抗菌藥物作用的時間、濃度依賴性及抗菌藥物的后效應(yīng)

1、抗菌藥物作用的時間、濃度依賴性及抗菌藥物的后效應(yīng)抗菌藥物的時間、濃度依賴性及抗菌藥物的后效應(yīng)在近年來抗菌藥物治療過程中越來越 受到重視。隨著抗菌藥物藥效學、藥動學的深入研究使用，臨床合理選擇抗菌藥有了更加充 分的理論依據(jù)。抗菌藥物的合理使用是指針對致病微生物選擇合適的抗菌藥，使用正確的劑量、合適的給藥途徑、給藥間隔、恰當?shù)寞煶踢_到消滅病原菌及控制感染的目的。臨床醫(yī)師可通過參考藥效學、藥動學等參數(shù)來制訂抗菌藥物的給藥方案，可使所選用藥物作用的性質(zhì)、強度和時間盡量符合臨床需要，以達到預(yù)期治療作用，防止或減輕其不良反應(yīng)。一、抗菌藥物的藥效學、藥動學參數(shù)1藥代動力學和藥效動力學是藥理學的重要組成部分，

2、藥代動力學是研究藥物在體內(nèi)的過 程，包括：吸收、分布、代謝與排泄；藥效學是研究藥物對機體的作用、作用機制及作用的'量的規(guī)律的一門科學。當前，用于指導臨床用藥的PD/PK參數(shù)包括：（1）半衰期（切2）；血藥濃度一時間曲線下面積（AUC）;抗菌藥物的（MIC），指能抑制細菌生長所需的最小藥物濃度；（4）24小時AUC與MIC的比率（24小時AUIC）;峰濃度 Cmax;藥物濃度 高于MIC的時間（T）。2時間依賴型抗菌藥物：抗菌藥物作用的時間依賴性是指抗菌藥物的殺菌活性與其同細菌 接觸的持續(xù)時間成正比，即藥物的抗菌療效取決于藥物在組織中濃度維持在MIC以上的持續(xù)時問。此類藥物特點為：無首次

3、接觸效應(yīng)（FEE）;抗菌藥物的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗茵藥物濃度維持在細菌MIC之上有關(guān)；3.濃度依賴型抗菌藥物： 抗菌藥物作用的濃度依賴型或稱劑量依賴型是指抗菌藥物的殺菌 活性與其藥物濃度（或給藥劑量）成正比，即藥物的抗菌療效取決于其在組織中的分布濃度。 此類藥物特點為：具有 FEE和較長的抗菌藥物后效應(yīng)（PAE），此類藥物的24小時AUIC與療效的關(guān)系非常密切，臨床研究認為Peak/MIC大于810倍時，臨床有效率可達 90%。4.抗菌藥物后效應(yīng)：抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）是評價抗菌藥物療效的另一重要指標，它是指細菌與抗生素接觸一段時間后，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的

4、效應(yīng)。PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結(jié)合，而致細菌非致死性損傷，使恢復(fù)再生 長延遲所致。影響因素主要有細菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。由于PAE存在，使血藥濃度即使低于 MIC水平仍可持續(xù)存在抑菌作用。 這一概念更新了傳統(tǒng)的抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式，為臨床合理設(shè)計給藥方案，提供了新的理論和思路。因此，掌握哪些抗菌藥物具有劑量依賴性，哪些藥物具 有時間依賴性及抗菌藥物后效應(yīng)，對臨床合理使用抗菌藥物具有指導意義。5抗菌藥物的時間、濃度依賴性分類見表1。表1抗菌藥物時間、濃度依賴性分類分類藥物時間依賴型（短PAE）青霉

5、紊類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、紅霉時間依賴型（長PAE）素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶四環(huán)素、糖肽類、唑類抗真菌藥、惡唑烷酮類、阿奇霉紊、鏈陽霉紊、濃度依賴型氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達托霉素、酮內(nèi)酯、甲硝唑、制霉菌素、兩性霉素B二、時間依賴性抗菌素的臨床使用 1青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物：此類藥物為時間依賴型抗菌藥物；其對病原菌的清除 率，取決于而藥物濃度維持于藥物 MIC 以上的時間，高濃度并不比低濃度能更迅速地殺 死細菌。這些藥物用藥方案的目標是盡可能增加藥物和細菌的接觸時間防止細菌產(chǎn)生耐藥。 試驗表明，血藥濃度超過 MIC 的時間決定了體內(nèi)殺菌效果，掌握了這一點，就可以為不同

6、 的3 一內(nèi)酰胺類抗生素設(shè)計不同的給藥方案，對于那些半衰期短的藥物如青霉素応3060分鐘可通過每日34次給藥或連續(xù)滴注方式使血藥濃度超過MIC時間達到最長；半衰期長的藥物， 例如頭孢三嗪， 它的半衰期是 810小時， 每日只需給藥 1次。為了延長青霉素類、 頭孢菌素類抗菌藥物的血藥濃度，使其達到 MIC 以上的時間，采用的方法有以下幾種： (1) 延長其藥物的排出時間；(2)低劑量多次給藥； (3)持續(xù)靜脈給藥； (4)選用半衰期長而作用相等的青霉素類、頭孢菌素類抗生素；(5)先靜滴后口服，作序貫治療。2大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物：此類抗菌藥物從PDPK 分類屬于時間依賴型抗生索，其主要特點為： (1

7、)在組織和細胞內(nèi)濃度較同期血藥濃度高；(2)對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌屬的 PAE 時間長，其中對腸球菌屬的 PAE 時間較青霉紊類、頭孢菌素類和氨 基糖苷類長。其最佳治療方案應(yīng)在組織中維持藥物濃度高于MIC 或 MBC( 最小殺菌濃度 )，由于不同的大環(huán)內(nèi)酯類藥物在體內(nèi)情況及藥效學特征差異，難以用某一參數(shù)描述， 在確定給藥間隔時，可根據(jù)血藥濃度超過 MIC 或 MBC 的時間加上 PAE 的持續(xù)時間來確定 3糖肽類抗菌藥物：萬古霉素屬時間依賴型殺菌劑，主要用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球 菌感染， 對于非耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等敏感細菌， 萬古霉素抗菌活性并不及耐霉青 霉素

8、，治療效果也不如青霉素類好。因萬古霉素較長的半衰期與 PAE,臨床使用應(yīng)同時參考 患者的病理、生理情況確定給藥次數(shù)，在輸入過程中控制滴數(shù)和濃度。三、濃度依賴型抗菌素的臨床應(yīng)用 1氨基糖苷類抗菌藥物：近年來，國內(nèi)外的大量臨床觀察和研究資料表明：氨基糖苷類抗 菌藥物 1 日 1 次給藥可增強其抗菌作用， 并可降低腎、 耳毒性， PAE 研究發(fā)現(xiàn)。 氨基糖苷類 抗菌藥物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的 PAE 時間都較長，它的最佳殺菌活性取決于較高的 初始濃度，且呈明顯的濃度依賴性。其機制是：此類抗生素的抗菌作用取決于血藥峰濃度， 而與持續(xù)恒定的血藥濃度關(guān)系不大。 1日 1 次給藥可形成較高的血藥峰濃度，

9、產(chǎn)生長時間的 PAE，使處于被抑制的靜止期細菌更易被人體白細胞吞噬，從而增強抗菌作用，耳毒性是由 于血液中藥物谷濃度高、 時間較長而緩慢滲入內(nèi)耳蝸靶組織中蓄積的結(jié)果， 而 1日 1次給藥 可使谷濃度降低到最低， 故不易產(chǎn)生蓄積使耳毒性的發(fā)生率降低。 每日 1 次滴注藥物在腎皮 質(zhì)中蓄積量比分多次滴注小 (腎皮質(zhì)對此類抗生素的攝取具有可飽和性，當血藥峰濃度相對 較高時，腎皮質(zhì)對藥物的攝取并無明顯增加，給藥次數(shù)減少，攝取的藥物百分比相對較低)，由于此類抗生素的腎毒性主要與腎皮質(zhì)中藥物的蓄積量有關(guān)， 故 1日 1次給藥可降低腎毒性， 多數(shù)臨床研究也證實了這種給藥方案的優(yōu)越性。 但由于其主要以原形經(jīng)腎臟排泄， 故腎功能 不良者。要慎用。2氟喹諾酮類抗菌藥：此類藥物屬濃度依賴型抗菌藥，不僅抗菌譜廣，而且殺菌作用強， 對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均顯示較長的 PAE， AUCo24MIC 與細菌學療效相關(guān)，當 AUCou/ MIC- > 100和G。>8時發(fā)揮較好的細菌療效，氟喹諾酮類抗菌藥在尿中殺菌濃 度可維持在 48 小時以上， 故對單純尿道感染者可采用每日 1次給藥。 連續(xù)用 35天，但對 于肝、腎功能不良者，不宜采用每日 1 次給藥方案【 10】，治療其它感染性疾病的給藥間隔 時間可