臨床試驗統(tǒng)計學要求

1、臨床試驗方案設(shè)計的統(tǒng)計學要求內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理n通過顯示試驗藥物優(yōu)于對照藥（安慰劑、低劑量、陽性藥）證明試驗藥物的作用。n陽性對照試驗可通過顯示新藥與已知的有效藥物作用相似而證明其有效。 1 、目的證明試驗藥物具有某種臨床作用（或有規(guī)定大小的作用）2 、統(tǒng)計設(shè)計的類型nn顯示優(yōu)效性的設(shè)計：優(yōu)效性檢驗（superiority trial）的目的是顯示試驗藥優(yōu)于對照藥，包括優(yōu)于安慰劑，優(yōu)于陽性對照藥，劑量間的優(yōu)于比較。顯示等效或非劣

2、性的設(shè)計：等效性檢驗（equivalence trial）的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在療效上相當。非劣效性檢驗（non-inferiority trial）的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥.內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理1 、設(shè)立對照組的目的主要目的：區(qū)分試驗藥物結(jié)果（癥狀、體征或其它病情的改變）與其它因素，如疾病的自然進展、觀察者或患者的期望、其它治療措施等。對照組

3、的結(jié)果可以顯示：假如沒有接受試驗藥物（或者接受另外一種已知有效藥物），患者會發(fā)生什么情況。2 、臨床試驗設(shè)立對照的意義nn可排除或控制疾病的自然變化可減少試驗中非處理因素的對試驗結(jié)果的影響在新藥臨床試驗中，非處理因素是除藥物因素以外的其它所有能夠影響評價臨床主要療效指標的各種因素，包括試驗條件、受試者本身、環(huán)境因素等，只有通過設(shè)立對照才能鑒別藥物的作用。試驗組：T + NT = Te + NTa對照組：NT =NTa式中，T 為處理因素；NT 為非處理因素；Te為處理效應(yīng)；NTa 為非處理因素的影響3 、對照組類型nnnn安慰劑對照受試者被隨機分配到試驗藥物或安慰劑組劑量平行對照受試者被隨機分

4、配入若干劑量組中的一組，可設(shè)或不設(shè)安慰劑對照組陽性藥物對照試驗是將試驗藥物與已知的陽性藥物進行比較，通常是隨機和雙盲設(shè)計外部對照（歷史對照）對照組的患者并非屬于受試者所在的同一隨機試驗，即非平行隨機對照組（1 ）安慰劑對照試驗nnnn最大限度減少受試者和研究者偏倚，能可靠證明藥物的有效性。所需樣本量較小，試驗效率高。采用安慰劑對照可能會出現(xiàn)倫理學、可接受性以及可行性問題。修正的安慰劑對照設(shè)計可以解決倫理學問題（如有限的安慰劑階段、“早期脫離”設(shè)計、隨機撒藥設(shè)計、不平衡的隨機設(shè)計等）安慰劑或“ 無治療” 在以下場合倫理上可接受：目前還沒有確定的有效的干預(yù)風險很小陽性對照沒有可信的結(jié)果，無嚴重（不

5、可逆）的風險確定有效的干預(yù)方法無法使用（2 ）量效對照試驗nnn量效關(guān)系研究用以確立劑量和藥物療效或不良事件之間的關(guān)系，和/ 或證明藥物療效。量效關(guān)系研究中設(shè)立安慰劑組( 零劑量組) 優(yōu)點：可以避免由于各種劑量產(chǎn)生相似作用，不能評價是否所有劑量都有同樣有效或同樣無效。可以估計藥物作用的絕對大小采用盲法，能減少受試者和研究者偏倚（3 ）陽性藥物對照nnnn試驗設(shè)計最關(guān)健問題：該試驗是用于證明兩藥之間的差異，還是證明非劣效性或等效性。在非劣效或等效試驗中，陽性對照藥需是正廣泛使用的，對相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實，使用它可以有把握地期望在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果（評估陽性對照有效性歷史證據(jù)

6、），陽性對照藥原有的用法和用量不得任意改動。在非劣效性試驗中，由于所有受試者均接受陽性藥物治療，不公正的主觀評價，傾向于將效果處于臨界狀態(tài)的病例歸于有效病例，從而導(dǎo)致結(jié)果解釋偏倚。大樣本量問題。（4）外部對照（歷史對照）n nn“ 基線對照試驗” 屬于外部對照試驗，將觀察到的相對于基線的變化或研究期之間的變化與所估計的無治療干預(yù)時可能發(fā)生的狀況相比較。存在無法控制偏倚使外部對照試驗限于在治療作用十分顯著、疾病的一般過程是可以準確預(yù)測的條件下使用（如抗休克治療、心臟復(fù)蘇、可測量腫瘤縮小）。另外，療效評價指標應(yīng)被限于終點是客觀，且基線和治療對終點的影響可準確描述的試驗。由于不能采用盲法設(shè)計，因此，

7、外部對照存在由患者、研究人員引起的偏倚，往往過高地估計試驗治療的有效性。v 交叉設(shè)計(crossoverdesign)v 析因設(shè)計 (factorialdesign) 4、對照試驗設(shè)計的常用類型v 平行組設(shè)計 (parallelgroupdesign)（1）平行組設(shè)計為試驗藥設(shè)置一個或多個對照藥，試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機地分入各個組別，他們在試驗前處于相同的條件，在試驗中除了試驗藥物不同外，其余條件相同。平行組對照設(shè)計分析思路組間比較試驗組：療前同質(zhì)性比較對照組：療前療后 = 差值療后 = 差值內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、

8、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理1、隨機化n含義：(1) 抽樣的隨機(代表性)： 每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(2) 分組的隨機(均衡性)：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(3) 實驗順序的隨機(客觀性)：每個研究對象先后接受處理的機會相同。方法：nnnn臨床試驗中可采用分層、分段 隨機化方法。分層隨機化：有助于保持層內(nèi)的均衡性，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素，另外當某些因素，如疾病的病情對療效有影響時，也應(yīng)按主要影響因素分層。分段隨機化

9、：有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動等因素對療效的影響。每段的長度(block size) 不宜太長或太短，視臨床試驗的療程長短而定，否則不能達到隨機化分組的目的。nn申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機表對試驗用藥品進行編碼，經(jīng)過編碼后的藥品已達到了處理的隨機分配要求，研究者應(yīng)嚴格按照試驗用藥品編號的先后順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。隨機化的方法和過程應(yīng)在試驗方案中闡明，但使人容易預(yù)測的（如分段長度等）隨機化的細節(jié)不應(yīng)包含在試驗方案中。內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七

10、、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 試驗設(shè)計的類型； 主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)； 臨床上認為有意義的差值； 檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、型和型錯誤等。每個臨床試驗的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。 1、確定樣本含量的因素2 、假設(shè)檢驗與兩類錯誤無效假設(shè) H o : mt mc = D = 0 試驗藥與對照藥不存在差異備擇假設(shè) H 1 : mt mc = D 0 試驗藥與對照藥存在差異：第 I 類錯誤（假陽性）當H 0 是真實時，拒絕H 0 的概率。（例：當試驗藥與對照藥總體無差異時，推論其有差異）：第 II 類錯誤（假陰性）當H 0 是不真實時，不拒絕H 0 的概率。（例：當試驗藥

11、與對照藥總體確有差異時，不能推論其有差異） 1 ：功效當試驗藥與對照藥總體確有差異時，推論其有差異的概率，一般要求在0.8 以上 。3 、確定樣本例數(shù)的參數(shù)nnna (有統(tǒng)計學意義)水平一般規(guī)定為0.05b 一般規(guī)定為 0.20或檢驗功效=1 b 0.80p 0.05 有統(tǒng)計學意義 即犯第I類錯誤( a)的可能性等效性和非劣效性檢驗時，需預(yù)先確定一個，等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。界值的建議標準：兩個率比較： 一般取1

12、0%或取陽性對照組率的10%，兩個均數(shù)比較：可取1/5-1/2個標準差，或?qū)φ战M均數(shù)的1/10-1/5.也可根據(jù)既往經(jīng)驗，血壓：2-3mmHg，膽固醇：20mg/dl。（結(jié)合臨床實際確定）1 1 0.801340.834640.862010.886080.906300.198660.165360.137990.113920.093700.050.050.050.050.05對照組n 26065707580試驗組n 1120130140150160例：根據(jù)已有資料得知試驗組有效率為71.6%,對照組為49.1%,取=0.05,0.20,試驗組與對照組按2:1設(shè)計，H 0 :P 1 =P 2最后選

13、擇n 1 =160,n 2 =80,可使得=0.05,=0.09370.05 不等于非劣效或等效，差異性檢驗結(jié)果P0.05 不等于療效相當，得不出結(jié)論，試驗失敗內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理不良事件(Adverse Event)v凡臨床試驗中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實驗室或特殊檢查異常，以上異常反應(yīng)均應(yīng)作為不良事件（AE）準確記錄及隨訪。不良事件與藥物因果關(guān)系判斷有關(guān)指標：nnnnn1.1開始用藥時間與可疑不良反

14、應(yīng)出現(xiàn)時間有無合理的先后關(guān)系。1.2 可疑的不良反應(yīng)是否符合該藥物已知的不良反應(yīng)類型。1.3 所可疑的不良反應(yīng)是否可以用相關(guān)的病理狀況、合并用藥、現(xiàn)用療法、曾用療法來解釋。1.4 停藥或降低用量，可疑不良反應(yīng)能否減輕或消失。1.5 再次接觸同樣藥物后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。因果關(guān)系的判斷：依據(jù)上述五個指標，分析因果關(guān)系為肯定、很可能、 可能、可疑和不可能五級。SFDA 推薦的不良反應(yīng)分析方法肯定很可能 可能 可疑不可能與用藥有合理的時間順序 +已知的藥物反應(yīng)類型停藥后反應(yīng)減輕或消失+再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn) +無法用疾病、合用藥等解釋+？+？安全性評價列舉不良事件發(fā)生頻率（分別列舉全部，相關(guān)，嚴重

15、不良事件），用Fisher精確概率法比較組間差異；列舉各種不良事件發(fā)生例數(shù)和人次數(shù)；列舉不良事件嚴重程度發(fā)生頻率；列舉不良事件清單。實驗室指標比較試驗前后組間各指標臨床意義變化，計算變化率：實驗結(jié)束后臨床意義頻數(shù)/ 實驗前臨床意義頻數(shù)。列出各指標實驗結(jié)束后異常且有臨床意義的病例資料。內(nèi)容概要nnnnnnnnn一、臨床試驗的目的與類型二、對照組的選擇三、隨機化與盲法四、樣本含量估計五、多中心臨床試驗六、統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)集七、有效性評價八、安全性評價九、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理3.8 數(shù)據(jù)管理目的:把試驗數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報表，所有設(shè)計數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查。原始數(shù)據(jù) CRF 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果保持一致78數(shù)據(jù)管理要求n及時、正確填寫病例報告表(CRF)n 核對原始記錄(臨床試驗監(jiān)查)n 數(shù)據(jù)雙份錄入、比對n 數(shù)據(jù)邏輯檢查和疑問修正n 數(shù)據(jù)鎖定n 揭盲nnnnnnn盲態(tài)審核考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)變量是否需作變量變換(transformation)是否需定義離群值(outlier)是否需在