行業(yè)指南—健康成年志愿者中首次臨床試驗(yàn)中藥物最大安全起始劑量的估計(jì)課件

1、發(fā)布日期 20070116 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 行業(yè)指南健康成年志愿者中首次臨床試驗(yàn)中藥物最大安全起始劑量的估計(jì) 作者 王慶利 部門(mén) 正文內(nèi)容 審評(píng)四部審評(píng)八室  王慶利 審校其他附本還可以從以下地址獲?。?Office of Training and Communications Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockvi

2、lle, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 /cder/guidance/index.htm 衛(wèi)生與人類(lèi)服務(wù)部 美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局 藥物評(píng)審與研究中心（CDER） 2005年7月 藥理和毒理部   本指南代表了美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）當(dāng)前對(duì)本專(zhuān)題的考慮。它不給也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權(quán)利，也不是為了約束FDA或公眾。如果你想討論另一種方法，請(qǐng)聯(lián)系負(fù)責(zé)執(zhí)行本指南的FDA工作人員。如果你不能找到相應(yīng)的FDA工作人員，請(qǐng)撥打本指南標(biāo)題頁(yè)上的電話(huà)。 I.前言    本指南描述了估算健康成

3、年志愿者中新化學(xué)實(shí)體首次人體試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（MRSD）的程序（算法）和詞匯，并推薦一個(gè)可以用來(lái)選擇MRSD的標(biāo)準(zhǔn)化程序。這個(gè)程序的目的是確保志愿者的安全性。 本指南的目標(biāo)是：（1）制定一致的術(shù)語(yǔ)用于討論起始劑量；（2）提供用于推導(dǎo)人體等效劑量（HED）的統(tǒng)一的換算系數(shù)；（3）描述為成年健康志愿者選擇MRSD的策略，而不管目標(biāo)臨床應(yīng)用。采用一個(gè)流程圖的形式描述本程序，用于從動(dòng)物數(shù)據(jù)中得出MRSD的確定和計(jì)算（見(jiàn)附錄E）。          FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上強(qiáng)制的責(zé)任。而相反，指南描

4、述主管部門(mén)當(dāng)前有關(guān)某個(gè)專(zhuān)題的想法，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)建議來(lái)看待，除非引用的是具體的法規(guī)或法令要求。主管部門(mén)指南中使用“應(yīng)當(dāng)”這一詞意味著某種事情是建議的或推薦，但不是必需的。 II.背景 本指南中確認(rèn)的程序是關(guān)于如何在一種新藥或生物制品完成動(dòng)物研究后開(kāi)始臨床研究時(shí)，確定成年健康志愿者中的MRSD。本指南不涉及在生理濃度下使用的內(nèi)源性激素和蛋白（例如重組凝血因子）或預(yù)防性疫苗。本指南中列出的程序主要涉及擬全身暴露的藥品；不說(shuō)明臨床試驗(yàn)中劑量遞增或最大允許的劑量。 雖然本指南中列出的程序采用給藥劑量、觀察到的毒性反應(yīng)以及算法來(lái)計(jì)算MRSD，但也提出了主要考慮動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和建模而非劑量的另一種方法（

5、Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002）。在有限的情況下，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于確定起始臨床劑量是有價(jià)值的2。但在大多數(shù)研究用新藥申報(bào)（IND）中，動(dòng)物數(shù)據(jù)不夠詳細(xì)，因而不能建立科學(xué)合理的藥代動(dòng)力學(xué)模型以準(zhǔn)確估算MRSD。 在起始臨床劑量下應(yīng)當(dāng)避免毒性反應(yīng)。但應(yīng)選擇允許適當(dāng)快速達(dá)到I期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)（例如對(duì)藥物耐受性、藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的評(píng)估）的劑量。在確定MRSD時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮所有相關(guān)的臨床前數(shù)據(jù)，包括化合物的藥理活性劑量、完整的毒理學(xué)特點(diǎn)以及藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝和排泄）方面的信息。以低于MRSD的劑量開(kāi)始總是一個(gè)選項(xiàng)，特別適

6、合于達(dá)到某些臨床試驗(yàn)的目標(biāo)。 本指南的其余部分著重討論根據(jù)給藥劑量從動(dòng)物中外推得到人體起始劑量的推薦算法程序，因?yàn)檫@種方法對(duì)于大多數(shù)尋求在健康志愿者中研究各種新藥的IND有用。某些類(lèi)別的藥物（例如許多細(xì)胞毒類(lèi)藥物或生物制劑）常常在患者志愿者而不是健康志愿者的首次臨床試驗(yàn)中使用。一般而言，當(dāng)懷疑或已知一種藥物有不可避免的毒性時(shí)，可用患者代替健康志愿者。本指南不討論患者中起始劑量的問(wèn)題。但本文推薦的許多原理和某些方法可適用于設(shè)計(jì)在患者中進(jìn)行的這類(lèi)試驗(yàn)。 III. 算法概述 附錄E中列出了選擇MRSD時(shí)推薦的程序，本節(jié)對(duì)這一程序進(jìn)行介紹。在后面的章節(jié)將對(duì)主要的元素（即在受試動(dòng)物中確定未見(jiàn)不良反應(yīng)的劑

7、量水平NOAEL、NOAEL換算為HED、最適合動(dòng)物的選擇、安全性系數(shù)的應(yīng)用）作詳細(xì)地討論。對(duì)算法需要修改的情況也進(jìn)行討論。這一算法擬用于全身給藥的藥物。外用、鼻腔內(nèi)、組織內(nèi)和腔室內(nèi)給藥途徑以及植入的長(zhǎng)效劑型（depot formulations）可能有其他考慮，但可適用類(lèi)似的原理。 計(jì)算MRSD的程序應(yīng)當(dāng)在分析毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)之后開(kāi)始。雖然只有NOAEL可直接用于計(jì)算MRSD的算法，但其他數(shù)據(jù)（暴露量/毒性反應(yīng)關(guān)系、藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)）可影響最合適的動(dòng)物、換算系數(shù)和安全性系數(shù)的選擇。 應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每種受試動(dòng)物的NOAEL，然后采用相應(yīng)的換算系數(shù)換算為HED。對(duì)于多數(shù)全身給藥的藥物，這

8、一換算應(yīng)當(dāng)根據(jù)按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化后的劑量。雖然在沒(méi)有其他資料的情況下體表面積換算是得出近似暴露量的標(biāo)準(zhǔn)方法，但某些情況下根據(jù)其他參數(shù)外推的劑量可能更為恰當(dāng)。應(yīng)根據(jù)具體情況下已有的數(shù)據(jù)作出決定。體表面積標(biāo)準(zhǔn)化和動(dòng)物劑量外推到人應(yīng)當(dāng)采用一步法，以所研究的每種動(dòng)物中NOAEL除以相應(yīng)的體表面積換算系數(shù)（BSA-CF）。這個(gè)換算系數(shù)是一個(gè)沒(méi)有單位的數(shù)值，它將每種動(dòng)物的mg/kg劑量換算為人體mg/kg劑量，后者相當(dāng)于按mg/m2計(jì)算的動(dòng)物的NOAEL。得到的數(shù)值稱(chēng)為人體等效劑量（HED）。得出最低HED的動(dòng)物被稱(chēng)為最敏感的動(dòng)物。 當(dāng)資料提示某種動(dòng)物對(duì)于評(píng)價(jià)人的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更大（以及被認(rèn)為最合適的動(dòng)物），那

9、么這種動(dòng)物將用于隨后的計(jì)算，而不論這種動(dòng)物是否最敏感。這種情況更適用于生物藥物，這些藥物中許多與人體靶蛋白有很高的選擇性，而在毒性試驗(yàn)常用的動(dòng)物中反應(yīng)有限。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)毒理研究之前開(kāi)展體外結(jié)合和功能研究以選擇合適的、相關(guān)的動(dòng)物（詳見(jiàn)ICH行業(yè)指南S6生物技術(shù)藥品的臨床前安全性評(píng)價(jià)3）。（但如果在被認(rèn)為相關(guān)性不大的動(dòng)物中觀察到嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，那么在確定動(dòng)物時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮將這些毒性反應(yīng)用于計(jì)算HED。例如在一個(gè)特殊情況下，即使根據(jù)藥理學(xué)活性數(shù)據(jù)大鼠被認(rèn)為是最相關(guān)的動(dòng)物，但仍選擇犬作為計(jì)算HED的動(dòng)物，因?yàn)槿袩o(wú)可測(cè)量的心臟病變。）此外，如果根據(jù)某種動(dòng)物與人體中某一治療類(lèi)別毒性反應(yīng)的歷史比較

10、，得出的結(jié)論是動(dòng)物中劑量限制性毒性反應(yīng)對(duì)于人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的價(jià)值有限（即劑量限制性毒性反應(yīng)是動(dòng)物特異性的），那么這種動(dòng)物被認(rèn)為對(duì)于某種藥物而言作為毒性反應(yīng)模型是不合適的。在這種情況下，這種動(dòng)物中獲得的數(shù)據(jù)不應(yīng)當(dāng)用于推導(dǎo)HED。如果沒(méi)有其他信息指導(dǎo)選擇用于評(píng)價(jià)人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的最適合的動(dòng)物，則指定最敏感的動(dòng)物為最適合的動(dòng)物，使用最小HED會(huì)得到最保守的起始劑量。 然后應(yīng)當(dāng)將一個(gè)安全系數(shù)用于HED，從而進(jìn)一步保證人體第一個(gè)劑量不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。使用安全系數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)人體對(duì)藥物的毒性作用的敏感性可能大于動(dòng)物模型中所預(yù)測(cè)的、不同動(dòng)物中生物利用度可能有差異、所測(cè)試的動(dòng)物模型不能評(píng)價(jià)人體所有可能的毒性反應(yīng)這些可能性。例

11、如，人的視覺(jué)障礙或疼痛（例如嚴(yán)重頭痛）可以是顯著的劑量限制性毒性反應(yīng)，而在動(dòng)物研究中可能檢測(cè)不出來(lái)。 一般而言，考慮使用的安全性系數(shù)應(yīng)至少為10。應(yīng)當(dāng)將HED除以安全性系數(shù)而計(jì)算出MRSD。動(dòng)物研究中觀察到安全性擔(dān)憂(yōu)或試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷時(shí)可以增大安全性系數(shù)，因此進(jìn)一步降低MRSD。或者有關(guān)藥理學(xué)類(lèi)別的信息（有廣泛深入的人體臨床經(jīng)驗(yàn)和臨床前經(jīng)驗(yàn)且性質(zhì)非常明確的藥物類(lèi)別）可以降低安全性擔(dān)憂(yōu)并作為降低缺省安全系數(shù)幅度和增加MRSD的基礎(chǔ)。雖然低于MRSD的劑量可以用作實(shí)際的起始劑量，但本指南中描述的程序?qū)⑼茖?dǎo)出推薦的最大起始劑量。這種算法得出的MRSD以mg/kg為單位，這是I期試驗(yàn)中常用的給藥方法，但如

12、果需要時(shí)，本指南中提供的方程和換算系數(shù)（表1，第2欄）可用于得出以mg/m2形式的最終劑量單位。 如前所述，就成年健康志愿者中最初的臨床試驗(yàn)而言，HED通常應(yīng)當(dāng)根據(jù)動(dòng)物NOAEL計(jì)算出來(lái)。如果HED是根據(jù)其他效應(yīng)指數(shù)，如藥理學(xué)活性劑量（PAD），那么這一例外情況應(yīng)當(dāng)在起始劑量的描述中突出地說(shuō)明。 本指南的其他部分具體描述了推薦的程序的每一步以及每一步的推理。 IV. 第1步：未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量水平的確定 確定MRSD的第1步是分析和評(píng)價(jià)現(xiàn)有的動(dòng)物研究數(shù)據(jù)，從而確定每項(xiàng)研究中的NOAEL。NOAEL有幾種定義，但選擇起始劑量時(shí)，使用以下定義：與對(duì)照組相比未使不良反應(yīng)顯著增加的最大劑量水平。在這種情

13、況下，確定NOAEL時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮有生理意義的不良事件（即使沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。當(dāng)NOAEL是從適合的動(dòng)物研究中推導(dǎo)出來(lái)時(shí)，則它是一個(gè)被普遍接受的安全性的基準(zhǔn)，并可作為在健康（或無(wú)癥狀）志愿者中確定合理的安全的新治療起始劑量的起始點(diǎn)。 NOAEL不等同于未觀察到效應(yīng)的水平（NOEL），后者指任何效應(yīng)，而不只是不良反應(yīng)，盡管在有些情況下兩者相同。與NOEL不同，NOAEL的定義反映了這樣一個(gè)觀點(diǎn)，即動(dòng)物中觀察到的某些作用可能是可以接受的藥效學(xué)作用并且不會(huì)產(chǎn)生安全性擔(dān)憂(yōu)。NOAEL不應(yīng)當(dāng)與觀察到不良反應(yīng)的最低水平（LOAEL）或最大耐受劑量（MTD）混淆。后面兩個(gè)概念都是根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，并且一般不是

14、用作在成年健康志愿者中確定安全的起始劑量的基準(zhǔn)（術(shù)語(yǔ)“水平”指劑量，一般以mg/kg或mg/kg/d）表示。 按照定義，首次人體研究的最初IND申報(bào)材料缺少人體數(shù)據(jù)或藥代動(dòng)力學(xué)的Fomal allometric比較(?)。全身水平或暴露量（即AUC或Cmax）的測(cè)定不能用于設(shè)定人體安全的起始劑量，而是依賴(lài)來(lái)自充分的和嚴(yán)格實(shí)施的毒理研究的劑量和觀察到的毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)是非常重要。但有些情況下，與毒性反應(yīng)相關(guān)的生物利用度、代謝產(chǎn)物特點(diǎn)和血漿藥物濃度等非臨床數(shù)據(jù)可以影響NOAEL的選擇。1個(gè)這樣的例子是，在不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量時(shí)藥物吸收達(dá)到飽和。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)使用最低飽和劑量而不是最大（無(wú)毒性）劑量

15、來(lái)計(jì)算HED。 在非臨床毒理研究中基本上有3種類(lèi)發(fā)現(xiàn)可用于確定NOAEL：（1）明顯的毒性反應(yīng)（例如臨床征象、大體病變和顯微鏡下病變）；（2）毒性反應(yīng)的替代標(biāo)志物（例如血清肝酶水平）；（3）加重的藥效學(xué)作用。雖然不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度可以因不同的治療而有很大的差異，并且預(yù)期在許多情況下專(zhuān)家對(duì)是否為不良反應(yīng)的特征持不同意見(jiàn)，但對(duì)于所有負(fù)責(zé)的研究者，可以使用NOAEL作為健康志愿者中劑量設(shè)定的基準(zhǔn)。作為一般規(guī)定，為了設(shè)定劑量的目的，用于確定一種NOAEL的非臨床毒理學(xué)研究中觀察到的一種不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)這樣一種效應(yīng)，即在成年健康志愿者中開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)中由一種藥物的首劑而產(chǎn)生則是不可接受的。

16、0; V.第2步：人體等效劑量的計(jì)算 A.根據(jù)體表面積換算 相關(guān)動(dòng)物中的NOAEL被確定之后，應(yīng)當(dāng)將NOAEL換算成HED。應(yīng)確定將動(dòng)物劑量外推到人體等效劑量最適合的方法。對(duì)于動(dòng)物中全身給藥的藥物的毒性終點(diǎn)，如MTD，通常假定，如果按體表面積進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（即mg/m2），則在不同動(dòng)物之間有很好的換算關(guān)系（EPA 1992; Lowe and Davis 1998）。這一假設(shè)主要是根據(jù)Freireich et al (1966)和Schein et al (1970)的研究結(jié)果作出的。上述研究者報(bào)告，對(duì)于抗腫瘤藥物，如果劑量標(biāo)準(zhǔn)化為相同的給藥方案并以mg/m2表示，則使10%嚙齒類(lèi)動(dòng)物死亡的劑量（

17、LD10）和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的MTD均與人MTD有很好的相關(guān)性。盡管隨后的分析顯示當(dāng)劑量標(biāo)準(zhǔn)化為W0.75而不是W0.67（體表面積標(biāo)準(zhǔn)化固有的）時(shí)，不同動(dòng)物之間該類(lèi)藥物MTD的換算（Travis and White 1988; Watanabe et al. 1992）是最好的，但按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化仍然是根據(jù)動(dòng)物劑量估計(jì)HED的普遍接受的做法。 分析了比速增長(zhǎng)的指數(shù)對(duì)動(dòng)物劑量換算為HED的影響（見(jiàn)附錄A）。根據(jù)這一分析以及校正體表面積增加通過(guò)得到保守的起始劑量估計(jì)值而提高臨床試驗(yàn)安全性這一事實(shí)，可以得出結(jié)論根據(jù)體表面積換算系數(shù)（即W0.67）將NOAEL劑量換算為HED，應(yīng)當(dāng)始終用于成年健康志愿者

18、首次研究的起始劑量選擇。盡管如此，使用不同的劑量標(biāo)準(zhǔn)化方法在某些情況下可能是恰當(dāng)?shù)?，例如直接將人體劑量等同于以mg/kg表示的NOAEL。當(dāng)描述動(dòng)物劑量換算為HED時(shí)，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與體表面積方法不同的依據(jù)。以下的小節(jié)介紹了直接以mg/kg劑量換算的依據(jù)，以及可以用其他標(biāo)準(zhǔn)化方法的實(shí)例。 雖然按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化是不同動(dòng)物間外推劑量的一種恰當(dāng)?shù)姆椒ǎ⒉豢偸鞘褂靡怀刹蛔兊南禂?shù)將mg/kg劑量換算成mg/m2劑量。由于體表面積標(biāo)準(zhǔn)化是估計(jì)HED的一種合理的方法，因此對(duì)于每種動(dòng)物而言用于換算劑量的系數(shù)應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化。由于體表面積隨W0.67而變化，這一換算系數(shù)取決于所研究的動(dòng)物的體重。但為說(shuō)明體重對(duì)實(shí)際BSA

19、-CF影響而進(jìn)行的分析證明，在人和動(dòng)物體重很廣的范圍內(nèi)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的系數(shù)可以合理的估計(jì)HED（見(jiàn)附錄B）。因此表1中顯示的換算系數(shù)和除數(shù)被推薦為用于不同動(dòng)物間NOAEL劑量換算的標(biāo)準(zhǔn)值。（比較其他毒性終點(diǎn)例如生殖毒性和致癌性的安全性邊界，而沒(méi)有其他數(shù)據(jù)（即AUC）供比較或者用于比較不恰當(dāng)時(shí)，這些換算系數(shù)也適用。） 表1：根據(jù)體表面積將動(dòng)物劑量換算為人體等效劑量a.假定人體重為60kg。對(duì)于未列出體重或體重超出標(biāo)準(zhǔn)范圍的動(dòng)物， HED可以按照以下公式計(jì)算： HED=動(dòng)物劑量（mg/kg）×（動(dòng)物體重kg/人體重kg）0.33 b.提供這一Km值僅作為參考，因?yàn)榻】祪和庇谐蔀镮期試驗(yàn)的志愿

20、者 c.例如短尾猴、恒河猴和樁尾猴（stumptail）。 B.使用mg/kg換算的依據(jù) 表1中用于把動(dòng)物NOAEL換算為HED的系數(shù)，是假設(shè)動(dòng)物間劑量按體表面積標(biāo)準(zhǔn)化后比值為1：1獲得的。但有時(shí)根據(jù)體重?fù)Q算（即設(shè)定HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg）可能更合適。如考慮對(duì)某一藥物按mg/kg換算，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)顯示不同動(dòng)物種屬中NOAEL的mg/kg劑量相似。根據(jù)mg/kg劑量而不是使用mg/m2方法外推HED之前，應(yīng)當(dāng)具備以下情況。值得注意的是對(duì)于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg換算得到的HED比缺省的mg/m2方法得到的值分別高12、6和2倍。如果這些情況不存在，那么應(yīng)當(dāng)按照mg/m

21、2換算方法確定HED，因?yàn)榘磎g/m2的方法將會(huì)得到更安全的MRSD。 1.不同種屬動(dòng)物間NOAEL的 mg/kg劑量相似（對(duì)于與計(jì)劃的初始臨床試驗(yàn)相關(guān)的某個(gè)給藥方案的研究）。（但需要注意的是僅僅由于生物利用度的差異，不同動(dòng)物可獲得以mg/kg為單位的類(lèi)似NOAEL。） 2.如果不同動(dòng)物的毒理研究中只有2個(gè)NOAEL，則必須具備以下條件之一： l 藥物為口服給藥并且劑量受局部毒性限制。胃腸道（GI）房室重量按W0.94換算（Mordenti 1986）。GI體積確定GI中藥物的濃度。于是藥物的毒性反應(yīng)按mg/kg（W1.0）換算是合理的。l 人體毒性反應(yīng)（對(duì)于具體類(lèi)別）依賴(lài)

22、于暴露參數(shù)，而不同動(dòng)物之間這些參數(shù)與mg/kg表示的劑量高度相關(guān)。例如，人體反義寡核苷酸全身給藥所產(chǎn)生的補(bǔ)體激活被認(rèn)為依賴(lài)于Cmax（Geary et al. 1997）。對(duì)于某些反義藥物，在各種非臨床種屬之間Cmax與mg/kg表示的劑量相關(guān)，在這種情況下必須說(shuō)明mg/kg換算的依據(jù)。l 不同種屬之間其他藥理學(xué)和毒理學(xué)終點(diǎn)也按藥物的mg/kg劑量換算。這些終點(diǎn)的例子包括MTD、最低致死劑量和藥理學(xué)活性劑量。l 血漿藥物濃度（Cmax和AUC）和mg/kg表示的劑量之間有良好相關(guān)性。C.不同動(dòng)物間按mg/m2換算的其他例外 對(duì)于以下類(lèi)別的藥物建議不按mg/m2換算： 1.劑

23、量受局部毒性反應(yīng)限制的其他途徑（例如外用、鼻腔內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)）給藥的藥物。這些治療應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為給藥部位的濃度（例如mg/使用面積）或使用部位的藥物總量（mg）。2.給藥至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內(nèi)、膀胱內(nèi)、眼內(nèi)或胸膜腔內(nèi)給藥。這些治療應(yīng)當(dāng)按照腔室體積和藥物的濃度標(biāo)準(zhǔn)化。3.血管內(nèi)給藥的Mr>100000道爾頓的蛋白。這些藥物應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為mg/kg。VI. 步驟3：最適合動(dòng)物種屬的選擇 在從所有與計(jì)劃的人體試驗(yàn)相關(guān)的毒理研究中的NOAEL確定HED之后，下一步是選取一個(gè)HED用于隨后推導(dǎo)MRSD。這一HED應(yīng)當(dāng)從最適合的動(dòng)物種屬中選擇。如果沒(méi)有相關(guān)動(dòng)物的數(shù)據(jù)，默認(rèn)情況

24、是用于推導(dǎo)成年健康志愿者中試驗(yàn)的MRSD的最適合動(dòng)物為最敏感的動(dòng)物種屬（即HED最低的種屬）。可影響選擇最適合的動(dòng)物種屬而不是默認(rèn)的最敏感動(dòng)物種屬的因素包括：（1）不同動(dòng)物間藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME），（2）可以提示特定動(dòng)物模型可更好地預(yù)測(cè)人體毒性反應(yīng)的同類(lèi)產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于某些生物制品（例如人體蛋白），最適合的動(dòng)物種屬的選擇需要考慮這些產(chǎn)品獨(dú)特的各種因素。動(dòng)物是否表達(dá)相關(guān)受體或表位這些因素可以影響動(dòng)物的選擇（詳見(jiàn)ICH行業(yè)指南S6生物工程藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)）。在確定人體新藥首劑的MRSD時(shí)，不清楚人體吸收、分布和清除參數(shù)，但根據(jù)體外研究可以獲得比較的代謝數(shù)據(jù)。當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)代謝產(chǎn)

25、物特點(diǎn)和HED均有很大差異時(shí)，這些數(shù)據(jù)特別適合。同類(lèi)藥物的經(jīng)驗(yàn)表明以往的研究證明特定動(dòng)物模型更適合評(píng)價(jià)特定類(lèi)別的藥物。例如在評(píng)價(jià)磷硫酰反義藥物非臨床安全性時(shí)，猴被認(rèn)是最適合的動(dòng)物種屬，因?yàn)楹锍霈F(xiàn)與人相同的劑量限制性毒性反應(yīng)（例如補(bǔ)體激活），而嚙齒類(lèi)動(dòng)物則不出現(xiàn)。對(duì)于這類(lèi)治療，MRSD通常是根據(jù)猴中NOAEL的HED，而不論這一HED是否低于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的HED，除非在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中觀察到新的反義藥物獨(dú)特的劑量限制性毒性反應(yīng)。VII.第4步：安全性系數(shù)的使用 一旦確定了最適合動(dòng)物中NOAEL的HED，則應(yīng)使用安全性系數(shù)得出保護(hù)接受初始臨床劑量的受試者的安全性范圍。這一安全性系數(shù)為從動(dòng)物毒理研究外推至

26、人體研究的變異留有余地，這些變異來(lái)自：（1）由于人體與動(dòng)物相比對(duì)藥理學(xué)活性的敏感性增強(qiáng)的不確定性；（2）檢測(cè)動(dòng)物中某些毒性反應(yīng)的困難性（例如頭痛、肌痛、精神障礙）；（3）受體密度或親和力的差異；（4）非預(yù)期的毒性反應(yīng)；（5）動(dòng)物間藥物的ADME差異。這些差異可以通過(guò)減少用于選定動(dòng)物NOAEL的HED的人體起始劑量而進(jìn)行調(diào)整。實(shí)踐中，臨床試驗(yàn)的MRSD應(yīng)當(dāng)通過(guò)用動(dòng)物NOAEL推導(dǎo)的HED除以安全性系數(shù)而確定。通常使用的缺省的安全性系數(shù)是10。這是以往被認(rèn)可的值，但正如前面所描述的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。并非所有情況下安全性系數(shù)10都恰當(dāng)。當(dāng)擔(dān)憂(yōu)增加時(shí)，這一安全性系數(shù)應(yīng)當(dāng)加大，而現(xiàn)有數(shù)據(jù)確保安全性

27、增加而擔(dān)憂(yōu)減少時(shí)這一安全性系數(shù)可減小。這一安全性系數(shù)可以看作一個(gè)浮動(dòng)標(biāo)尺，需要平衡用于緩和對(duì)健康志愿者損害的擔(dān)憂(yōu)的發(fā)現(xiàn)與提示增加擔(dān)憂(yōu)的發(fā)現(xiàn)。如果安全性系數(shù)與缺省值10不同，特別是小于10時(shí)，評(píng)價(jià)者有義務(wù)解釋清楚所用安全性系數(shù)的原因。A.增大安全性系數(shù) 以下考慮提示可能需要增大安全性系數(shù)的擔(dān)憂(yōu)。在這些情況下，MRSD的計(jì)算是以HED除一個(gè)大于10的安全性系數(shù)得出。如果分析非臨床安全性數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)有以下任何一個(gè)擔(dān)憂(yōu)，則需要增大安全性系數(shù)。如果發(fā)現(xiàn)多個(gè)擔(dān)憂(yōu)，安全性系數(shù)應(yīng)相應(yīng)地增大。l 量效曲線陡。在大多數(shù)適合的動(dòng)物中或多種動(dòng)物中明顯的毒性反應(yīng)量效曲線陡，提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)較大。l 嚴(yán)重

28、毒性反應(yīng)。性質(zhì)上嚴(yán)重的毒性反應(yīng)或?qū)ζ鞴傧到y(tǒng)（例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的損害提示對(duì)人的風(fēng)險(xiǎn)增加。l 不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)。不可監(jiān)測(cè)的毒性反應(yīng)可以包括動(dòng)物中不容易用臨床病理標(biāo)志物監(jiān)測(cè)的組織病理學(xué)變化。l 無(wú)先兆癥狀的毒性反應(yīng)。如果動(dòng)物中顯著的毒性反應(yīng)的發(fā)生不能可靠地與先兆癥狀相關(guān)聯(lián)，則在人類(lèi)試驗(yàn)中可能難以知道何時(shí)達(dá)到毒性劑量。l 生物利用度有變化。在幾種動(dòng)物中生物利用度變化大或生物利用度差，或者用于推導(dǎo)HED的試驗(yàn)動(dòng)物中生物利用度差，提示人體毒性反應(yīng)被低估的可能增大。l 不可逆毒性反應(yīng)。動(dòng)物中不可逆毒性反應(yīng)提示對(duì)人類(lèi)試驗(yàn)受試者有可能造成永久性損害。l

29、0;不明原因的死亡。不能以其他參數(shù)解釋的死亡增加擔(dān)憂(yōu)的級(jí)別。l 產(chǎn)生作用的劑量或血漿藥物濃度有很大的差異。如果在不同動(dòng)物種屬間或某種動(dòng)物的不同個(gè)體間，產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量或暴露水平有很大的差異，那么在人體預(yù)測(cè)毒性劑量的能力降低，可能需要更大的安全性系數(shù)。l 非線性藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。當(dāng)血漿濃度不呈劑量相關(guān)的方式升高，則預(yù)測(cè)人體與劑量相關(guān)的毒性的能力降低，可能需要更大的安全性系數(shù)。l 量效數(shù)據(jù)不夠。研究設(shè)計(jì)欠妥（例如劑量水平小、給藥間隔寬）或給藥組內(nèi)不同動(dòng)物間反應(yīng)有很大的差異，可能使得難以描繪量效曲線。l 新的治療目標(biāo)。以往未在臨床上評(píng)價(jià)的目標(biāo)可能增加依賴(lài)非臨床

30、數(shù)據(jù)支持人體安全的起始劑量的不確定性。l 實(shí)用性有限的動(dòng)物模型。某些類(lèi)別的治療性生物制品的動(dòng)物間交叉反應(yīng)性非常有限，或有明顯的免疫原性，或在動(dòng)物與人之間可能以被認(rèn)為是保守的作用機(jī)制起作用；在這些情況下，來(lái)自動(dòng)物研究的安全性數(shù)據(jù)在范圍和可解釋性方面可能非常有限。B.降低安全性系數(shù) 在某些情況下安全性系數(shù)小于10可能是恰當(dāng)?shù)?。這些情況下毒理試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在實(shí)施和設(shè)計(jì)方面的要求最高。多數(shù)情況下，這一方法的備選治療應(yīng)當(dāng)屬于明確的藥物類(lèi)別。在這類(lèi)藥物中，藥物應(yīng)當(dāng)按相同的途徑、方案和持續(xù)時(shí)間給藥；應(yīng)當(dāng)有相似的代謝特點(diǎn)和生物利用度；并且應(yīng)當(dāng)在所有測(cè)試的動(dòng)物（包括人）中有類(lèi)似的毒性反應(yīng)特點(diǎn)。當(dāng)藥物引起的毒

31、性易于監(jiān)測(cè)、可逆、可以預(yù)測(cè)并顯示中度至輕的量效反應(yīng)關(guān)系，并且毒性反應(yīng)在所測(cè)試的動(dòng)物間一致（在性質(zhì)上以及相應(yīng)在比例的劑量和暴露量）時(shí)，也應(yīng)當(dāng)使用較小的安全性系數(shù)。如果NOAEL所依據(jù)的毒理研究的給藥持續(xù)時(shí)間比健康志愿者中計(jì)劃的臨床給藥方案要長(zhǎng)時(shí)，使用小于10的安全性系數(shù)是合理的。在這種情況下，較大的安全性邊范圍當(dāng)構(gòu)建到NOAEL中，因?yàn)榇藭r(shí)暴露持續(xù)時(shí)間大于臨床上推薦的時(shí)間。這假定毒性反應(yīng)是累積的，不伴有藥物濃度的特別高的峰（例如低血壓），并且也不見(jiàn)于重復(fù)劑量研究的早期。VIII. 第5步：藥理學(xué)活性劑量的考慮 PAD的選擇取決于許多因素，并且因藥物的藥理學(xué)類(lèi)別以及臨床適應(yīng)證而有顯著的差異；因此，PAD的選擇超出了本指南的范圍。但一旦MRSD被確定，則將它與從相應(yīng)的藥效學(xué)模型中推導(dǎo)的PAD進(jìn)行比較是有價(jià)值的。如果PAD來(lái)自體內(nèi)研究，PAD可以使用BSA-CF根據(jù)PAD估計(jì)值推導(dǎo)出來(lái)。這一HED值應(yīng)當(dāng)與MRSD直接進(jìn)行比較。如果