生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染的管理規(guī)程

1、.生產(chǎn)過程中防止污染和交叉污染的管理規(guī)程1 目的：建立防止生產(chǎn)過程污染和交叉污染的管理規(guī)程，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染的風險。2 范圍：適用于防止生產(chǎn)區(qū)、化驗區(qū)與倉貯區(qū)在生產(chǎn)過程污染和交叉污染的管理。3 職責：生產(chǎn)區(qū)、化驗區(qū)與倉貯區(qū)人員負責實施,QA 檢查員及各部門負責人負責監(jiān)督執(zhí)行。4 內(nèi)容4.1 定義污染 :在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響。4.1.2交叉污染：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。4.2 防止人員污染和交叉污染：4.2.1所有人員都應(yīng)當接受衛(wèi)生要求的培訓

2、，人員操作嚴格執(zhí)行人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風險。4.2.2各級管理人員嚴格監(jiān)控防止體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。 可能患有污染藥品疾病的人員必須積極主動地配合主管部門的管理要求。4.2.3控制進入潔凈區(qū)的人和物的數(shù)量。執(zhí)行參觀人員進出生產(chǎn)區(qū)的管理規(guī)程。4.2.4進入潔凈區(qū)的人和物嚴格執(zhí)行人員進出潔凈區(qū)的凈化程序和物料、容器、工具進出潔凈區(qū)的凈化程序 。4.2.5進入潔凈區(qū)的操作人員不得隨意離開自己的工作區(qū)域（需對崗位培訓）而進入其它操作間 ,確需進入時 ,應(yīng)再次執(zhí)行人員進出潔凈區(qū)凈化程序后方可進入。4.2.6工作人員在

3、需要進出公共區(qū)時,不能同時進出 ,防止交叉污染。4.3 防塵措施：生產(chǎn)中對潔凈區(qū)產(chǎn)塵操作區(qū)域進行控制，采取以下方法防止粉塵擴散、避免交叉污染的，并在此基礎(chǔ)上不斷改進防止塵埃產(chǎn)生和擴散的有效措施。工藝過程產(chǎn)生粉塵的工序的操作應(yīng)在負壓稱量室進行，負壓稱量室設(shè)置獨立的除塵系統(tǒng)。4.3.2潔凈室密閉 ,不使外界未經(jīng)凈化的空氣進入潔凈廠房,必須定期檢查送風口、燈罩、安全門等是否有泄漏點。4.3.3潔凈室的地面 ,墻壁和頂棚等要保持無塵、 光滑、無靜電 ,并能經(jīng)得起清潔、 消毒 ,一旦發(fā)生涂層脫落應(yīng)及時修補。4.3.4潔凈室內(nèi)的設(shè)備安裝在近送風口處,產(chǎn)塵設(shè)備有吸塵裝置。4.3.5按不同生產(chǎn)需要 ,房間與走

4、廊必須保持正常的壓差,工作間房門必須經(jīng)常關(guān)閉,以保持壓差梯度。4.3.6員工操作時對于易產(chǎn)塵的物料要輕拿輕放，盡量避免產(chǎn)生粉塵。4.3.7潔凈級別較高的 A 、B 級設(shè)置專門的房間或區(qū)域并采用單向氣流保護操作面。4.4 防止廠房設(shè)施的污染和交叉污染4.4.1廠房的選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。廠房地理需要控制的原則性要求，進行風險防范，避免周圍環(huán)境的影響，遠離污染源。例如：鐵路、碼頭、機場、火電廠、垃圾處理場等等。另外，需要考慮其廠區(qū)地理位置的常年主導風向，是否處于污染源的上風向側(cè)，避免受到污染的

5、風險發(fā)生。4.4.2廠房建筑布局應(yīng)考慮風向的影響，動物房、鍋爐房、產(chǎn)塵車間等潛在污染源應(yīng)位于下風向，保持整潔的生產(chǎn)環(huán)境： 廠區(qū)的地面、 路面及運輸?shù)炔粦?yīng)當對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、.行政、 生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應(yīng)當合理。 廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應(yīng)當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、產(chǎn)品造成污染。嚴格執(zhí)行各倉庫的管理標準， 倉庫、車間做好防蟲、 防鼠工作， 有防止昆蟲動物進入及捕蚊、蟲的設(shè)施。4.4.3 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性

6、、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用， 并符合下列要求： 綜合考慮藥品的特性、 工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告。廠房、設(shè)施、設(shè)備數(shù)個產(chǎn)品公用時必須進行評估。評估報告內(nèi)容包括(a 公用設(shè)施和設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的藥理、毒理、適應(yīng)癥、處方成分的分析。b 設(shè)施與設(shè)備結(jié)構(gòu)、清潔方法和殘留水平等項目進行風險評估) 以此確定共用設(shè)施與設(shè)備的可行性。對于需獨立設(shè)施或獨立設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品類型重新進行了劃分。對于生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的共用程度，根據(jù)藥品所用的物料和產(chǎn)品特性，分為三個層次：4.4.4.1 專用和獨立的廠房、設(shè)施和設(shè)備：生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性

7、藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、 生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。 青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應(yīng)當遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口；4.4.4.2 專用的設(shè)施和設(shè)備，其它藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開：生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備， 并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開；應(yīng)當使用專用的設(shè)施和設(shè)備，也可以采用階段性生產(chǎn)或保護措施：生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應(yīng)當使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防

8、護措施并經(jīng)過必要的驗證， 上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；用于上述三項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應(yīng)當經(jīng)過凈化處理；4.5 物料防止污染與交叉污染的措施：藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。物料管理關(guān)鍵環(huán)節(jié)嚴格執(zhí)行物料平衡檢查標準，進行嚴格的收率控制和質(zhì)量記錄，使之在合理的范圍內(nèi)并便于質(zhì)量追溯。 。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品做到“有序存放 ”，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，預防風險避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。生嚴區(qū)與貯存區(qū)的空間、放置地點需要根據(jù)生產(chǎn)實際需要進行計算和預留， （原材料：必須的接收和暫存間以及

9、物料運輸存放空間；生產(chǎn)：部件、物料、中間體、半成品、待包裝品和包裝定置管理；成品的暫存間和物料運輸、存放空間；原料、半成品和成品的廢棄物料。負壓稱量間、吸塵操作間（如活性炭稱量間；干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間； 軋蓋操作間）應(yīng)當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。4.6 生產(chǎn)用設(shè)備的防止污染與交叉污染管理：按照預定用途進行設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護，降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。清洗、清潔設(shè)備嚴格執(zhí)行相關(guān)的設(shè)備設(shè)計、選型、使用、清潔、消毒標準操作規(guī)程進行管理，并防止這類設(shè)備成

10、為污染源，避免出現(xiàn)污染和交叉污染。生產(chǎn)所用的設(shè)備,器械 ,容器具尤其與藥品接觸的部分必須使用不銹鋼材質(zhì)。每臺設(shè)備中有與藥品接觸風險的部件， 其維修保養(yǎng)使用的潤滑油應(yīng)為食用級或藥用級， 設(shè)備的傳動部件要密封良好 ,結(jié)構(gòu)上要防止運轉(zhuǎn)時潤滑油、冷卻劑等對物料的污染。.生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應(yīng)當制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、 去除前一批次標識的方法、保護已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、 使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法， 使操作者能以可重現(xiàn)的、

11、 有效的方式對各類設(shè)備進行清潔。除中轉(zhuǎn)容器外,不允許為了工作方便將設(shè)備搬到其它房間操作,特殊原因需搬動時, 需QA 同意并報生產(chǎn)總監(jiān)批準方可執(zhí)行。使用蒸汽夾層加熱的設(shè)備生產(chǎn)時，隨時檢查是否有蒸汽泄漏，一旦發(fā)生，立即停止生產(chǎn)并上報，等待處理措施的批準。周轉(zhuǎn)箱、設(shè)備不能有裂縫，否則應(yīng)及時維修或者淘汰。4.7 清潔驗證及清潔文件系統(tǒng)建立防止污染和交叉污染的管理措施，并定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性不斷自我完善： 評估的對象可以是： 監(jiān)控程序； 清潔程序的風險評估；清潔驗證結(jié)果；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；偏差處理的回顧分析等。關(guān)鍵設(shè)備如灌液系統(tǒng)需進行消毒或滅菌，嚴格執(zhí)行操作文件中的拆裝

12、的順序和方法、生產(chǎn)結(jié)束至清潔前（消毒后使用）所允許的最長間隔時限、消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。建立并按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當按照操作規(guī)程處理。建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。清潔方法應(yīng)當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當綜合考慮設(shè)備使用情況、 所使用的清潔劑和消毒劑、 取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。藥品生產(chǎn)使用的設(shè)備、容器、工具

13、必須按清潔規(guī)程處理,并經(jīng) QA 檢查員同意方可使用。生產(chǎn)場地嚴格執(zhí)行“清場管理規(guī)程 ”,并經(jīng) QA 檢查員檢查合格在清場記錄上簽字。4.8防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染：生產(chǎn)過程中應(yīng)當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，務(wù)必從生產(chǎn)的各個方面考慮污染和交污染的風險，盡可能加以預防：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式，更換批次生產(chǎn)前保證合格清場和產(chǎn)前自凈；（三） 生產(chǎn)過程中保持氣鎖間和排風正常運行；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域保持壓差控制；（四） 生產(chǎn)過程中每次進出功能間及時檢查并記錄相應(yīng)的壓差，降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；（五）在易產(chǎn)生

14、交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)（負壓稱量室，軋蓋區(qū)），操作人員應(yīng)當穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；（六） 采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；更換品種生產(chǎn)時對與物料直接接觸的設(shè)備表面（如灌液器）的殘留物進行檢測；（七）灌裝區(qū)采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)，生產(chǎn)時注意保持灌裝區(qū)的密閉狀態(tài)；（八）干燥設(shè)備（隧道烘箱、脈動真空滅菌柜）的進風（進氣）定期檢測并更換空氣過濾器，并定期檢查排風的防止空氣倒流裝置，保障其正常運行；（九）生產(chǎn)和清潔過程中不得使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時使用前后檢查篩網(wǎng)的完整情況，防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；.（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當在工藝規(guī)程規(guī)定時

15、間內(nèi)完成；（十一） 生產(chǎn)主管合理安排生產(chǎn)操作， 嚴格避免在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。（十二） 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當注意保護產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染，異常情況發(fā)生時及時報告主管領(lǐng)導和相應(yīng)的QA 人員。加強生產(chǎn)控制如：環(huán)境控制在線塵埃粒子檢測、封閉灌裝生產(chǎn)、監(jiān)控規(guī)范人員操作等。4.8.2應(yīng)當規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、 混淆和差錯的風險， 相關(guān)降低風險的措施應(yīng)在包裝操作規(guī)程書面規(guī)定。如：有數(shù)條包裝線同時進行包裝時， 應(yīng)當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施；包裝前進行

16、產(chǎn)品和物料的檢查；包裝過程進行控制； 狀態(tài)標識檢查； 標簽、產(chǎn)品的密閉保護等。4.8.3待用分裝容器在分裝前應(yīng)當保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。4.8.4樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。4.8.5取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風險所采取的預防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣,以及防止取樣過程中污染和交叉污染: 按照生產(chǎn)規(guī)模設(shè)置獨立的取樣區(qū)。防止物料在取樣過程中發(fā)生的污染、交叉污染和差錯等風險，設(shè)置獨立的物料取樣間。在生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗操作區(qū)域進行取樣時，嚴格執(zhí)行- 操作規(guī)程。需要對環(huán)境中塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器應(yīng)有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號、數(shù)量