G蛋白異常與疾病

1、1會計學G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)控與疾病防治細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)控與疾病防治G G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病目錄概述概述PartG蛋白命名G蛋白是指能與鳥嘌呤核苷酸結(jié)合，具有GTP水解酶活性的一類信號轉(zhuǎn)導蛋白分類由、和亞單位組成的異三聚體小分子G蛋白（只具有G蛋白亞基的功能）G蛋白偶聯(lián)受體命名G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱。特點其立體結(jié)構(gòu)中都有七個跨膜螺旋，都有G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）的結(jié)合位點。研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體只見于真核生物之中。G蛋白分子開關 G蛋白循環(huán)示意圖 G蛋白活性調(diào)節(jié)示意圖 GDPG

2、TPGTPGTPGTPGTP 抑制AC活性激活AC活性活化PLC激活Rho激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶，以cAMP為第二信使的G蛋白偶聯(lián)受體激活磷脂酶C（PLC）以IP3和DAG作為雙信使的G蛋白偶聯(lián)受體。由由G蛋白偶聯(lián)受體所介導的細胞信號通路，蛋白偶聯(lián)受體所介導的細胞信號通路，按其效應器按其效應器蛋白的不同蛋白的不同，可分為，可分為3類：類：許多神經(jīng)遞質(zhì)受體是許多神經(jīng)遞質(zhì)受體是G蛋白偶聯(lián)受體，效應器蛋白是蛋白偶聯(lián)受體，效應器蛋白是Na +或或K +通道，神經(jīng)遞質(zhì)與通道，神經(jīng)遞質(zhì)與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合引發(fā)離子通道的開放或關閉，進而導致膜電位變化。引發(fā)離子通道

3、的開放或關閉，進而導致膜電位變化。不同的激素不同的激素-受體復合物，偶聯(lián)不同的受體復合物，偶聯(lián)不同的G蛋白（不同的蛋白（不同的G亞基，相同的亞基，相同的G亞基），導致亞基），導致Gs-GTP激活腺苷酸激活腺苷酸環(huán)化酶，而環(huán)化酶，而Gi-GTP抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性cAMP特異性地活化特異性地活化cAMP依賴的依賴的PKA，釋放其催化亞基，釋放其催化亞基G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體-cAMP-PKA信號通路對真核細胞基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控信號通路對真核細胞基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控CREB, cAMP-response element binding protein （cAMP應答原件結(jié)合蛋白）

4、應答原件結(jié)合蛋白） 靶蛋白 磷酸化通過通過G蛋白偶聯(lián)受體介導的另外一條信號通路是蛋白偶聯(lián)受體介導的另外一條信號通路是磷脂酰肌醇信號通路磷脂酰肌醇信號通路，信號轉(zhuǎn)導時通過，信號轉(zhuǎn)導時通過效應酶磷脂酶效應酶磷脂酶C完成的。完成的。幾乎所有真核細胞內(nèi)幾乎所有真核細胞內(nèi)Ca2+動員的主要途徑：動員的主要途徑：依靠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的依靠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3門控門控Ca2+通道通道將儲存的將儲存的Ca2+釋放到細胞質(zhì)基質(zhì)中。釋放到細胞質(zhì)基質(zhì)中。G G蛋白轉(zhuǎn)導異常與疾病蛋白轉(zhuǎn)導異常與疾病Part霍亂毒素組成1個毒素分子由一個A亞單位（紅色）和5個B亞單位（藍色）組成多聚體。A亞單位為毒性單位，B亞單位為結(jié)合單位作用

5、原理亞基失去GTP酶活性AC(腺苷酸環(huán)化酶)的持續(xù)激活 霍亂毒素有催化活性的亞基進行的是一個很簡單的過程：找到作為細胞識別物G蛋白，然后把一個ADP分子結(jié)合上去。 這就把G蛋白轉(zhuǎn)換到一種持續(xù)激活的狀態(tài)，使其發(fā)出一個無休止的信號，使得細胞被這些信號迷惑。 導致腸粘膜細胞分泌功能大為亢進，使大量體液和電解質(zhì)進入腸腔而發(fā)生劇烈吐瀉，由于大量脫水和失鹽，可發(fā)生代謝性酸中毒，血循環(huán)衰竭，甚至休克或死亡。 純化的霍亂B 亞單位(自然聯(lián)結(jié)成五聚體環(huán))是一種合理的免疫原，把B亞單位與A 亞單位分離，可排除任何毒性的危險，但不會導致保護性抗原決定簇的明顯喪失。B亞單位特別適宜于口服免疫接因為它具有與腸道上皮結(jié)合

6、的能力。 預防霍亂的第二個合理方法建立在對GM1 是毒素受體的認識的基礎上。在理論上口服大量GM1或結(jié)構(gòu)類似物可用于防止毒素與細胞受體結(jié)合，由于GM1不能使已與腸道結(jié)合的毒素失活，因此它可能只有預防作用，而無治療作用。 在ADP核糖基化步驟以后，通過阻礙cAMP形成或代謝，抑制霍亂毒素作用的機會比較大，有幾種藥物在實驗動物中可抑制霍亂毒素引起的分泌，例如，氯丙嗉和某些有關化合物、煙酸、阿司匹林、消炎痛、利尿酸、心得安、利多卡因和黃連素。肢端肥大和巨人癥命名腺垂體分泌生長激素（GH）過多所致的體型和內(nèi)臟器官異常肥大并伴有相應生理功能異常的一種內(nèi)分泌與代謝性疾病。癥狀面容粗陋、頭痛乏力、多汗、腰酸

7、背痛、手足增寬增大等編碼Gs 的基因(GNAS1)突變垂體腺瘤 GTP酶抑制，Gs 持續(xù)激活AC活性， cAMP身材高大肢端肥大GH分泌心肌肥大命名心肌肥大是一種強有力的代償形式，然而它不是無限度的，如果病因歷久而不能被消除，則肥大心肌的功能便不能長期維持正常癥狀心肌細胞增殖、肥大心肌細胞增殖、肥大原因：有機械牽拉、固醇類物質(zhì)、甲狀腺素、血管緊張素、加壓素和一些生長因子等等。目前研究已明確上述因素主要經(jīng)心肌細胞膜受體的偶聯(lián)蛋白即G蛋白,起促心肌細胞肥大的作用,僅少數(shù)生長因子受體可直接作用于細胞內(nèi),不經(jīng)過G 蛋白這一中間環(huán)節(jié)?？梢奊蛋白在心肌細胞肥大的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮十分重要的作用。PLC 由于在

8、心肌細胞肥大發(fā)生中的重要作用,使之成為藥物干預研究的重要對象G蛋白與疾病防治Part對GPCR功能的理論研究有助于理解藥物的作用和尋找新藥物。GPCR 可能以多種構(gòu)象存在,其中有些構(gòu)象處于激活態(tài),另一些處于非激活態(tài),兩者形成動態(tài)平衡。與藥物治療效應密切相關的受體理論模式是二態(tài)模型和三態(tài)模型。二態(tài)模型是指受體以激活態(tài)和非激活態(tài)的動態(tài)平衡存在。三態(tài)模型的平衡狀態(tài)由一種非活性構(gòu)象、兩種活性構(gòu)象存在,三者分別與不同的G蛋白偶聯(lián)。影響受體功能的藥物必須對受體有親和力,對受體活性構(gòu)象和非活性構(gòu)象具有選擇性,因此影響受體功能的藥物主要可分為三種。完全和部分激動劑 反向激動劑中性競爭性拮抗劑完全和部分激動劑

9、反向激動劑中性競爭性拮抗劑一些內(nèi)源性物質(zhì)或藥物對受體活性構(gòu)象親和力高,能使動態(tài)平衡由非活性構(gòu)象向活性構(gòu)象移動,受 體的信號轉(zhuǎn)導和藥理作用增強。藥物對受體非活性構(gòu)象的親和力高于活性構(gòu)象 , 受體的動態(tài)平衡向非活性構(gòu)象移動藥物對受體非活性構(gòu)象和活性構(gòu)象有同等親和 力 , 不產(chǎn)生生物效應 , 能競爭性拮抗激動劑和反向激 動劑的作用 在GPCR信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中,除受體、G蛋白和效應器外,還有其他蛋白與G蛋白相互作用影響CTP循環(huán),調(diào)節(jié)受體信號轉(zhuǎn)導途徑。部分RGS具有激活GIP酶活性的功能,也稱為GTP酶激活蛋白(GAP),能增強GTP酶活性,減少由于受體激活介導的信號過程,進而削弱激動劑的作用。RGS命

10、名G蛋白信號的調(diào)節(jié)物質(zhì)(RGS)是能夠通過G蛋白調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導的蛋白家族。部分RGS具有激活GTP酶活性的功能,也稱為GTP酶激活蛋白(GAP),機制GTP 的水解最初被認為是一個不受調(diào)節(jié)的過程，外實驗證明它們主要與G蛋白亞單位作用.促進其GTPase活性從而加速GTP的水解。有些RCS 亦可以直接拮抗G效應分子,阻斷信號向效應蛋白傳遞;也可能與亞基結(jié)合后拮抗G介導的生物效應;還可以直接與受體結(jié)合或作為G效應分子調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導通路。目前,已經(jīng)確認了RGS的幾個家族成員,其中RGS7,RGS4,RGS9 等亞型與疾病發(fā)生密切相關,RGS9拮抗劑用于治療帕金森病和RCS4用于治療精神分裂癥都可能會有良

11、好的治療作用,但目前RGS調(diào)節(jié)劑尚未成藥。寫在最后寫在最后認識GPCR發(fā)揮治療作用的復雜藥理學特性, 理解受體分子和信號轉(zhuǎn)導 , 能提高醫(yī)生對目前及未來的藥物治療的有效實施 , 理解和預測藥物可能的相互作用 , 改善治療策略 , 進而提高病人的生活質(zhì)量。者是未來我們需要努力的方向韋娜 糜漫天G蛋白偶聯(lián)受體激活Rho GTPases的研究孫國勤嗎啡成癮的受體機制徐旭東藥物耐受的定量實驗模型及嗎啡耐受機理陳光輝G蛋白與心肌細胞肥大謝志華RGS蛋白在G蛋白信號轉(zhuǎn)導中的作用和調(diào)節(jié)王勃藥物作用和治療新進展G蛋白偶聯(lián)受體及信號轉(zhuǎn)導相關新概念邵陽光 張國平 陸軍 黃百渠轉(zhuǎn)錄輔激活子p300CBP的結(jié)構(gòu)、功能及其在白細胞 介素基因表達調(diào)控中的作用人衛(wèi)版生物化學與分子生物學謝謝 匯報人：李涵喬細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)控與疾病防治細胞信號轉(zhuǎn)導調(diào)控與疾病防治G G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病目錄概述不同的激素不同的激素-受體復合物，偶聯(lián)不同的受體復合物，偶聯(lián)不同的G蛋白（不同的蛋白（不同的G亞基，相同的亞基，相同