)葡萄糖跨毛細(xì)血管轉(zhuǎn)運Fo

2、lli et al 1999血管緊張素II通過干擾胰島素受體底物-1相關(guān)的P13K活性的增加，導(dǎo)致胰島素抵抗Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787803傳統(tǒng)觀點RAS系統(tǒng)是一種在循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)最新進(jìn)展機(jī)體多處組織、細(xì)胞內(nèi)存在自分泌、旁分泌RAS系統(tǒng)循環(huán)循環(huán)RASRAS組織組織RASRASCurrent Opinion in Nephrology and Hypertension 2006, 15:81390%的ACE存在于組織中，參與局部血管緊張素II的合成血管內(nèi)皮中 心、腎、腦、腎上腺實質(zhì)中90%90%組織組織A

3、CEACECardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160Arch Intern Med. 1993;153:937-942組織器官組織器官組織組織RASRAS系統(tǒng)的功能系統(tǒng)的功能腎臟腎血流量、GFR、腎小球血流動力學(xué)、鈉重吸收 血管血管張力、血管增生心臟心肌代謝、增生、收縮力腦渴感、行為、血壓、加壓素和無羥色胺釋放高血糖狀態(tài)激活組織RAS靶器官損害心臟血管內(nèi)皮腎臟CKDESRD CVDCKD人群同時面臨人群同時面臨ESRD和和CVD雙重威脅雙重威脅CKD患者在發(fā)展到患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于之前可能已死于CVD并發(fā)癥并發(fā)癥Hostett

4、er T. N Engl J Med. 2004;351:1344-6.1898在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)(腎素腎素)1934犬腎動脈狹窄誘發(fā)高血壓1940腎素是產(chǎn)生升壓激素的肽酶1952從血液中分離出血管緊張素1954確定血管緊張素I和II1972首個肽類ACEI問世1977首個非肽類首個非肽類ACEI問世問世1989發(fā)現(xiàn)血管緊張素1-71991克隆AT1受體2000克隆克隆ACE2血管和心臟重塑心肌梗死高血壓合并慢性腎衰多器官衰竭惡性高血壓參與多種器官、系統(tǒng)病變參與多種器官、系統(tǒng)病變Unger T. Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10

5、A.動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化LVHLVH危險因素危險因素(HT, LDL(HT, LDL,DM,DM等等) )心肌缺血心肌缺血冠脈血栓形成冠脈血栓形成心肌梗塞心肌梗塞重塑重塑心室擴(kuò)張心室擴(kuò)張心衰心衰心律失常心律失常& &心肌缺失心肌缺失終末期心臟病終末期心臟病CADCADANG II猝死 心臟中的組織ACE來源(病變時) 心肌細(xì)胞心臟成纖維細(xì)胞心肌周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞心臟間質(zhì)內(nèi)炎癥細(xì)胞病理作用心肌細(xì)胞肥大、增生 成纖維細(xì)胞肥大、增生 膠原形成 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡 AngII AngII Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160

6、Arch Intern Med 1993;153:937-942高血壓 高血糖心肌梗死、心肌損傷容量負(fù)荷過重瓣膜功能障礙全部或節(jié)段性室壁張力心臟ACE表達(dá)局部合成血管緊張素II心臟重塑(增生/擴(kuò)張)對照高水平葡萄糖605%605%P0.05血管緊張素II (%對照)新生大鼠心室心肌細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心肌細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高605605%心肌細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖可激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948對照高水平葡萄糖59%59%P0.05血管緊

7、張素II (%對照)新生大鼠心室成纖維細(xì)胞在無血清的培養(yǎng)基中孵育，在有/無坎地沙坦的情況下暴露于高水平葡萄糖高水平葡萄糖培養(yǎng)基使心臟成纖維細(xì)胞裂解物中的AngII水平較對照組升高5959%心臟成纖維細(xì)胞內(nèi)存在RAS系統(tǒng)；葡萄糖激活心肌內(nèi)RAS系統(tǒng)Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1684高血糖狀態(tài)激活組織RAS靶器官損害心臟血管內(nèi)皮腎臟對于體重對于體重70kg70kg的個體來說：的個體來說：血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的面積達(dá)700m2700m2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的重量達(dá)1-1.5kg1-1.5kg血管內(nèi)皮細(xì)胞中的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的AngIIAngII：

8、是內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放最重要最重要的血管活性物質(zhì)可保持血管收縮與舒張之間的平衡，維持血管運動張力Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160內(nèi)皮細(xì)胞ACE 表達(dá)Ang II合成內(nèi)皮素1（強血管收縮劑） PAI-1打破血管纖溶平衡氧化應(yīng)激VSMC移行促炎分子表達(dá)血小板聚集 NO緩激肽血管收縮血管收縮炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)血栓形成血栓形成高脂血癥、高血壓、糖尿病心血管事件Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160內(nèi)皮受損”血管內(nèi)皮中NO與Ang II的失衡讓學(xué)術(shù)界開始關(guān)注針對針對AIIAII策略策略的

9、治療作用：既干預(yù)內(nèi)皮功能異常”Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160高血糖狀態(tài)，肥胖激活組織RAS心臟血管內(nèi)皮腎臟靶器官損害系統(tǒng)性RAS的研究未能未能取得一致結(jié)論腎組織局部RAS作用得到認(rèn)同得到認(rèn)同：在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活A(yù)ng II系膜細(xì)胞肥大、增生腎小球上皮細(xì)胞改變腎小球濾過屏障的通透選擇性小管細(xì)胞肥大、凋亡糖尿病腎病The Scientific World JOURNAL 2008;8:434445血壓達(dá)標(biāo)血壓達(dá)標(biāo)降壓以外的作用降壓以外的作用治療治療心血管心血管危險危險血壓血壓Adapted from DahlofA

10、dapted from Dahlof抑制組織RAS 新發(fā)糖尿病Hypertension Research 2009; 32: 229237 高血壓 炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激 細(xì)胞增殖 重塑 醛固酮分泌 血管收縮 內(nèi)皮功能 血管擴(kuò)張 分化保護(hù)血管保護(hù)血管 增生 纖維化 房顫 重塑 氧化應(yīng)激 心臟功能保護(hù)心臟保護(hù)心臟內(nèi)皮中層的變化內(nèi)皮中層的變化(%)(%)內(nèi)膜中層厚度在第內(nèi)膜中層厚度在第3 3年時自基線的變化年時自基線的變化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛爾阿替洛爾 (n=22)(n=22)氯沙坦氯沙坦 (n=23)(n=23)Suganuma E, et al. J Am So

11、c Nephrol.2006;17: 433441單側(cè)腎切除小鼠接受氯沙坦或肼苯噠嗪治療單側(cè)腎切除小鼠接受氯沙坦或肼苯噠嗪治療1212周周CVF =膠元容積分?jǐn)?shù)膠元容積分?jǐn)?shù)輕度膠元纖維化輕度膠元纖維化重度膠元纖維化重度膠元纖維化ARB抑制膠原合成和心肌纖維化抑制膠原合成和心肌纖維化ARBARB有效逆轉(zhuǎn)向心性有效逆轉(zhuǎn)向心性LVHLVH氯沙坦可使氯沙坦可使47.4%患者患者LVMI恢復(fù)正常，向心性恢復(fù)正常，向心性LVH比例從比例從38.9%降至降至6.7%向心性向心性LVH的危險性比離心性的危險性比離心性LVH高高38.9%6.7%47.4%-14-14-8-8-5-5-2-2-18-18-15-

12、15-12-12-9-9-6-6-3-30 0LVMILVMI與基線的變化與基線的變化g/Mg/M2 2氯沙坦方案氯沙坦方案(n=121) (n=121) 卡維地洛方案卡維地洛方案(n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=114)+ +* * P0.001, + P0.01 P0.001, + P0.01 與基線相比與基線相比* *ARBARB降低降低LVMILVMI優(yōu)于氨氯地平和卡維地洛優(yōu)于氨氯地平和卡維地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-Tedesco, et al. J Clin Hypert

13、ens 2006;8:634-641641 P0.05 P0.05 與氨氯地平和卡維地洛相比與氨氯地平和卡維地洛相比主要終點相對危險降低%63%63%* *51%51%* *心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡62%62%心血管事件心血管事件3項研究薈萃分析結(jié)果：ABCD、CAPPP、FACET；*P0.001 vs. 其他類降壓藥物; *P=0.01 vs.其他類降壓藥物J Am Coll Cardiol 2005;46:821 6心血管復(fù)合終點發(fā)生率心血管復(fù)合終點發(fā)生率% %Berl T, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: S71-76LIFELIFE研究研究

14、氯沙坦氯沙坦 (n=400)(n=400)P=0.031阿替洛爾阿替洛爾 (n=609)(n=609)25%25%P=0.00231%31%心血管死亡發(fā)生率心血管死亡發(fā)生率% %1 13 34 45 52 2年房顫復(fù)發(fā)比例房顫復(fù)發(fā)比例 % %隨著藥物劑量增加隨著藥物劑量增加ARBARB組組房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低房顫復(fù)發(fā)比例顯著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:465050All

15、 cause mortalityAnnual event rate % Hazard ratiosAll participants 4% (-9 to 16) Placebo 4% (-15 to 20) Per-Ind 5% (-15 to 22)Relative riskreduction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratio0.51.02.0BP armGlucose armAll participants 14% (2 to 25) Standard 13% (-4 to 28) Intensive 15% (-3 to

16、 29)Hazard ratio0.51.02.0Relative riskreduction (95% CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboStandardIntensivePlaceboPer-Ind2.011.941.751.651.51.71.92.12.3P for interaction=0.902.011.941.751.65RRR 18%, P=0.04BPGlucoseStandardIntensivePlaceboPer-Ind1.141.020.890.870.70.91.11.3Cardiovascular deathAnnual event

17、rate % Hazard ratiosP for interaction=0.62BP armAll participants 18% (2 to 32) Standard 22% (0 to 40) Intensive 14% (-11 to 34)Hazard ratio0.51.02.0Relative riskreduction (95% CI)FavoursPer-IndFavoursPlaceboAll participants 7% (-11 to 23) Placebo 11% (-14 to 30) Per-Ind 2% (-28 to 25)Relative riskre

18、duction (95% CI)FavoursIntensiveFavoursStandardHazard ratio0.51.02.0Glucose arm1.141.020.890.87RRR 24%, P=0.04BPGlucoseShahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月月蛋白尿與基線的變化蛋白尿與基線的變化% %0 0121224243636484860604040202

19、00 02020404035%35%P0.001P0.00131%31%P0.001P0.00139%39%P0.001P0.00135%35%P0.001P0.00129%29%P0.001P0.0013 3個月個月3.53.5年年1 1年年6 6個月個月安慰劑安慰劑+ +常規(guī)治療常規(guī)治療科素亞科素亞+ +常規(guī)治療常規(guī)治療月月0 012122424363648480 0101020203030安慰劑安慰劑+ +常規(guī)治療常規(guī)治療科素亞科素亞+ +常規(guī)治療常規(guī)治療P (+ CT)P (+ CT)L (+ CT)L (+ CT)751751714714 625 625 375 375 696976

20、2762715715 610 610 347 3474242Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%28%P=0.002P=0.002RENAALRENAAL研究研究ESRDESRD發(fā)生率發(fā)生率% %RENAALRENAAL研究研究ARBARB有效降低有效降低ESRDESRD危險危險DahlofDahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-1003 B, et al. Lancet 20

21、02; 359: 995-1003Lindholm, et al. J Hypertens, 2000; 20: 1879-1886.藥物類別藥物類別糖尿病糖尿病(OR)(OR)95% CI 95% CI p p ARBsARBs0.570.570.46-0.720.46-0.720.00010.0001ACEACEI I0.670.670.56-0.800.56-0.800.00010.0001CCBCCB0.750.750.62-0.900.62-0.900.0020.002安慰劑安慰劑0.770.770.63-0.940.63-0.940.0090.009 受體阻滯劑受體阻滯劑0.900

22、.900.75-1.090.75-1.090.300.30利尿劑利尿劑 ( (參照藥參照藥) ) 1.001.00Elliott WJ, et al. Lancet 2007; 369: 201-7.JNC7JNC72009ESC/ESH高血壓指南高血壓指南中國慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南中國慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南2007穩(wěn)定性心絞痛指南穩(wěn)定性心絞痛指南2007不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI指南指南2007 STEMI指南指南 糖尿病合并高血壓患者是使用RAS阻滯劑的強制性適應(yīng)癥之一 RAS阻滯劑是糖尿病合并高血壓患者的首選降壓藥物 所有存在心衰、左室功能不全、高血壓或糖尿病的患者均應(yīng)持

23、續(xù)服用ACEI(IA)George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-132008ASH2008ASH高血壓伴糖尿病治療建議高血壓伴糖尿病治療建議有效降壓，使有效降壓，使更多糖尿病患者更多糖尿病患者降壓達(dá)標(biāo)降壓達(dá)標(biāo)提供更有效的提供更有效的靶器官保護(hù)靶器官保護(hù)提供更安全的提供更安全的靶器官保護(hù)靶器官保護(hù)優(yōu)化目標(biāo)優(yōu)化目標(biāo)130/80130/8090%的ACE存在于組織中，參與局部血管緊張素II的合成血管內(nèi)皮中 心、腎、腦、腎上腺實質(zhì)中90%90%組織組織ACEACECardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-1601898在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)在腎臟提取物中發(fā)現(xiàn)升壓物質(zhì)(腎素腎素)1934犬腎動脈狹窄誘發(fā)高血壓1940腎素是產(chǎn)生升壓激素的肽酶1952從血液中分離出血管緊張素1954確定血管緊張素I和II1972首個肽類ACEI問世1977首個非肽類首個非肽類ACEI問世問世1989發(fā)現(xiàn)血管緊張素1-71991克隆AT1受體2000克隆克隆ACE2血管和心臟重塑心肌梗死高血壓合并慢性腎衰多器官衰竭惡性高血壓參與多種器官、系統(tǒng)病變