肺泡蛋白沉積癥的治療進(jìn)展

1、肺泡蛋白沉積癥的治療進(jìn)展肺泡蛋白沉積癥 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP) 是 Rosen 等于 1958 年首先報道的一種少見的肺部疾病。PAP 的病理學(xué)特征為肺泡及細(xì)支氣管腔內(nèi)充滿無定形的過碘酸雪夫 (periodic acid-Schiff,PAS) 染色陽性的磷脂蛋白樣物質(zhì)。過量的磷脂蛋白樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致患者肺通氣和換氣功能障礙，引起進(jìn)行性呼吸困難等。 PAP 分為先天性、繼發(fā)性、免疫性三類，其中約 90為免疫性。長期以來臨床治療方法主要是全肺灌洗術(shù) (whole lung lavage，WLL)，但近年來隨著醫(yī)學(xué)界對 PAP 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識

2、的進(jìn)一步深化，一些新方法逐漸應(yīng)用于臨床實踐中?，F(xiàn)將 PAP 的治療研究進(jìn)展綜述如下。 1 支氣管肺泡灌洗：Ramirez1965 年首次使用支氣管肺泡灌洗術(shù)治療 PAP 后，此方法已成為目前治療 PAP 的首選手段，有效率約為 85。支氣管肺泡灌洗通過去除 PAP 患者體內(nèi)過量的肺泡磷脂樣物質(zhì)、抗 GM-csF 抗體、肺泡巨噬細(xì)胞 (GM-csF 的靶細(xì)胞)，從而改善 PAP 患者的肺功能，緩解患者癥狀。臨床工作中肺泡灌洗術(shù)主要有兩種形式：(1) 全肺灌洗術(shù)：患者全身麻醉后行雙腔氣管內(nèi)插管，灌洗下側(cè)肺，上側(cè)肺行機(jī)械通氣，灌洗單側(cè)肺常需要 1020 L 生理鹽水。WLL 的優(yōu)勢為灌洗較

3、徹底，效果顯著，療效維持時間長，因此仍是目前治療 PAP 最有效的方案。但 是 WLL 時需要患者行全身麻醉準(zhǔn)備，灌洗液體量大，耗費時間長，并非所有患者可耐受，特別是嬰幼兒、老年人，或機(jī)械通氣也不能改善低氧血癥的 PAP 患者，可在體外循環(huán)支持下或采用高頻通氣技術(shù)輔助對以上人群進(jìn)行 WLL。(2) 支氣管鏡下分段肺泡灌洗術(shù)：患者局部麻醉后在支氣管鏡下行肺葉或肺段灌洗治療，灌洗單葉肺每次需 200300 ml。此方法優(yōu)勢為灌洗液量少、操作時間縮短，灌洗造成的不良反應(yīng)較輕，適用于不能耐受全身麻醉或單側(cè)肺通氣的患者。但是因其單次灌洗液量少，可能造成灌洗不徹底。肺泡灌洗術(shù)的適應(yīng)證尚未有統(tǒng)一共識，大多認(rèn)

4、為當(dāng) PAP 患者呼吸困難癥狀明顯，靜息時 PaO2<65 1=""40="" mmhg="0.133">10時，即有肺泡灌洗指征。肺泡灌洗術(shù)的常見并發(fā)癥有灌洗液外漏、低氧血癥、氣液胸、肺出血、心律失常等。最常見的是灌洗液外漏，可使用支氣管鏡定位或水杯法試漏裝置確認(rèn)兩肺 分隔是否滿意。單側(cè)通氣及肺內(nèi)分流常造成術(shù)中低氧血癥，可在灌洗間期進(jìn)行問隔正壓純氧通氣合并交替負(fù)壓吸引；伴發(fā)肺氣腫的 PAP 患者易發(fā)生氣液胸，可采用小潮氣量、快頻率的通氣模式或術(shù)中灌洗側(cè)肺不做加壓通氣來預(yù)防其發(fā)生。臨床工作中常有 PAP 患者不能使用肺泡灌

5、洗術(shù)治療或使用后療效不佳、病情復(fù)發(fā)，可試用 GM-CSF、利妥昔單抗、血漿置換術(shù)等方法治療免疫性 PAP。2 粒 - 巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)：GM-CSF 是一種造血細(xì)胞生長刺激因子，不僅具有刺激骨髓細(xì)胞增殖和分化的作用，還可以調(diào)節(jié)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能及其對表面活性物質(zhì)的降解能力。而 PAP 患者體內(nèi)存在特異的 GM-CSF 抗體，造成 GM-CSF 減少，使肺泡巨噬細(xì)胞清除表面活性物質(zhì)功能受損，從而導(dǎo)致表面活性物質(zhì)堆積。Dranoff 等及 stanley 等發(fā)現(xiàn) GM-CSF

6、 基因敲除小鼠可引起免疫性 PAP 也證實了以上觀點，由此可嘗試予免疫性 PAP 患者補(bǔ)充 GM-CSF 治療。 目前 GM-CSF 治療主要有 2 種：(1) 皮下注射 GM-CSF：sevmour 等于 1996 年首次報道了皮下注射 GM-CSF 治療 1 例 PAP 患者取到滿意療效的病例，并于 2001 年再次報道予 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 3ug·kg-1·d-1，逐漸加量為 520ug·kg.d 繼續(xù)治療。該 作者認(rèn)為，治療初期效果不佳系 GM-CSF 劑量偏小，同時基線肺活量低或乳酸脫氫酶 (LDH) 水平升高的 PAP 患者

7、多對皮下注射 GM-CSF 治療反應(yīng)不佳。給予 PAP 患者 250 ugd 起始劑量皮下注射 GM-CSF 治療，812 周后加量為 718ugkg-1·d-1，有效率為 4375(表 1)。約 29的患者出現(xiàn)“首劑效應(yīng)”，包括皮膚潮紅、畏寒、惡心及嘔吐等，約 85% 的 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 治療后產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括注射部位水腫、皮疹、周身不適及中性粒細(xì)胞減少等，其中少數(shù)因 PAP 病情進(jìn)展出現(xiàn)呼吸困難，另有學(xué)者對皮下注射 GM-CSF 的患者進(jìn)行長達(dá) 39 個月的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。  (2) 吸人 GM-CSF：Tazawa 等于 2005 年

8、首次使用吸入 GM-CSF 治療 PAP，3 例患者癥狀均緩解，且血清及 BALF 中的 GM-CSF 抗體滴度均下降。Tazawa 等于 2009 年再次進(jìn)行多中心期臨床試驗，給予患者吸入高劑量 GM-CSF(125ug，2 次d) 共 6 個周期，繼續(xù) 6 個周期吸入低劑量 GM-CSF(125 ug，1 次d)，總體有效率為 69(表 2)，但是此次研究結(jié)果示血清中 GM-CSF 抗體滴度無明顯下降。目前對 GM-CSF 抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度或治療反應(yīng)的相關(guān)性意見不一_，尚需進(jìn)一步研究。吸入 GM-CSF 的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、上呼吸道感染、肺炎、胃潰瘍、腹瀉、中耳炎及淋巴結(jié)結(jié)核等，研

9、究指出以上不良反應(yīng)多為一過性，其中發(fā)生肺炎者經(jīng)抗生素治療后可迅速 好轉(zhuǎn)。  Khan 等的薈萃分析結(jié)果顯示 GM-CSF 治療免疫性 PAP 患者的有效率約 59，但患者接受 WLL。治療存在干擾，最終有效率可能被夸大，該研究發(fā)現(xiàn)吸入 GM-CSF(76) 優(yōu)于皮下注射 GM-CSF(48)，作者認(rèn)為可能是吸入治療可使患者肺內(nèi) GM-CSF 濃度較高。目前觀察到的研究結(jié)果提示，使用 GM-CSF 的不良反應(yīng)較輕，耐受性較好。 3 利妥昔單克隆抗體 (rituximab): 利妥昔單克隆抗體是 B 細(xì)胞表面 CD20 抗原的單克隆抗體，通過減少表達(dá) CD20 的 B 細(xì)胞數(shù)量

10、，影響 T 細(xì)胞的活化，進(jìn)而引起細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，抑制漿細(xì)胞產(chǎn)生 GM-CSF 抗體治療免疫性 PAP。1996 年由 Borie 等首次報道 1 例 PAP 患者靜脈注射利妥昔單抗 1 000 mg 每月兩次，9 個月后患者病情明顯改善，伴血清 GM-CSF 抗體滴度下降 (1：20 0001：15 000)。 Amital 等對 PAP 患者靜脈注射利妥昔單抗 375 mgm2 每周 1 次，4 周后患者病情改善。Kavuru 等開展的期臨床試驗，對 10 名 PAP 患者靜脈注射利妥昔單抗 l 000 mg 每月 2 次治療，其中 7 例病情緩解，伴血清及 BALF 中 GM-

11、CSF 抗體滴度明顯下降 (表 3)。靜脈使用利妥昔單抗的不良反應(yīng)較少，有惡心、乏力、頭痛、頭暈、鼻塞及胸痛等，暫無嚴(yán)重不良反應(yīng)報道。4 血漿置換術(shù)：由于免疫性 PAP 患者體內(nèi)存在 GM-CSF 抗體，血漿置換術(shù)可清除患者血清 GM-CSF 抗體以治療免疫性 PAP。Kavuru 等對 1 例 GM-CSF 無效的患者使用血漿置換術(shù)，2 個月內(nèi)完成 10 次血漿置換，患者癥狀緩解，血清 GM-CSF 抗體滴度從 1：6 400 下降到 1：400。 Luisetti 等報道了 1 例 PAP 患者接受 10 次血漿置換術(shù)后，血清 GM-CSF 抗體滴度從 250ug/ml 下降到

12、130ug/ml，但此時患者的臨床癥狀、肺功能及高分辨率 CT 表現(xiàn)無明顯改變，之后加用 WLL 治療癥狀緩解，2 年后復(fù)查 GM-CSF 抗體滴度降至 56ug/ml，指出血漿置換術(shù)雖可降低 PAP 患者血清 GM-CSF 抗體滴度，但仍需將滴度降至聞濃度之下才有效，目前認(rèn)為引起 PAP 的 GM-CSF 抗體濃度閩值為 822ug/ml。 使用血漿置換術(shù)可引起血源性感染等。目前血漿置換術(shù)治療的病例較少，有待進(jìn)一步研究，應(yīng)在 WLL、GM-CSF 及利妥昔單克隆抗體治療無效時再嘗試使用血漿置換術(shù)。  5聯(lián)合治療：對于難治性 PAP 患者，單一治療方法常療效不佳，可采用聯(lián)合

13、治療。Price 等對 1 例免疫性 PAP 患者行 3 次 WLL 治療無效，聯(lián)合吸人 GM-CSF 250 ug，2 次d，治療 1 個月后，患者癥狀及影像學(xué)均明顯改善，之后逐漸減停 GM-CSF，停藥 3 個月后隨診患者病情穩(wěn)定。Yamamoto 等報道 1 例免疫性 PAP 患者吸入 GM-CSF 125ug，2 次 /d，治療 1 個月后無效，加用 3 次 WLL 后再次評估患者癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，均得到改善。 目前，聯(lián)合治療僅限于個案病例，尚無系統(tǒng)評價聯(lián)合治療 PAP 的報道，其優(yōu)勢有待進(jìn)一步研究證實，臨床工作中需依據(jù) PAP 患者病情選擇聯(lián)合治療方案。隨著對 PAP 發(fā)病

14、機(jī)制的深入研究，骨髓移植及基因治療等逐漸應(yīng)用于繼發(fā)性及先天性 PAP 患者的治療。6 骨髓及自體造血干細(xì)胞移植：研究結(jié)果顯示，PAP 小鼠存在 GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受體單位 B 鏈缺損，骨髓移植能逆轉(zhuǎn)小鼠肺部病理改變，因此推測骨髓移植可治療存在 B 鏈缺損的 PAP 患者。血液系統(tǒng)惡性腫瘤常伴有巨噬細(xì)胞數(shù)量減少或功能下降，造成肺泡表面活性物質(zhì)清除障礙引起繼發(fā)性 PAP。骨髓移植、造血干細(xì)胞移植通過重建造血系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)治療 PAP，作為治療繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤 PAP 患者的一種新手段，但其療效尚待進(jìn)一步證實。 7 基因治療：先天性 PAP 患者存在表面活性物質(zhì)相關(guān)

15、蛋白 B(sufactant protein-B，SP-B) 缺乏或 GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受體 B 鏈基因突變，可嘗試對 PAP 患者行基因治療。有研究使用腺病毒載體將 GM-CSF 基因轉(zhuǎn)染至 GM-CSF 缺乏小鼠并使其表達(dá) GM-CSF，發(fā)現(xiàn)小鼠的肺泡蛋白樣物質(zhì)含量下降。 將帶有 SP-B 和表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白 A(sufactant protein-A,SP-A) 的 DNA 轉(zhuǎn)染至人或小鼠細(xì)胞內(nèi)，均有相應(yīng)的表而活性蛋白的表達(dá)。因此基因治療有望成為未來治療先天性 PAP 的有效方案。 8 肺移植：在以上治療方法均無效時可試用肺移植治療 PAP

16、患者，特別是先天性 PAP 患者。Huddleston 等統(tǒng)計 19902002 年，190 例兒童接受了 207 例單肺移植術(shù)，其中有 12 例 (6.3) 為 PAP 患者，PAP 患者接受肺移植治療的總存活率與其他肺部疾病無明顯差別。考慮肺移植的創(chuàng)傷大及風(fēng)險高，近年來已不推薦使用該方法治療 PAP。綜合國內(nèi)外 文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為 PAP 治療雖然有了一些新進(jìn)展，但仍需更多研究進(jìn)一步明確各種治療方案的適應(yīng)證、禁忌證以及療效，因此尚未廣泛應(yīng)用于臨床工作。鑒于 PAP 患者中有 90為免疫性 PAP，故 GM-CSF 理論上應(yīng)是除 WLL 之外的 PAP 首選治療方案，但尚未推廣 GM-CSF 治

17、療 PAP，可能原因如下：(1) 研究中選用 GM-CSF 治療的 PAP 患者病情較輕，可能造成有效率偏高，應(yīng)按患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，減少選擇偏倚。 (2) 吸入 GM-CSF 的起效期為 412 周，皮下注射 GM-CSF 的起效期為 612 周，GM-CSF 的起效時間長，限制其在重癥 PAP 患者中的使用。肺泡灌洗術(shù)療效顯著，仍為目前治療 PAP 的首選方案，其他治療方法則在肺泡灌洗術(shù)療效不佳時再嘗試使用。PAP 患者自然病情存在明顯個體差異，其中約有 7.9的 PAP 患者可自發(fā)緩解，故并非所有 PAP 患者均需治療。有研究將 PAP 患者病情分為輕、中、重度 (表

18、4)，依據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇相應(yīng)治療方案。對 PAP 患者病情嚴(yán)重程度的評估是綜合性的，包括動脈血氣、肺功能、6 min 步行試驗及 x 線朐片等。有學(xué)者認(rèn)為輕中度患者均可暫不治療，輕度患者需要每 36 個月進(jìn)行 1 次系統(tǒng)評估，中度患者則需要每個月進(jìn)行。若中度患者在半年內(nèi)病情穩(wěn)定，可以延長至每 3 個月進(jìn)行 1 次評估。 輕中度患者均推薦每年復(fù) 查 1 次胸部高分辨率 CT。對于重度或出現(xiàn)肺內(nèi)分流率 (QsQt)>10、胸部高分辨率 CT 示肺部磨玻璃影進(jìn)行性加重的患者，應(yīng)首選 WLL 治療。當(dāng) wLL 無效時，可試用吸入 GM-CSF 250ug，2 次d，治療 1 周后停藥 1 周，2 周為 1 個周期，6 個周期為 1 個療程。 若效果仍不理想，可加量至 500 ug，2 次d，具體方案同前。當(dāng) WLL 和吸