氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性概要

1、氟唾諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性摘要大環(huán)內(nèi)酯類和氟唾諾酮類抗菌藥物在臨床廣泛使用，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于其心臟毒性的報(bào)道已引起關(guān)注。大環(huán)內(nèi)酯類和氟唾諾酮類抗菌藥物的心臟毒性主 要表現(xiàn)為引起心電圖QT間期延長(zhǎng)，繼之發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。女性、 原有QT間期延長(zhǎng)、心功能不全、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂、藥物靜脈滴注速 度快或劑量大、并用能夠引起QT間期延長(zhǎng)的藥物等是誘發(fā)心臟毒性的危險(xiǎn)因 素。關(guān)鍵詞大環(huán)內(nèi)酯；氟唾，g酮；心臟毒性;QT間期延長(zhǎng)隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日益受到關(guān)注。心臟毒性雖然相 對(duì)少見，但一旦發(fā)生后果多較嚴(yán)重。多種抗菌藥物可以引起心臟毒性，但以大環(huán)內(nèi)酯類和氟唾

2、諾酮類抗菌藥物為多。本文就這兩類抗菌藥物的心臟毒性作一綜 述，以提醒臨床醫(yī)生關(guān)注。1大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的主要不良反應(yīng)有肝毒性、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、耳鳴 及聽覺障礙、局部刺激等。近年來(lái)，陸續(xù)報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物引起的心臟毒 性，嚴(yán)重者可引起死亡。1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物所致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的流行病學(xué)世界衛(wèi)生組織藥物監(jiān)測(cè)中心于19831999年共收到各成員國(guó)報(bào)告的藥物誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP,一種多形性室性心動(dòng)過(guò)速，可導(dǎo)致心室纖顫，從而引 起心源性猝死）761例，其中34例致死。在引致TdP的最常見的前20種藥物中, 抗菌藥物占3種，分別是紅霉素（

3、44例，占第4位）、克拉霉素（33例，占第8 位）、氟康唾（17例，占第14位）。在各類抗菌藥物中，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物導(dǎo)致 QT問期延長(zhǎng)及TdP的能力最大1。1984年,McComb首次報(bào)道1名行二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后靜脈滴注紅霉素引起 心電圖QT間期延長(zhǎng)，繼之發(fā)生TdP2 0 1986年Guelon等證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，報(bào)道 1例靜脈滴注乳糖酸紅霉素引起 QT間期延長(zhǎng)及TdP3。1999年,Mishra等就靜 脈注射紅霉素對(duì)心電圖的影響進(jìn)行了前瞻性臨床研究，發(fā)現(xiàn)靜注紅霉素后引起心率明顯加快和QTc間期（用心率校正后的QT間期值）明顯延長(zhǎng)4。1993年,Stramba-Badiale等首次報(bào)道2例應(yīng)

4、用螺旋霉素預(yù)防新生兒先天性弓形 體病時(shí)出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)及心臟停搏，但未能肯定螺旋霉素與QT間期延長(zhǎng)之間的 聯(lián)系5。1997年,Stramba-Badiale 等又報(bào)道1組8例新生兒出生后立即口服 螺旋霉素出現(xiàn)心臟毒性，其中2例分別于用藥后第2天及第3天出現(xiàn)心臟停搏， 經(jīng)心臟復(fù)蘇后康復(fù)。8例中7例用藥后QT間期延長(zhǎng),6例QT離散度增加，停藥后 均恢復(fù)正常6。1998年Lee等報(bào)道2例口服克拉霉素后引起 QT問期延長(zhǎng)及TdP,其中1例TdP 進(jìn)展為心室顫動(dòng)，經(jīng)電擊、心肺復(fù)蘇及臨時(shí)起搏后恢復(fù),7天后QT問期恢復(fù)正 常。另1例出現(xiàn)TdP后導(dǎo)致暈厥，停藥6天后QT間期恢復(fù)正常7。累及的藥物有紅霉素（靜脈

5、滴注或口服）、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、螺 旋霉素、特立霉素等。Milberg等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，致心律失常能力依次為： 紅霉素 克拉霉素 阿奇霉素1。金躍等經(jīng)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（Web）檢索國(guó)內(nèi)1994年2005年間文獻(xiàn)中羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告情況，其中克拉霉素致心率及心律紊亂3例，阿奇霉素致心動(dòng)過(guò)速、血壓下降 7例8。1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)TdP的機(jī)理9大環(huán)內(nèi)酯類抗生素引起 QT間期延長(zhǎng)、誘發(fā)TdP的機(jī)制至今尚未完全闡明。通過(guò)紅霉素對(duì)實(shí)驗(yàn)犬在體及離體心肌電生理的影響發(fā)現(xiàn)，紅霉素能延長(zhǎng)浦頃野纖 維及乳頭肌動(dòng)作電位時(shí)間，并使浦頃野纖維動(dòng)作電位2

6、相抬高，而0相上升速度 及幅度無(wú)改變。對(duì)在體心肌，紅霉素延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間及 QT間期，并能誘發(fā)心肌 早期后除極，并觀察到由早期后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)。研究證實(shí)紅霉素對(duì)浦頃野 纖維動(dòng)作電位的影響遠(yuǎn)超過(guò)乳頭肌。紅霉素對(duì)動(dòng)作電位影響的離子基礎(chǔ)是它選 擇性阻滯電壓依賴性鉀離子流-快速激活的延遲整流鉀外向電流(Ikr),從而使動(dòng) 作電位時(shí)間延長(zhǎng)，而不影響動(dòng)作電位0相上升速度與幅度。研究發(fā)現(xiàn)心肌 M細(xì)胞 更易發(fā)生早期后除極及觸發(fā)活動(dòng)，導(dǎo)致TdP,M細(xì)胞對(duì)紅霉素更敏感。1.3 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素9,10,111.3.1 性別、年齡因素：在成人中紅霉素誘發(fā)的心臟毒性有性別差異，女性明顯 偏多

7、，約占2/3,靜脈應(yīng)用紅霉素后在1550歲的年齡段上述差異更明顯。在新 生兒中則不存在性別差異。19701996年FDA#收到紅霉素誘發(fā)QT問期延長(zhǎng)的 報(bào)告346例，其中女性201例(58%),男性110例(32%),未注明性別35例。49例 出現(xiàn)TdP者中，女性33例(67%),男性16例(33%,P<0.03)。同期處方中男性與女 性比例無(wú)差異。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，在雌兔心臟中灌注紅霉素時(shí)，使QT間期延長(zhǎng) 11.8%,而雄兔QT問期延長(zhǎng)6.9%(P<0.03),也有性別差異。推測(cè)離子通道的蛋白 質(zhì)表達(dá)及其功能受性激素的特殊調(diào)節(jié)。1.3.2 罹患疾?。涸l(fā)性QT延長(zhǎng)綜合征(LQTS)

8、及獲得性QT問期延長(zhǎng)、心功能不 全、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂等，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時(shí)易發(fā)生心臟毒 性。1.3.3 靜脈滴注速度：紅霉素的靜脈滴注速度與QT間期延長(zhǎng)程度呈正相關(guān)，紅霉 素誘發(fā)的QT間期延長(zhǎng)及TdP呈劑量相關(guān)性。1.3.4 藥物相互作用：文獻(xiàn)報(bào)告中與紅霉素(靜脈滴注或口服)并用引起TdP的藥 物有雙異丙叱胺、奎尼丁 ,1例二尖瓣置換術(shù)后服用地高辛及紅霉素,4d后心電 圖出現(xiàn)右束支傳導(dǎo)阻滯合并左前分支阻滯、室性早搏二聯(lián)律。與克拉霉素并用 導(dǎo)致心臟毒性的藥物包括2名慢性腎功能衰竭患者應(yīng)用西沙比利及克拉霉素時(shí) 出現(xiàn)TdP;1例使用地高辛患者接受克拉霉素治療 17d后產(chǎn)生地高辛中毒，出

9、現(xiàn)持 久性室上性心動(dòng)過(guò)速。對(duì)124萬(wàn)人及1476例心源性碎死病例隨訪研究發(fā)現(xiàn)，單用紅霉素時(shí)，心臟驟停風(fēng) 險(xiǎn)增加1倍；紅霉素加其他抗感染和高血壓藥物，增加4倍。我國(guó)一項(xiàng)藥理研究證明，紅霉素、氟康口坐和西沙必利同為 CYP3A4弋謝酶底物，紅 霉素、氟康唾可抑制CYP3A4舌性而使西沙必利代謝消除減少，血漿濃度上升，引 起致死性心律失常。紅霉素、克拉霉素等與CYP3A轉(zhuǎn)成復(fù)合物作用最強(qiáng)，由此引發(fā)的不良反應(yīng)也最嚴(yán)重，羅紅霉素和交沙霉素等次之，最弱者為阿奇霉素。其他能引起QT間期延長(zhǎng)的藥物如田類抗心律失常藥物、阿司咪哇、特非那定等 與大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物并用也有引起 TdP的可能。所報(bào)道紅霉素引起的Td

10、P幾乎都伴隨QT間期延長(zhǎng)，延長(zhǎng)范圍為0.560.70秒。 然而,Chennaready等報(bào)道1例靜滴紅霉素后在正常QT間期下誘發(fā)TdP。1.4 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)TdP的預(yù)防及治療9,101.4.1 臨床醫(yī)師必須充分了解大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的心臟毒性，在有上述危險(xiǎn)因素的患者，有替代藥物可供選擇時(shí)應(yīng)避免使用本類抗菌藥物；必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)常規(guī)測(cè)定心電圖QT間期，密切監(jiān)護(hù)心電圖以及早發(fā)現(xiàn) QT問期延長(zhǎng)與TdP。LQTS患者 在交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)前應(yīng)避免使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。1.4.2 給藥方案：口服相同劑量紅霉素后的血藥濃度較靜脈滴注時(shí)低 ,發(fā)生QT問 期延長(zhǎng)及TdP的機(jī)會(huì)相對(duì)較少，當(dāng)病情允許時(shí)應(yīng)選擇

11、口服給藥。臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌 握紅霉素劑量，靜脈滴注紅霉素時(shí)應(yīng)控制滴注速度。1.4.3應(yīng)避免與其它能引起 TdP的藥物聯(lián)合應(yīng)用。1.4.4 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物誘發(fā)TdP的治療與FQNsB發(fā)TdP一致。2氟唾諾酮類(FQNs)抗菌藥物的心臟毒性臨床前動(dòng)物毒性研究已證明FQNsM有潛在的心臟毒性，主要表現(xiàn)劑量依賴性的 致心電圖QT間期延長(zhǎng)，在注射給藥時(shí)尤為明顯。所有的FQNsft菌藥物均有潛在的致心電圖 QT間期延長(zhǎng)作用，嚴(yán)重程度各不相同 輕至無(wú)癥狀的、臨床無(wú)意義的 QTc延長(zhǎng)，重者可發(fā)展為TdP。2.1 FQNs抗菌藥物所致TdP的流行病學(xué)1996年報(bào)道首例FQN¥I發(fā)TdP,總計(jì)報(bào)告7例

12、與心臟相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，其中 3例為可逆性室性心動(dòng)過(guò)速,2例猝死。司帕沙星和格帕沙星因光敏反應(yīng)和心臟 毒性在國(guó)外于1999年撤出市場(chǎng)12。文獻(xiàn)報(bào)道中累及的藥物包括司帕沙星、格 帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、吉米沙星等13。據(jù)美國(guó)FDA收到的個(gè)案報(bào)道，誘發(fā)TdP的氟唯諾酮類按發(fā)生率高低依次為司帕沙 星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等 14。據(jù)報(bào)告，在美國(guó)由抗菌藥物致TdP的發(fā)生率，按例/千萬(wàn)張?zhí)幏脚判驗(yàn)槟魃承?(0)、環(huán)丙沙星(0.3)、氧氟沙星(2.1)、左氧氟沙星(5.4)、加替沙星 (27)12。Frothingham等分析1996年1月200

13、1年5月美國(guó)報(bào)告的FQNsB發(fā)TdP者25 例，其中左氧氟沙星13例，加替沙星8例，氧氟沙星2例，環(huán)丙沙星2例15。國(guó) 內(nèi)張燕等報(bào)告1例使用大劑量司帕沙星的患者發(fā)生 QT延長(zhǎng)的不良反應(yīng)16。FQNS勺心臟不良反應(yīng)罕見，明顯少于肝臟毒性、光毒性、CNSg性等17。2.2 FQNs 誘發(fā) TdP的機(jī)理18,19FQNsK菌藥物對(duì)心臟毒性的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)與下列因素有關(guān):(1)通過(guò)組胺 釋放，直接或間接引起伴有反射性心動(dòng)過(guò)速的血管擴(kuò)張;(2)FQNs抗菌藥物有直 接改變心臟節(jié)律的潛力;(3)FQNs藥物與二價(jià)金屬陽(yáng)離子 Mg2然成鰲合物，F(xiàn)QNs 藥物對(duì)Mg2+勺拮抗作用可誘導(dǎo)或至少部分參與此類藥

14、物的心臟毒性作用。況且 QTc間期延長(zhǎng)和心律不齊是低鎂血癥的已知臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，F(xiàn)QNs心臟毒性可能存在新的分子機(jī)制。心肌細(xì)胞膜上存在多種 離子通道，分別調(diào)控內(nèi)向及外向離子流，在心肌電活動(dòng)及機(jī)械收縮中發(fā)揮重要作 用。其中，Ikr是心室肌動(dòng)作電位3相中的重要外向電流，它的存在促使動(dòng)作電 位2相(平臺(tái)相)結(jié)束，其通道蛋白質(zhì)由人類第7對(duì)染色體7q35-36位點(diǎn)上的基因 HERGI達(dá)及調(diào)控。FQNsb臟毒性的分子機(jī)制可能是藥物阻礙了心臟電壓門控式 通道IKr,使心肌復(fù)極明顯延緩，動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，在此基礎(chǔ)上導(dǎo)致QT問期延 長(zhǎng)，同時(shí)誘發(fā)早期后除極及其觸發(fā)活動(dòng)，導(dǎo)致TdR2.3 FQNs誘發(fā)TdP

15、的危險(xiǎn)因素18,19,202.3.1 年齡：老年人較年輕人易感，這可能與老年人合并諸多其他易患因素有關(guān)； 2.3.2性別：女性較男性易感，這是由于離子通道的蛋白質(zhì)表達(dá)及其功能亦受性 激素特殊調(diào)節(jié)所致；2.3.3 劑量:FQNs藥物誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，即劑量越大，QTc延長(zhǎng)越明 顯，隨后發(fā)生TdP的危險(xiǎn)性越大；2.3.4 電解質(zhì)紊亂：尤其存在低血鉀、低血鎂時(shí),易誘發(fā)QT間期延長(zhǎng)。細(xì)胞外低 鉀可以降低IKr,這是由于細(xì)胞外低鉀可以增加IKr的快速失活過(guò)程，該作用可 能與低鉀所致的QT間期延長(zhǎng)有關(guān)。2.3.5 罹患疾?。篖QTS各種原因所致的心動(dòng)過(guò)緩、腦損傷，尤其是腦卒中、器 質(zhì)性心臟病,尤

16、其是慢性性心衰者,應(yīng)用FQNsg物時(shí)發(fā)生QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)性 上升。2.3.6 兩種或兩種以上易致TdP的藥物合用，可使其不良反應(yīng)的發(fā)生率大大增 加。由于這些藥物均能不同程度地抑制IKr,合用后更易導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)及TdP。這些藥物包括：抗心律失常的鉀通道阻滯劑（胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、 伊布利特、丙口比胺）、酮內(nèi)酯（泰利霉素）、大環(huán)內(nèi)酯（紅霉素、克拉霉素）、氟唾 諾酮（加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星）、抗精神病藥物（吩嚷嗪類）、抗抑郁 藥物、5-羥色胺受體激動(dòng)藥（阿米替林、西沙比利、多拉司瓊）等。2.4 FQNs誘發(fā)TdP的預(yù)防及治療18,19FQN翦物有直接改變心臟節(jié)律的潛力，在臨床應(yīng)用

17、中應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。2.4.1 對(duì)存在QTc延長(zhǎng)或TdP危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)盡量避免應(yīng)用FQNs®物，如必 須使用，應(yīng)行心電監(jiān)護(hù)，密切注意其QTc變化。2.4.2 避免與其他能延長(zhǎng)QTc的藥物同時(shí)應(yīng)用。2.4.3 FQNS藥物劑量不宜過(guò)大、滴速不宜過(guò)快。糾正同時(shí)存在的電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀、低血鎂。2.4.4 心率緩慢時(shí)，應(yīng)用阿托品，或異內(nèi)腎上腺素提高心率，必要時(shí)行臨時(shí)心臟起 搏，頻率稍快。2.4.5 一旦誘發(fā)TdP,應(yīng)立即停藥。2.4.6 TdP可試用利多卡因靜脈注射，繼之靜脈點(diǎn)滴維持。TdP演變?yōu)槭翌潟r(shí)，立 即電擊除顫。值得注意的是，個(gè)別病例在誘發(fā)TdP前無(wú)任何癥狀，QT間期

18、亦正常，甚至無(wú)任何 誘因，其機(jī)制未明12。參考文獻(xiàn)1鄧萬(wàn)俊.抗菌藥物的心臟毒性J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005,25:263.2 McComb JM, CampbellNPS, Cleland J. Recurrent tachycardia associated with QT prolongation after mitral valve replacement and its association with intravenous administration of erythromycinJ. Am J Cardiol, 1984, 54:922.3 Guelon D, Bedock

19、B, chartier C, et al. QT prolongation and recurrenttorsades de pointes during erythromycin lactebionate in fusion J. Am J Cardiol, 1986, 58:666.4任少華譯.紅霉素對(duì)心電圖的影響J.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2000,21:46.5 Stramba-Badiale M,Guffanti S, Porta N,et al.QT interval prolongation and cardiac arrest during antibiotic therapy with spiramycin in a newborn infantJ. AmHeart J,1993,126:740.6 Stramba-Badiale M, P