霍奇金淋巴瘤

1、病理霍奇金淋巴瘤 的病理特點為：(1)病變部位淋巴結的正常淋巴組織結構全部或部分破壞。(2)呈現(xiàn)多種非腫瘤性反應性細胞成分，多為淋巴細胞，并可見漿細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、組織細胞、成纖維細胞及纖維組織等。在多種反應性細胞成分背景中散在數(shù)量不等的典型 RS細胞及其變異型。它們是霍奇金淋巴瘤真正的腫瘤細胞。經(jīng)典型霍奇金 淋巴瘤的 RS細胞CD15及CD30抗原表達陽性，是識別 RS細胞的重 要免疫標志。最新檢測證明RS細胞來源于淋巴細胞，主要是 B淋巴細胞。霍奇金淋巴瘤的病變往 往從一個或一組淋巴結開始，逐漸向鄰近的淋巴結及向遠處擴散；原發(fā)于淋巴結外的 霍奇金淋巴瘤少見。霍奇金淋巴瘤累及的

2、淋巴結腫大，早期無粘連，可活動，如侵 入鄰近組織則不易推動。淋巴結互相粘連，形成結節(jié)狀巨大腫塊。切面呈白色魚肉狀，可有黃色的小灶性壞死。1疾病分類最新的WHO分類將霍奇金淋巴瘤分為結節(jié)性淋巴細胞為主型(nodular lymphocyte-predominant , NLPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (classical HL)。結節(jié)性淋 巴細胞為主型組織學表現(xiàn) 多呈結節(jié)性 生長方式，背景多為淋 巴細胞及上皮樣組織細 胞，典型的 RS細胞罕見，大多數(shù)為變異的淋巴細胞和組織細胞稱L/H(lymphocytic/histocytic)細胞，細胞 核呈多形 性有空泡，核仁小， 近核周， 似 爆玉米花

3、 樣”，故又稱爆玉米花 (popcorn)細胞，L/H細胞表達 B細胞相關抗原(CD19、CD20、CD22、 CD79a)陽性，上皮細胞膜抗原(EMA)陽性而 CD15及CD30均陰性。 臨床多表現(xiàn)頸部局限性病變，局部治療療效好，預后好。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤又分為結節(jié)硬化型 (nodular sclerosis)、富于淋巴細胞經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合細胞型(mixed cellularity HL) 和淋巴細胞消減型 (lymphocyte depletion HL)4 個亞型。這其中在我國混合細胞型最常見，結節(jié)硬化型次之，淋巴細胞消

4、減型最少見，淋巴細胞為主 型較易向其他各型轉化。組織學亞型是決定患者臨床表現(xiàn)、預后和選擇治療方案的主要因素。發(fā)病原因霍奇金 淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的 病因研究最受關 注，約50%患者的 RS細胞中可檢出EB病毒基因組片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金淋巴瘤的發(fā)病危險增力口。單合子攣生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的發(fā)病危險增加99倍，可能是由 于對病因存在相同的遺傳易感性和（或）相同的免疫異 常。臨床表現(xiàn)流行病學霍奇金淋巴瘤 占全部腫瘤的 0.1%0.2% 。年發(fā)病率1/10萬4/10萬人口，在亞洲 較少見。我國上海市1989年統(tǒng)計標準化年發(fā)病率1.1/10萬人口，在淋巴瘤中占

5、16.5%22.5% （西方 國家為 34.6%51.6% ）。男性 多于女性（1.31.4: 1）。發(fā)病年 齡發(fā) 達國家呈 雙峰分布，第1年齡 高峰在1535歲，第2年齡 高峰在55歲以后。我國和日本發(fā)病無 年齡的雙峰分布，發(fā)病者多為40歲左右?；羝娼鹆馨土?是青年人中最常見的惡性腫瘤之一。病變主要發(fā)生在淋巴 結，以頸部淋巴結和鎖 骨上淋巴結最為常見，其次是 縱隔、腹膜后、主動脈旁淋 巴結。病變從 一個或一組淋巴結開始，通常表現(xiàn)由原發(fā)灶沿淋巴道向鄰近淋巴結有規(guī)律的逐站播 散。晚期可發(fā) 生血行播散，侵犯血管，累及脾 、肝、骨髓和消化道等部位。臨床表現(xiàn)霍奇金淋巴瘤 常見臨床表現(xiàn)如下：1）淋巴結腫

6、大是霍奇金淋巴瘤最常見的臨床表現(xiàn)，90%患者以淋巴結腫大就診，約70%表現(xiàn)頸部淋巴結腫大，50%具有縱隔 淋巴結腫大。淋巴結腫大常呈無痛性、進行性腫大。淋巴結腫大可以壓迫鄰近器官組織造成功能障礙和相應臨床表現(xiàn)。如一側肢體水腫、胸 腹水、少尿等。2）淋巴結外器官受累的臨床表現(xiàn)：霍奇金淋巴瘤原發(fā)淋巴結外器官或組織的少 見（10%）,原發(fā)結外或病變晚期累及淋巴結外器官可造成相應器官的解剖和功能障 礙，引起多 種多樣的臨床表現(xiàn)。常見部位是小腸、胃和咽淋巴環(huán)?？衫奂吧窠?jīng)系統(tǒng)造成截癱、累及 骨骼出現(xiàn)病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲狀腺等。3）全身癥 狀在55%患者初 診時可以出 現(xiàn)，20%30%患者表現(xiàn)發(fā)

7、熱、盜 汗、消 瘦。發(fā)熱可為低 熱，1/6的患者出現(xiàn)周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein 熱），特點為數(shù)日內體溫逐漸升高，達到3840 C,持續(xù)數(shù)天后逐漸下降，經(jīng)過10天或更長時間的 間歇期，體溫又復上升，周而復始，并且 逐漸縮短間歇期。此外可有瘙癢、乏力 、飲酒后淋巴結疼痛等。4）不同組織學類型的臨床表現(xiàn)：結節(jié)性淋巴細胞為主型占HL的4%5%。發(fā)病中位年齡為35歲，男 性多見，男女之比 3 ：1。病變通常累及周圍淋巴結，初診時多為早期局限性病變，約80%屬I、n期。自然病程緩慢，預后好。 治療完全緩 解率可達90% , 10年生存率約90%。但晚期（出、IV期）患者預后差。富于淋巴細胞經(jīng)典型霍

8、奇金淋巴瘤約占6% ,平均年齡較大，男性多見。臨床特征介于結節(jié)性淋巴細胞 為主型 與經(jīng)典型霍奇 金淋巴瘤之間，常表現(xiàn)為早期限局性病變，罕見巨塊病灶、縱隔病變及B癥狀，預后較好，但生存率較NLPHL低。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的結節(jié)硬化型在發(fā)達國家最常見，占60%80%。多見于年輕成人及青少年，女性略多。常表現(xiàn)縱隔及隔上其他部位淋 巴結病變。 預后較好。 混合細胞型 在歐美國家 占15%30%。不同 年齡均可發(fā)病。臨床表現(xiàn)腹腔淋巴結及脾病變更常見，就診時約半數(shù)患者已處晚期（出、IV期），預后較差。淋巴 細胞消減型少 見，約1%。多見于老年 人及人類免疫 缺陷病毒 （HIV）感染者。常累及 腹腔淋巴 結

9、、脾、 肝和骨髓，診斷時 通常已廣 泛播散，易發(fā)生 血行播散。常 伴全身癥狀，病情進展迅速，預后不良。臨床分期霍奇金淋巴瘤 的病變范圍采用Ann Arbor分期系統(tǒng)：I期病變限于1個淋巴結區(qū)或單個結外器官（IE）受累。n期病變累及橫膈同側兩個或更多的淋巴結區(qū)，或病變局限侵犯淋巴結外器官 及橫膈同側一 個以上淋巴結區(qū) （IIE）。出期 橫膈上下均有淋 巴結病變。 可伴脾累及（IDS）、結外器官局 限受累（IDE）,或 脾與局限性結 外器官受累（niSE）。IV期一個或多個結外器官受到廣泛性播散性侵犯，伴或不伴淋巴結腫大。肝或 骨髓只要受到累及均屬IV期。A組：無全身癥狀B組：有全身 癥狀：包括不

10、明原因發(fā)熱（38 C,連續(xù)三 天或盜汗或體重減輕（6個月內下降10%以上）2診斷與鑒別診斷霍奇金淋巴瘤 的確診主要依賴病變組織的病理檢查，因此病變淋 巴結手術活檢或深部組織的粗 針穿刺活檢尤為重要。在病理診斷后要根據(jù)全身癥狀、體檢、實驗室檢查及影像學檢查等確定病變范圍，明確臨床分期。準確的分期是制定正確治療方案的重要依據(jù)。實驗室檢查（1）血象示貧血多見于晚期患者，為正色 素、正細胞性貧血。偶見溶血性貧血，2%10%患者 Coombs試驗陽性。 少數(shù)病例可出現(xiàn)中性粒細胞增多，合并免疫性血 小板減少性紫 瘢。全血細胞減少見于進展 期病例或淋巴細胞消減型患者 。外周血淋巴 細胞減少(<1.0

11、X109/L)、血沉增快、血清乳 酸脫氫酶升高可作為病情監(jiān) 測指標。生化 檢查可見高血鈣、高血糖等。(2 )免疫學檢查提示本病存在細胞免疫缺陷，表現(xiàn)遲發(fā)性皮膚免疫反應低下， CD4+細胞減少。影象學檢查(1) X線平片：通 ?？稍陔p側前、上縱隔內見不對稱結節(jié)影。(2) CT:可顯示多發(fā)的軟組織腫塊，其內無 壞死、出血或囊性變，增強掃描后 強化。腫大結 節(jié)最終可導致明顯的占位效應。(3) MR :可顯示低 T1WI信號和由于水腫及炎癥導致的高T2WI信號強度的均勻信號腫塊。T2WI低信號可幫助排除治療后復發(fā)的可能。(4) PET-CT :利用FDG分布與CT的結合可有效評估患者病 變范圍和復發(fā)程

12、 度。在化療兩個療程后進行檢測是評價是否存在治療失敗高危因素和這類患者能否在強化治療中受 益的重要依據(jù)。(5)當疑有骨骼侵犯時檢查骨X線片和骨掃描。鑒別診斷本病鑒別診斷 常需與淋巴結核、病毒感染如傳染性單核細胞增多癥、結節(jié)病以及非霍奇金淋巴 瘤等鑒別。并應注意與轉移癌鑒別。頸部淋巴結腫大應排除鼻咽癌、甲狀腺癌等，縱隔腫物需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴結腫大應與乳腺癌鑒別。以上疾病的鑒別主要依靠病理組織學檢查。臨床醫(yī)生則應綜合患者臨床表現(xiàn)及病理檢查結果做出全面診斷，包括霍奇金淋巴瘤的病理類型及臨床分期分組。3疾病治療霍奇金淋巴瘤 的治療是化療為主，放療為輔的聯(lián)合治療方案。現(xiàn)代化療和放療的應用使霍奇

13、金淋巴瘤已成為可治愈的腫瘤，但大量長期生存患者的隨診結果顯示15年死亡率較普通人群高31%,死亡原因中第二腫瘤占11% 38%(實體瘤和急性非 淋巴細胞 白血病)，急性心肌 梗死13%，肺纖維 化1%6%。此 外還可引起甲 狀腺功能障礙、不育以及他形等。MOPP及COPP化療方案中烷化劑(氮 芥、環(huán)磷酰胺)及丙卡巴隊可 導致急性非 淋巴細胞白血 病及不育， ABVD方案中阿霉 素等慈環(huán)類藥 物可造成遲發(fā)心臟損害如心力衰竭。博萊霉素可產(chǎn)生肺纖維化。放療可引起實體瘤(如肺癌、乳腺癌 、胃癌、骨癌、甲狀腺癌等)，心臟損害使 急性心肌梗死的危險增力口 3倍（斗篷野口射），放 射性月布 （斗篷 野照射）

14、及不育（照射卵巢、睪 丸）。在 對HL治療遠期并發(fā)癥新認識的基礎上，提出了防止和減少遠期嚴重并發(fā)癥、提高生存質量的新治 療策略。目前早期霍奇 金淋巴瘤的治療主要根據(jù)患者臨床分期結合預后因素制定新的 治療策略。主要不良預后因素包括：年齡>50歲、B癥狀（主要指 發(fā)熱、消瘦）、縱隔或脾巨大腫塊病變（巨大腫塊指腫塊最大直徑 /0cm ,縱隔巨大腫塊指后前位胸部 X線片腫塊最大直徑 溯JIt 56水平胸腔內徑 的1/3）、病變 整個淋巴結區(qū)受累、血沉快（用0mm/h伴有B癥狀， 著0mm/h不伴有 B癥狀）。90年代以來分析百萬 電子伏特 X線的治療資料得出達到 照射野內腫瘤控制率 98% ,亞

15、臨床 灶腫瘤照射量為32.4Gy , <6cm腫瘤照射量為 36.9Gy 射劑量可適當減少。根據(jù)放療和化療作用 有機結合，可適當減少放射劑量及縮小放 劑的應用。適量應用慈環(huán)類藥物及博萊霉 ABVD化療方案可避免第二腫瘤和不育， 瘤治愈率的前提下，減少遠期并發(fā)癥，改善生活質量。由于>6cm腫瘤照射劑量37.4Gy 。新資料表明照 的不同特點和遠期并發(fā)癥的不同，取長補短射野，同時適當減少化療周期數(shù)及減少烷化素可減少心臟損害和肺毒性的并發(fā)癥。采用從而 在保持或提高早期 （I、n期）霍奇金淋巴 ABVD化療方案的治療反應率、無進展生存和毒性耐受情況優(yōu)于傳統(tǒng)的MOPP方案或MOPP/ABVD

16、 交替方案所以該方案目前成為霍奇金淋巴瘤治療的首選晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的治療：聯(lián)合化療是晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的 主要治療手段。常用的聯(lián)合化療方案是 ABVD方案，治療完全緩解率 75%82%。通 常共需68個周期。出、IV期患者治愈率50%70%。巨塊病 灶或殘存病灶 應加病灶 野放療。1）目前有三種流行的化療方案：（1） ABVD方案：1970年代誕 生于意大利，是目前首選的化療方案。命名的四個字母來自于 療法的四個用藥阿霉素、博萊霉 素、長春花堿、達卡巴嗪。（2） Stanford V方案：1988年誕生。它的化療療 程通常是 ABVD的一半，但是 用藥劑量更大。經(jīng)AB

17、VD方案治療的5年生存率要高于該方案。此方案重點在對直徑大于5cm的腫塊和大脾進行放療。（3） BEACOPP 方案：由德國霍普金斯研究組發(fā)明，流行于歐洲I。這種療法主要針對II期以后的患者。用藥 包括：阿霉素、博萊霉 素、長春花堿、丙卡 巴腫、依托 泊黃、強的松。研究 表明，此療法對非早期患者的治愈率比ABVD針對同類患者的治愈率高10%15%，但總生 存和二次無進展生存期無統(tǒng)計學差異。2）化療原則（1） I期A-n期A非巨塊型患者采用ABVD方案M療程，緩解 后受累野局部放療（2030Gy ）。也可以單純放療。（2） I期A- n期A巨塊型患者 采用ABVD方案>46療程，緩解后局部

18、放療（受累野初始病變 >5cm的照射36Gy ),放療應包括縱隔和雙側鎖骨上區(qū)。（3） I期B-n期B和m-IV期和各期淋巴細 胞消減型患者應采用ABVD方案X68療程，緩解后 局部放療(受累野初始病變>5cm的和脾區(qū)病灶的照射36Gy)。（4） NLPHL患者I A- HA期可 以單純受累野照射。m- IV期的可單純聯(lián)合化療，配合緩解后受累 野照射，化療選擇包含烷化劑為主的方案，治療中可加入美羅華以提高療效。(5)挽救治療：初治應用聯(lián)合化療不能達到完全緩解的難治病例或完全緩解后 復發(fā)病例需給予挽救治療。可以選擇的化療方案如ICE、DHAP、ESHAP、 Mini-BEAM 、MI

19、NE等。單純放療后復發(fā)的采用化療聯(lián)合局部放療。短期(12個月內)復發(fā)病例及初治聯(lián)合化療方案不能達到完全緩解的難治病例，應進行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植治療，其中化療尚敏感的病例療效較好，長期生存率為30% 50%。異基因造血干細胞移植是進展期年輕患者的選擇，減低預處理 劑量的移植方法降低了移植相關死亡率，是今后有可能廣泛開展的移植方式。(6)復發(fā)性經(jīng)典 型霍奇金淋巴瘤 治療的新藥物：靶向藥物 CD30單克隆抗體，SGN35和作用于組蛋白去乙酰激酶的抑制劑 Panobinostat 的臨床試驗結果展現(xiàn)了良好的應用前景 。美羅華、來那度胺和自體LMP2蛋白特異 性CTL治療復發(fā) 性EBV+霍奇金淋巴瘤為控制該腫瘤開辟了新的道路。4-5疾病預后1)初 治霍奇金淋巴瘤的不良預后因 素：(1)巨塊病變：縱隔腫物(胸部 X線)：腫物最大徑線/胸內最大徑線 >1/3 ;腫物超過在 T5-6胸內徑的35% ; CT顯示任何腫物直徑>10cm(2) ESR 著0mm/1h(3)超過三個部位(4) B癥狀(5)結外病變2)進 展期病變的國際預后因素：(1)白蛋白<40g/L(2)血紅蛋白