腫瘤的發(fā)生與發(fā)展

1、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展腫瘤的定義：腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。過程：局部組織的細(xì)胞基因突變細(xì)胞異常增生新生物局部腫塊 發(fā)病機(jī)制：腫瘤的發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟參與的過程。惡性腫瘤的病因( 尚未完全了解) ，1. 環(huán)境因素：化學(xué)，物理，生物因素2. 機(jī)體因素化學(xué)致癌化學(xué)致癌物：目前認(rèn)為凡接觸引起人或動(dòng)物形成腫瘤的化學(xué)物質(zhì)，稱為化學(xué)致癌物( chemicalcarcinogen )。目前發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)2000 余種，其中有些可能和人類腫瘤的形成有關(guān)分類：1。作用分式：直接致癌物，

2、間接致癌物，促癌物2. 與腫瘤的關(guān)系：肯定致癌物，可疑致癌物，潛在致癌物1. 直接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后與細(xì)胞直接作用，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。2. 間接致癌物：進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)微粒體氧化酶活化，變成具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)3. 促癌物：能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)4. 肯定致癌物( defined carcinogen ) 經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定，臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)對(duì)人和動(dòng)物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物。5. 可疑致癌物( suspected carcinogen ) 具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時(shí)間和發(fā)病率相關(guān)，動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽性，結(jié)果不恒定，且缺乏流行病學(xué)方面的證據(jù)。

3、6. 潛在致癌物( pote ntial carci nogen) 是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對(duì)人具有致癌性的物質(zhì)。1、 化學(xué)致癌物的作用點(diǎn)：為細(xì)胞的癌基因和抑癌基因2、 作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。1、 累積作用： (summation effect) 是指兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和2、 協(xié)同作用： (synergistiic effect) 機(jī)體同時(shí)暴露于幾種致癌物中其致癌作用高于個(gè)單獨(dú)致癌物作用之和常見的化學(xué)致癌物：多環(huán)芳香烴類，芳香胺與偶氮染料，亞硝胺類化學(xué)致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，煙草：肺癌，黃曲霉素：肝癌物

4、理致癌1. 電離輻射是最主要的物理性致癌因素2?放射性同位素：鐳、鈾、氡等放射性同位素3?紫外線：皮膚癌，著色性干皮病病毒致癌1/3 為 DNA 病毒， 2/3 為 RNA 病毒1、 乳頭狀瘤病毒與宮頸癌( HPV )2、 乙型肝炎病毒與肝癌( HBV )3、 EB 病毒與鼻咽癌和Burkit 肉瘤 ( EBV )4、 HTLV 與人類 T 細(xì)胞白血病( HTLV致瘤性 DNA 病毒1、共同特征：（1） 致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，瘤基因整合在宿主DNA上。（2） 在宿主DNA上的定位具有選擇性。（3） 病毒DNA編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、與抑癌基因相互作用。感染致瘤性DNA病

5、毒后宿主細(xì)胞的分類：（1）允許性細(xì)胞：DNA病毒感染宿主細(xì)胞后它能夠復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。（2）非允許性細(xì)胞：指當(dāng)病毒感染與其無關(guān)的種屬細(xì)胞時(shí)，病毒復(fù)制的效率很低，甚至不能復(fù)制。致瘤性RNA病毒分類。根據(jù)病毒形態(tài)：A,B,C,D型根據(jù)基因組是否完整：缺陷型，非缺陷型致瘤病毒致瘤分子機(jī)制：1、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)2、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑3、病毒編碼產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞周期的干預(yù)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)病的分子基礎(chǔ)：細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控0 轉(zhuǎn)錄 ;） 卿譯7A ：復(fù)制RNA"51"蛋白質(zhì)* 逆轉(zhuǎn)錄:/惡性腫瘤發(fā)病的分子過程：獲得性DNA損傷因素（化學(xué)物質(zhì)、電

6、離輻射、病毒）一細(xì)胞DNA損傷一體細(xì)胞基因異常一促生長(zhǎng)癌基因激活，調(diào)控細(xì)胞凋亡基因異常，腫瘤抑制基因失活一正常調(diào)控蛋白喪失，異常基因蛋白表達(dá)一惡性腫瘤形成原癌基因：是細(xì)胞中固有的基因，正常下參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，當(dāng)基因的功能、結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，并具有使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的作用的時(shí)候，稱為癌基因 原癌基因的活化1?點(diǎn)突變：H-Ras基因第12位密碼子：GGC變?yōu)镚TC檢測(cè)方法：限制性內(nèi)切酶長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）單鏈構(gòu)象多態(tài)性 （SSCP）寡核昔酸探針雜交和PCR直接測(cè)序等技術(shù)。2?基因擴(kuò)土13.染色體易位，基因重排4?癌基因甲基化改變：某些癌基因 （H-ras、c-Myc ）低甲基化和抑癌基因 （

7、Rb、p16）的高甲基化改變是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要特征抑癌基因：正常細(xì)胞內(nèi)有一類對(duì)細(xì)胞增殖起負(fù)調(diào)節(jié)作用的基因，能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，其功能喪失則可促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。 Rb基因：最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因，功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和 DNA損傷所致的凋亡細(xì)胞周期與腫瘤癌基因、抑癌基因突變一細(xì)胞周期失控一失控性生長(zhǎng)（以增殖過多、凋亡過少為主要形式）一腫瘤細(xì)胞凋亡與腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制失常一凋亡受阻，增殖加強(qiáng)一腫瘤凋亡： 又稱之程序性細(xì)胞死亡，是細(xì)胞死亡的一種方式，是生理性調(diào)節(jié)過程，受多種因素調(diào)控凋亡的特征性形態(tài)學(xué)改變：核固縮、核碎裂、DNA 斷裂等，但細(xì)胞器完整，周圍無炎癥反應(yīng)凋亡調(diào)

8、節(jié)基因：調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入程序性死亡的基因及其產(chǎn)物稱為凋亡調(diào)節(jié)基因bcl-2 蛋白抑制細(xì)胞凋亡，bax 蛋白則促進(jìn)細(xì)胞凋亡DNA 修復(fù)基因：即對(duì) DNA 損傷有修復(fù)作用的基因，基因通過修復(fù)原癌基因、腫瘤抑制基因、凋亡調(diào)控相關(guān)基因的非致死性損傷，間接影響細(xì)胞增殖與存活。端粒： 真核細(xì)胞染色體末端的DNA 重復(fù)序列和特異結(jié)合蛋白的復(fù)合體，能維持染色體的穩(wěn)定性和完整性，在細(xì)胞增殖和分化中發(fā)揮作用。細(xì)胞有絲分裂時(shí)，染色體末端的端粒丟失，隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒逐步縮短，當(dāng)縮短至某一長(zhǎng)度時(shí)，失去了染色體免受重組和降解的保護(hù)，細(xì)胞停止分裂，導(dǎo)致細(xì)胞衰老和死亡。端粒酶：細(xì)胞核內(nèi)RNA 和蛋白質(zhì)復(fù)合體，激活的端粒酶

9、能以自身的RNA 為模板，合成端粒 DNA 重復(fù)序列，使其連接于染色體端粒末端，穩(wěn)定端粒長(zhǎng)度，維持細(xì)胞的無限增殖能力。惡性腫瘤細(xì)胞端粒酶活性增高。機(jī)體免疫與腫瘤腫瘤免疫逃逸機(jī)制：腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變，腫瘤細(xì)胞的漏逸-腫瘤細(xì)胞迅速生長(zhǎng)，超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)的發(fā)生，致使宿主不能有效地清除大量的腫瘤細(xì)胞惡性腫瘤的特點(diǎn)：分裂快，永生化，無限增殖，侵襲，轉(zhuǎn)移腫瘤的生長(zhǎng)1. 生長(zhǎng)速度：取決于分化程度，良性慢，惡性快2. 生長(zhǎng)方式：a. 膨脹性生長(zhǎng)：大多數(shù)良性腫瘤的生長(zhǎng)方式B. 外生性生長(zhǎng)：與部位有關(guān)，良、惡性腫瘤皆可呈外生性生長(zhǎng)，但惡性腫瘤會(huì)外生加浸潤(rùn)，可形成潰瘍。C. 浸潤(rùn)性生長(zhǎng)：大多數(shù)惡性

10、腫瘤的生長(zhǎng)方式細(xì)胞永生化：是指體外培養(yǎng)的細(xì)胞經(jīng)過自發(fā)的或受外界因素的影響從增殖衰老危機(jī)中逃離 , 從而具有無限增殖能力的過程。了解細(xì)胞永生化的意義：了解細(xì)胞增殖與衰老分子機(jī)制及保存一些重要疑難病例的樣本。為我們提供更多的細(xì)胞資源。為治療腫瘤、控制腫瘤細(xì)胞的增殖以及器官移植的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。腫瘤的擴(kuò)散：惡性腫瘤的重要特征之一1. 直接蔓延：隨著腫瘤不斷長(zhǎng)大，瘤細(xì)胞可連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣侵入并破壞臨近正常組織或器官繼續(xù)生長(zhǎng)，稱直接蔓延2. 轉(zhuǎn)移：是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤同類型的繼發(fā)性腫瘤，這個(gè)過程稱為轉(zhuǎn)移。

11、方式：血道轉(zhuǎn)移，淋巴道轉(zhuǎn)移，種植性轉(zhuǎn)移淋巴道轉(zhuǎn)移是癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，血道轉(zhuǎn)移是肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移途徑腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程早期原發(fā)癌生長(zhǎng)：在原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)早期，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的養(yǎng)料是通過臨近組織器官微環(huán)境滲透提供，這足以使微小原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)展。腫瘤血管形成：當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到或超過1 2mm 時(shí)，經(jīng)微環(huán)境滲透提供的營養(yǎng)物質(zhì)已不能保證腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此時(shí)，向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。這種由宿主組織血循環(huán)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)最終進(jìn)入腫瘤組織，整個(gè)形成過程是在各種血管形成因子和相應(yīng)的抑制因子相互作用共同調(diào)控進(jìn)行的。腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)：部分腫瘤細(xì)胞能分泌一種物質(zhì)，使黏附因子的表達(dá)受到抑制，從而增加腫瘤細(xì)胞

12、運(yùn)動(dòng)能力，使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細(xì)胞。這些脫落細(xì)胞通過分泌各種蛋白溶解酶，可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞突破結(jié)締組織構(gòu)成的屏障。進(jìn)入脈管系統(tǒng)：腫瘤誘導(dǎo)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)不僅與原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，而且也為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。癌栓形成：進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞再運(yùn)送過程中大多數(shù)都被殺死破壞，只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的細(xì)胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來。繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng)：在循環(huán)中幸存的癌細(xì)胞到達(dá)特定的繼發(fā)組織或器官時(shí)，通過黏 附作用特異性地錨定在毛細(xì)血管壁上，并穿透管壁逸出血管進(jìn)入周圍組織。轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散：當(dāng)轉(zhuǎn)移灶直徑超過1 2mm 時(shí)，新生毛細(xì)血

13、管形成并與腫瘤連通。腫瘤細(xì)胞通過上述相同機(jī)制，可以形成新的轉(zhuǎn)移癌灶。腫瘤的轉(zhuǎn)移的器官選擇性腫瘤轉(zhuǎn)移的傾向性：從乳腺、肺、腎到骨從前列腺、宮頸癌到骨盆、腰椎從甲狀腺到頸椎從乳腺、胃腸道到區(qū)域淋巴結(jié)從胃腸道、胰腺到肝和腹腔轉(zhuǎn)移從乳腺到肝、肺、骨、腎上腺從胃到卵巢從小細(xì)胞肺癌、肺腺癌到腦、骨、腎上腺從顱內(nèi)腫瘤到很少轉(zhuǎn)移顱外腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ)1 粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移：腫瘤侵襲的第一步腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落游離，本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞間黏附因子的損失所致2 血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移：腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成，腫瘤細(xì)胞可釋放血管生成因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和移行。腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)：血管內(nèi)皮基質(zhì)膜溶解，內(nèi)皮細(xì)胞向

14、腫瘤組織遷移，內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖，內(nèi)皮細(xì)胞管道化，分支形成血管環(huán)，形成新的基底膜3 ?纖維蛋白溶解酶及其調(diào)節(jié)因子：纖維蛋白溶解酶激活因子（PA）在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中如腫瘤血管形成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤(rùn)、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中起重要的正調(diào)節(jié)作用。PAI 起負(fù)調(diào)節(jié)作用。腫瘤細(xì)胞從發(fā)生到轉(zhuǎn)移需要具備的條件：生長(zhǎng)增殖，轉(zhuǎn)移潛能，免疫脫逸參與控制轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞主要有：NK 細(xì)胞巨噬細(xì)胞T 細(xì)胞阻止腫瘤轉(zhuǎn)移存在的問題和發(fā)展方向一腫瘤轉(zhuǎn)移的基因治療二血管形成抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移三細(xì)胞黏附因子抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移四基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑與抗腫瘤轉(zhuǎn)移干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞干細(xì)胞：來源于胚

15、胎和成體的細(xì)胞，在一定條件下具有自我更新和分化潛能，具有分化形成至少一種特定細(xì)胞類型的特性。（ 1 ） 胚 胎干細(xì)胞：指胚胎早期的干細(xì)胞。這類干細(xì)胞分化潛能寬，具有分化為機(jī)體任何組織細(xì)胞的能力。如囊胚期內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞。（ 2） 成 體干細(xì)胞：指成體各組織器官中的干細(xì)胞，成體干細(xì)胞具有自我更新能力，但分化潛能窄，只能分化為相應(yīng)（ 或相鄰 ） 組織器官組成的細(xì)胞。如神經(jīng)干細(xì)胞， 表皮干細(xì)胞。干細(xì)胞類型：全能干細(xì)胞，多能干細(xì)胞，專能干細(xì)胞1 全能性干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞）：具有形成完整個(gè)體的分化潛能。2 . 多能干細(xì)胞：具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，但失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力。3 專能性干細(xì)胞（成體干細(xì)胞）：這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化。研究干細(xì)胞的科學(xué)意義1 細(xì)胞治療。干細(xì)胞可恢復(fù)因重大疾病而損害的細(xì)胞，這是干細(xì)胞潛在的最大優(yōu)勢(shì)。由于喪失正常細(xì)胞功能的疾病都可以通過移植由胚胎干細(xì)胞分化來的特異組織細(xì)胞來治療。2 基因治療。即通過胚胎干細(xì)胞和基因工程技術(shù)，矯正缺陷基因。因干細(xì)胞能自我復(fù)制更新，是基因治療的理想靶細(xì)胞。將治療基因整合到干細(xì)胞，再將干細(xì)胞移植入人體中，能夠持久地發(fā)揮作用腫瘤干細(xì)胞：在腫瘤中的一小部分具有無限增值能力，