離子通道概論及鈣拮抗藥課件

1、Patch-clampPatch-clamp技術(shù)技術(shù)新藥開發(fā)新藥開發(fā)NaNa+ +,Ca,Ca2+2+,K,K+ +,Cl,Cl- -等電流等電流分子生物學(xué)技術(shù)分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流記錄單細(xì)胞電流記錄離子通道的結(jié)構(gòu)與功能離子通道的結(jié)構(gòu)與功能藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制基因克隆及蛋白表達(dá)基因克隆及蛋白表達(dá)通道蛋白功能測(cè)定通道蛋白功能測(cè)定探頭探頭計(jì)算機(jī)計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器膜片鉗放大器樣品池樣品池單細(xì)胞單細(xì)胞K+Ca2+Na+-電極電極電極電極-心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞AP復(fù)極復(fù)極3期期胺碘酮胺碘酮 電壓敏感氯通道：電壓敏感氯通道：1 1、2 2、3 3型型NaNa+ +-k-

2、k+ +-2Cl-2Cl 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABAGABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）outinIIIIIIIVNCNa+ or Ca2+ channel (或或1亞基亞基)Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6 1. S4 電壓感受器電壓感受器 感受膜電位變化和通道激活開放感受膜電位變化和通道激活開放 2. S5 - S6之間肽鏈形成之間肽鏈形成孔道或孔道或P區(qū)（區(qū)（pore regi

3、on）；）； S5S6及其相鄰及其相鄰S片段連接的肽鏈與通道失活有關(guān)。片段連接的肽鏈與通道失活有關(guān)。 3. 孔道和孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)有藥物結(jié)合位點(diǎn)有藥物結(jié)合位點(diǎn)心臟工作肌收縮心臟工作肌收縮 竇房結(jié)、房室結(jié)竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）（起搏、傳導(dǎo)） 動(dòng)靜脈（冠狀、肺、動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮外周）收縮 骨骼肌收縮骨骼肌收縮 肥大細(xì)胞組胺釋放肥大細(xì)胞組胺釋放 腺體分泌腺體分泌釋溶酶體酶釋溶酶體酶 血小板聚集、收縮、胞排血小板聚集、收縮、胞排 神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放 Ca2+鈣通道的類型鈣通道的類型L-型鈣通道型鈣通道 T-型鈣通道型鈣通道 （long-lastin

4、g） (transient)失活態(tài)PAADHP三三 鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用鈣拮抗藥的作用與臨床應(yīng)用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用 藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用常用鈣拮抗藥常用鈣拮抗藥三藥的體內(nèi)過程特點(diǎn)三藥的體內(nèi)過程特點(diǎn)藥理作用藥理作用1 擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管 擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張外周血管 + + +擴(kuò)張冠狀血管擴(kuò)張冠狀血管 + + +2 心臟心臟直接抑制作用直接抑制作用 較弱較弱 強(qiáng)強(qiáng) 較強(qiáng)較強(qiáng)間接興奮作用間接興奮作用 較強(qiáng)較強(qiáng) 較弱較弱 較弱較弱心率心率 0，加快，加快 減慢減慢 減慢減慢心肌收縮力心肌收縮力 0，增加，增加 明

5、顯減弱明顯減弱 減弱減弱房室結(jié)傳導(dǎo)房室結(jié)傳導(dǎo) 0 明顯減慢明顯減慢 減慢減慢房室結(jié)房室結(jié) ERP 0 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 延長(zhǎng)延長(zhǎng) 抗血小板聚集抗血小板聚集 抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌 增生增生 三藥的藥理作用及臨床應(yīng)用三藥的藥理作用及臨床應(yīng)用 nif ver dilnif ver dil nif ver dil臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 高血壓高血壓 室上性心律失常室上性心律失常 心絞痛心絞痛 心絞痛心絞痛 外周血管外周血管 高血壓高血壓 痙攣性疾病痙攣性疾病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 三藥的不良反應(yīng)三藥的不良反應(yīng) 1 一般反應(yīng)一般反應(yīng) 頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸 nif 便秘便

6、秘 ver 心動(dòng)過緩心動(dòng)過緩 ver,dil 踝部水腫踝部水腫 下肢水腫下肢水腫 nifverdil1 1 起效慢，可減輕由擴(kuò)張血管所致的反射性心起效慢，可減輕由擴(kuò)張血管所致的反射性心率率 加快，加快， 頭痛，面紅等癥狀。頭痛，面紅等癥狀。2 PO 2 PO 吸收良好，生物利用度高。吸收良好，生物利用度高。t t1/21/2 36h 36h3 3 血藥濃度的峰谷波動(dòng)小血藥濃度的峰谷波動(dòng)小4 4 促進(jìn)緩激肽中介的促進(jìn)緩激肽中介的NONO的產(chǎn)生的產(chǎn)生5 5 防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚 抗抗TNF-TNF-及及 抗抗ILIL作用作用 應(yīng)用應(yīng)用 高血壓高血壓 心絞痛心絞痛 CHFCHF氨氯地平氨氯地平 （am