惡性腫瘤生物治療及臨床應(yīng)用

1、惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用李玉升李玉升中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 癌與免疫癌與免疫-1 1943年，年，Gross L發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。生免疫反應(yīng)。 70年代，年代，Burnet提出提出“Immune surveillance of cancer”，并用并用BCG治愈某些腫瘤。治愈某些腫瘤。 近近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識(shí)別抗原而非細(xì)

2、胞識(shí)別抗原而非抗體，抗體，CD8+ T細(xì)胞含有細(xì)胞含有IL-2受體；動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向腫受體；動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個(gè)過程需要共刺激分子些免疫原性很弱的腫瘤，這個(gè)過程需要共刺激分子B7-1與與T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。相結(jié)合。癌與免疫癌與免疫-2 約約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)；的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)； 有報(bào)告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，有報(bào)告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，40%病人出病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為6

3、1%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率，對(duì)照組復(fù)發(fā)率87%。癌生物治療的基本原理癌生物治療的基本原理 生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除可監(jiān)視并排除“非己非己”的分子或病原微生物，而不與的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免

4、疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對(duì)抗原抗體反應(yīng)和作用胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對(duì)抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞 發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，約發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，約占血液白細(xì)胞總量的占血液白細(xì)

5、胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不，按其發(fā)育和功能不同，可分為同，可分為3個(gè)只要類型：個(gè)只要類型：B細(xì)胞、細(xì)胞、T細(xì)胞和裸細(xì)胞和裸細(xì)胞。通常用單克隆抗體分析細(xì)胞表面分子。細(xì)胞。通常用單克隆抗體分析細(xì)胞表面分子。不同抗體可檢測(cè)不同類型白細(xì)胞。有些抗原為不同抗體可檢測(cè)不同類型白細(xì)胞。有些抗原為不同的靶細(xì)胞所共有，有些抗原為不同靶細(xì)胞不同的靶細(xì)胞所共有，有些抗原為不同靶細(xì)胞所特有。分化群（所特有。分化群（Cluster of differenation,CD)通常用來描述白細(xì)胞表面的不同成分。通常用來描述白細(xì)胞表面的不同成分。與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-1 胸腺來源的淋巴細(xì)胞或稱胸腺來源

6、的淋巴細(xì)胞或稱T淋巴細(xì)胞，都是淋巴細(xì)胞，都是CD3+細(xì)胞，通過細(xì)胞，通過T細(xì)胞受體（細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特識(shí)別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。異性。T細(xì)胞又可以分為兩大類：能夠直接進(jìn)行細(xì)胞殺傷的細(xì)胞又可以分為兩大類：能夠直接進(jìn)行細(xì)胞殺傷的 CD8+細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（細(xì)胞（CTL），），與產(chǎn)生細(xì)胞因子的與產(chǎn)生細(xì)胞因子的CD4+T輔助淋巴細(xì)輔助淋巴細(xì)胞（胞（Th）。）。 CD8+T細(xì)胞與在細(xì)胞表面表達(dá)人白細(xì)胞抗原（細(xì)胞與在細(xì)胞表面表達(dá)人白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子類分子的靶細(xì)胞相互作用。所有細(xì)胞都普遍表達(dá)的靶細(xì)胞相互作用。所有細(xì)胞都普遍表達(dá)HLA

7、 I類分子，是一種類分子，是一種由由810個(gè)氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。個(gè)氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞的TCR/CD3復(fù)合物特異地識(shí)別單肽復(fù)合物特異地識(shí)別單肽/HLA復(fù)合物，并復(fù)合物，并與一系列復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級(jí)信號(hào)一起，通過顆與一系列復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級(jí)信號(hào)一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對(duì)細(xì)胞的破壞過程，這個(gè)過程涉及溶細(xì)胞素粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對(duì)細(xì)胞的破壞過程，這個(gè)過程涉及溶細(xì)胞素（cytolyin）即穿孔素（即穿孔素（perforin）和顆粒酶（和顆粒酶（grazmes）（）（含有含有絲氨酸絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的

8、釋放，導(dǎo)致靶細(xì)胞調(diào)亡。蛋白酶的顆粒）的釋放，導(dǎo)致靶細(xì)胞調(diào)亡。 與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-2 CD4+T細(xì)胞與特異性的抗原提呈細(xì)胞（細(xì)胞與特異性的抗原提呈細(xì)胞（APC）如巨噬細(xì)胞、如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及表達(dá)樹突狀細(xì)胞以及表達(dá)HLA II類分子的類分子的B淋巴細(xì)胞相互作用。淋巴細(xì)胞相互作用。HLA II 類分子是具有類分子是具有1220個(gè)氨基酸的長肽，由個(gè)氨基酸的長肽，由APC細(xì)胞攝取與加工細(xì)胞攝取與加工外源性蛋白而來。外源性蛋白而來。CD4（+）T細(xì)胞的特異性細(xì)胞的特異性T細(xì)胞受體被活化后，細(xì)胞受體被活化后，細(xì)胞就開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，以增強(qiáng)細(xì)胞就開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，以增強(qiáng)B細(xì)胞抗

9、體的產(chǎn)生、支持細(xì)胞抗體的產(chǎn)生、支持T細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答及激活其他免疫細(xì)胞?；诩?xì)胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們應(yīng)答及激活其他免疫細(xì)胞?；诩?xì)胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，T輔助細(xì)胞可以進(jìn)一步分為輔助細(xì)胞可以進(jìn)一步分為兩個(gè)亞類：兩個(gè)亞類：Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及通過分泌白介素（通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細(xì)胞；而激活巨噬細(xì)胞；Th2細(xì)胞支持細(xì)胞支持B細(xì)胞應(yīng)答，并通過分細(xì)胞應(yīng)答，并通過分泌泌IL-4、IL

10、-5、IL-6與與IL-10，支持支持IgG、IgA與與IgE的產(chǎn)生。這兩的產(chǎn)生。這兩個(gè)亞類的個(gè)亞類的CD4（+）細(xì)胞都產(chǎn)生細(xì)胞都產(chǎn)生TNF-a、IL-3和例細(xì)胞巨噬細(xì)胞及和例細(xì)胞巨噬細(xì)胞及落刺激因子（落刺激因子（GM-CSF）。）。TH1細(xì)胞通常接受病毒和細(xì)菌等感染細(xì)胞通常接受病毒和細(xì)菌等感染因素的刺激。而因素的刺激。而Th2細(xì)胞對(duì)過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。細(xì)胞對(duì)過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。 與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-3 自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞(NK)是一些大顆粒細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，與是一些大顆粒細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，與 T、B淋巴細(xì)胞明顯不同。淋巴細(xì)胞明顯不同。 NK細(xì)胞參與宿主的第

11、一線防御，是非特細(xì)胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細(xì)胞是異性的，這些細(xì)胞是 CD3（-）細(xì)胞，不表達(dá)細(xì)胞，不表達(dá) T細(xì)胞受體。細(xì)胞受體。 NK細(xì)細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞粘附和免疫球蛋白受體（胞表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞粘附和免疫球蛋白受體（ FcR）的的 CD56分子。分子。 NK細(xì)胞參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性細(xì)胞參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (ADCC)， NK細(xì)胞細(xì)胞不是靶細(xì)胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機(jī)制，顯示不是靶細(xì)胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機(jī)制，顯示靶細(xì)胞選擇性。靶細(xì)胞選擇性。 NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯超

12、過對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。明顯超過對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。 具有重要作用的免疫細(xì)胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨具有重要作用的免疫細(xì)胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入組織中后就變成了噬細(xì)胞。單核細(xì)胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入組織中后就變成了巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅具有各類生理保護(hù)功能，還具有抗原加巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅具有各類生理保護(hù)功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。 引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機(jī)制引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機(jī)制 抗體與補(bǔ)體結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促抗體與

13、補(bǔ)體結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。 免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞直接作用可引起靶細(xì)胞溶解。免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞直接作用可引起靶細(xì)胞溶解。CTL(細(xì)胞毒細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）從粘附靶細(xì)胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。淋巴細(xì)胞）從粘附靶細(xì)胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。 NK細(xì)胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細(xì)胞，但不能殺滅新鮮的腫細(xì)胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細(xì)胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細(xì)胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生理機(jī)制尚不清楚。瘤細(xì)胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生理機(jī)制尚不清楚。 經(jīng)經(jīng)IL-2孵育而獲得的淋巴細(xì)胞稱為孵育而獲得的淋巴細(xì)胞稱為LAK細(xì)胞，可溶解多種惡性細(xì)胞，可溶

14、解多種惡性細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無作用。細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無作用。 活化的巨噬細(xì)胞可識(shí)別、溶解腫瘤細(xì)胞?；罨木奘杉?xì)胞可識(shí)別、溶解腫瘤細(xì)胞。 免疫細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子可對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用免疫細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子可對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用。腫瘤免疫細(xì)胞腫瘤免疫細(xì)胞 Th細(xì)胞通過細(xì)胞通過II類類HLA抗原識(shí)別，然后分泌各種細(xì)胞因抗原識(shí)別，然后分泌各種細(xì)胞因子如子如IFN-r,IL-2; CTL通過通過I類類HLA抗原識(shí)別，直接溶解靶細(xì)胞，或改變抗原識(shí)別，直接溶解靶細(xì)胞，或改變其肽的表達(dá)，區(qū)別其肽的表達(dá)，區(qū)別Th與與CTL主要為主要為CD4和和CD8分子的分子的表達(dá)，與表達(dá)，與I,II類類HLA形成的復(fù)合物；

15、形成的復(fù)合物； APCs包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的B細(xì)胞；細(xì)胞； NK細(xì)胞在外周血中為淋巴細(xì)胞，由細(xì)胞在外周血中為淋巴細(xì)胞，由Th細(xì)胞釋放的細(xì)胞釋放的IL-2活化?；罨Ｉ镏委熢趷盒阅[瘤治療中的地位生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、移率高、 5年存活率低是我國目前腫瘤治療的年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點(diǎn)；特點(diǎn)；3.即使是早期病變，不少

16、腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3%24.9%;I期惡性期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；）；4.放射治療和化療對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高放射治療和化療對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率的近期有效率,但對(duì)存活改善不滿意但對(duì)存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。惡性腫瘤的生物化學(xué)治療惡性腫瘤的生物化學(xué)治療 惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者

17、的具體情況，有計(jì)劃、合理同腫瘤患者的具體情況，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種腫瘤具有明顯的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者二者合用在合用在維持腫瘤患者的長期存活維持腫瘤患者的長期存活方面具方面具有獨(dú)到之處有獨(dú)到之處。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念的概念一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為一種物質(zhì)要具備以下條件之一

18、就可稱為BRMs:1.直接增加機(jī)體抗腫瘤作用直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等如細(xì)胞因子等2.通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)疫反應(yīng);3.增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對(duì)免疫殺傷或細(xì)使之對(duì)免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感胞毒藥物更敏感;5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：抗腫瘤細(xì)

19、胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，細(xì)胞，TIL細(xì)細(xì)胞，胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；干細(xì)胞；3.抗體抗體:抗腫瘤單抗抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療基因治療;5.腫瘤疫苗腫瘤疫苗;6.抗血管生成類抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分某些菌類及其有效成分:卡介苗卡介苗,短小棒狀桿菌短小棒狀桿菌,鏈球菌鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。濟(jì)南假單胞菌等。細(xì)胞因子及其受體細(xì)胞因子及其受體 干擾素及其受體：干擾素及其受體：I型型-IFN-a,IFN-b;II型型

20、-IFN-r; IL-2及其受體及其受體：IL-2由活化的由活化的T細(xì)胞分泌，可活化細(xì)胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細(xì)胞，單核和巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞被細(xì)胞被IL-2活化后具有活化后具有細(xì)胞溶解作用，并分泌細(xì)胞溶解作用，并分泌IFN-r; GM-CSF及其受體：及其受體：GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提高他們的吞噬作用和細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用；作用，還可增加樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用； IL-12及其受體：由活化的單核、及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞核嗜中性粒細(xì)胞分泌，影響核嗜中

21、性粒細(xì)胞分泌，影響Th1細(xì)胞反應(yīng)，刺激細(xì)胞反應(yīng)，刺激NK,T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r.癌免疫治療的分類癌免疫治療的分類-分類分類 舉例舉例-主動(dòng)免疫治療主動(dòng)免疫治療 非特異性非特異性 免疫佐劑如免疫佐劑如 BCG、左旋咪唑、干擾素、左旋咪唑、干擾素、 IL-2 特異性特異性 腫瘤疫苗腫瘤疫苗被動(dòng)免疫治療被動(dòng)免疫治療 抗體抗體 單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián) 細(xì)胞細(xì)胞 TIL、LAK細(xì)胞細(xì)胞 間接治療間接治療 去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子-細(xì)胞因子細(xì)胞因子-干擾素干擾素(IFN

22、)主要主要作用：作用：1.直接抗病毒直接抗病毒;2.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和和腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達(dá)的表達(dá);3.增強(qiáng)增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；4.增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作作用；用；5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.IFN-a的有效病種的有效病種 血液腫瘤血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病毛細(xì)胞白血病,慢粒慢粒,低度惡性低度惡性淋巴瘤淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤; 實(shí)體瘤實(shí)體瘤:惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤,腎癌腎癌,Kaposis肉肉瘤瘤; 內(nèi)分泌性胰腺

23、腫瘤內(nèi)分泌性胰腺腫瘤; 類癌類癌.IL-118-IL-1 來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用；來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用；IL-2 活化的活化的T細(xì)胞；調(diào)節(jié)細(xì)胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細(xì)胞的分化；單核細(xì)胞的分化；Il-3 T細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子；細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子；IL-4 CD4+細(xì)胞，某些細(xì)胞，某些CD8+細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的分化；細(xì)胞的分化；IL-5 CD4+細(xì)胞，細(xì)胞，must細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化；細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化；IL-6 T、內(nèi)皮、單和和成、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)

24、胞，促進(jìn)細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化，巨噬成熟；細(xì)胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11 .-細(xì)胞因子細(xì)胞因子白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素 IL-2和和 IFN-r代表了代表了Th1輔助細(xì)胞產(chǎn)生的主要輔助細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)細(xì)胞因子細(xì)細(xì)胞因子; IL-2在在T細(xì)胞的生長和成熟中起著關(guān)鍵性作用細(xì)胞的生長和成熟中起著關(guān)鍵性作用; IL-2具有多種生物學(xué)功能具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)細(xì)胞增殖胞增殖,增強(qiáng)增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞的細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞的細(xì)胞的MHC非限制性非限制性LAK細(xì)胞活性細(xì)

25、胞活性,對(duì)其他細(xì)胞因子對(duì)其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用等的誘導(dǎo)作用等.細(xì)胞因子細(xì)胞因子造血生長因子造血生長因子 目前美國目前美國FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種三種; G-CSF和和GM-CSF的適應(yīng)征的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染抑制的感染,治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥,動(dòng)員外周動(dòng)員外周血祖細(xì)胞血祖細(xì)胞,促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù)促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù); EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血; TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；主要用于化療引起的血小板減少癥； SCF用于動(dòng)員外周血祖

26、細(xì)胞。用于動(dòng)員外周血祖細(xì)胞。過繼性細(xì)胞免疫治療過繼性細(xì)胞免疫治療 LAK細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞,經(jīng)與經(jīng)與IL-2共共同培養(yǎng)后回輸給病人。同培養(yǎng)后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優(yōu)于單因其療效并不優(yōu)于單用用IL-2,而且在花費(fèi)而且在花費(fèi)/效益比率上無優(yōu)勢(shì)，目前已不用；效益比率上無優(yōu)勢(shì)，目前已不用； CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細(xì)胞，療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細(xì)胞，加加 IL-2與腫瘤細(xì)胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于與腫瘤細(xì)胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于CTL可來源于可來源于CD8+或或CD4+的的T細(xì)胞，因而其臨床療效不肯定。細(xì)胞，因而其

27、臨床療效不肯定。 TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細(xì)胞，經(jīng)巴細(xì)胞，經(jīng)CD3抗體刺激，在低濃度的抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴(kuò)增，中擴(kuò)增，然后回輸給病人。然后回輸給病人。TIL細(xì)胞具有腫瘤特異性殺傷活性，細(xì)胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮腫瘤組織和長時(shí)間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時(shí)日；腫瘤組織和長時(shí)間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時(shí)日； IVS細(xì)胞：腫瘤特異性介于細(xì)胞：腫瘤特異性介于LAK和和TILs之間，如之間，如TAK細(xì)胞。細(xì)胞。過繼性免疫療法存在的問題

28、過繼性免疫療法存在的問題-腫瘤抗原表達(dá)弱腫瘤抗原表達(dá)弱,MHC-1分子消失分子消失;腫瘤細(xì)胞的不均一性腫瘤細(xì)胞的不均一性;培養(yǎng)細(xì)胞本身的抗腫瘤作用差培養(yǎng)細(xì)胞本身的抗腫瘤作用差;帶瘤病人的免疫功能受抑帶瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下 VEGF使使DC分化障礙分化障礙 IL-10抑制抑制DC上上B7表達(dá)和表達(dá)和IL-12分泌分泌 IL-6使使IFN-a,TNF-a分泌受抑分泌受抑輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱;缺乏評(píng)價(jià)免疫療法療效的標(biāo)準(zhǔn)方法缺乏評(píng)價(jià)免疫療法療效的標(biāo)準(zhǔn)方法.腫瘤疫苗腫瘤疫苗 目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀目的：

29、克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如 神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗；神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗； 腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和體和CTL細(xì)胞細(xì)胞 CEA基因疫苗，基因疫苗，PSA基因疫苗基因疫苗代表性腫瘤瘤苗代表性腫瘤瘤苗- 非限定性抗原非限定性抗原 限定性抗原限定性抗原-黑色素瘤黑色素瘤 完整黑瘤細(xì)胞完整黑瘤細(xì)胞+BCG GD2,GD3,GM3 自身黑瘤細(xì)胞自身黑瘤細(xì)胞+DNP 抗非典型性單抗抗非典型性單抗 黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗

30、 MAGE,MART,gp-100 基因調(diào)節(jié)自身細(xì)胞基因調(diào)節(jié)自身細(xì)胞 免疫源多肽基因免疫源多肽基因大腸癌大腸癌 完整的自身癌細(xì)胞完整的自身癌細(xì)胞+BCG 瘤苗瘤苗CEA基因，基因， CEA抗基因型瘤苗抗基因型瘤苗腎癌腎癌 完整的自身癌細(xì)胞完整的自身癌細(xì)胞+BCG GM-CSF轉(zhuǎn)染的自身癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染的自身癌細(xì)胞前列腺癌前列腺癌 GM-CSF 刺激的自身癌細(xì)胞刺激的自身癌細(xì)胞 PSA肽加樹突狀細(xì)胞肽加樹突狀細(xì)胞 用于激素耐藥者用于激素耐藥者乳腺癌乳腺癌 病毒調(diào)節(jié)的自身癌細(xì)胞病毒調(diào)節(jié)的自身癌細(xì)胞 刺激刺激T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì) Bcl-2起反應(yīng)起反應(yīng) 刺激刺激T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)MUC-1起反應(yīng)起反應(yīng)-單克隆抗體單

31、克隆抗體1 診斷：診斷：CyT103用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗B72.3術(shù)前應(yīng)術(shù)前應(yīng)用以指導(dǎo)手術(shù)用以指導(dǎo)手術(shù); 治療：美國治療：美國FDA曾經(jīng)批準(zhǔn)曾經(jīng)批準(zhǔn)2種非抗腫瘤單種非抗腫瘤單抗：鼠單抗抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血用于器官移植；抗血小板上的小板上的 糖蛋白糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動(dòng)脈成形術(shù)和動(dòng)脈粥樣單抗，用于冠狀動(dòng)脈成形術(shù)和動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài)硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài)單克隆抗體單克隆抗體2 美羅華（美羅華（Rituxan):1993年起用于年起用于CD20(+)化療失敗的濾泡

32、性淋巴瘤，單藥化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；和和CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用方案聯(lián)合應(yīng)用RR96%,CR63%. Herceptin:用于用于Her2/neu過渡表達(dá)的腫瘤。過渡表達(dá)的腫瘤。轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達(dá)占轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達(dá)占25%30%。Herceptin用法：第用法：第1周首次周首次370mg .ivgtt,之后之后100mg/周，連續(xù)周，連續(xù)9周。周。腫瘤基因治療腫瘤基因治療 把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細(xì)胞內(nèi)基因或某些病生理過程；糾正靶細(xì)胞內(nèi)基因或基因

33、產(chǎn)物的異常?；虍a(chǎn)物的異常。 美國美國FDA批準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)目已超過批準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)目已超過100，其中，其中以以P53在頭頸部腫瘤和在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最的研究最多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國已多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國已有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報(bào)告。有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報(bào)告。 Decitabine重新激活腫瘤抑制基因。重新激活腫瘤抑制基因。部分癌基因與腫瘤部分癌基因與腫瘤-K-RAS 作用機(jī)制為點(diǎn)突變；作用機(jī)制為點(diǎn)突變； 腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌；腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌； N-RAS 點(diǎn)突變；點(diǎn)突變； 髓性白血病、大腸癌髓性白血病、大腸癌H-RAS 點(diǎn)突變；點(diǎn)突變； 膀胱癌膀胱

34、癌EGFR 擴(kuò)增；擴(kuò)增； 鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤NEU 擴(kuò)增；擴(kuò)增； 乳腺、卵巢、胃癌乳腺、卵巢、胃癌C-myc 染色體易位、擴(kuò)增染色體易位、擴(kuò)增 ; SCLC,Burkitts淋巴瘤淋巴瘤N-myc 擴(kuò)增；擴(kuò)增； 神母，神母，SCLCL-myc 擴(kuò)增；擴(kuò)增； SCLCBcl-2 染色體易位染色體易位 B細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性）細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性）Cyc D1-細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤-表皮生長因子受體（表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑阻斷劑單克隆抗體單克隆抗體抗腫瘤血管生成抗腫瘤血管生成抗腫瘤疫苗抗腫瘤疫苗基因治療基因治療-信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（信號(hào)

35、傳導(dǎo)抑制劑（Signal Transduction Inhibitor）HER-2 及及Herceptin 已知已知HER-2（人類表皮生長因子受人類表皮生長因子受體體-2）在相當(dāng)一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中）在相當(dāng)一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。起著關(guān)鍵作用。Herceptin連續(xù)使用可阻連續(xù)使用可阻斷斷HER-2的再循環(huán)入胞漿膜，加速的再循環(huán)入胞漿膜，加速HER-2進(jìn)入降解旁路，防止其與進(jìn)入降解旁路，防止其與HER蛋白相互蛋白相互作用作用。HER-2/Herceptin 1. 97例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用3程化療、程化療、87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥

36、物）應(yīng)用紫杉醇用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應(yīng)用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 結(jié)果：結(jié)果：Her-2陽性者陽性者 RR83%；HER-2陰性陰性者者 RR45%。 2. 40例晚期乳腺癌應(yīng)用例晚期乳腺癌應(yīng)用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .結(jié)果結(jié)果: RR 75%(HER-2+80%) 已有報(bào)告已有報(bào)告Herceptin 有心肌毒性有心肌毒性,目前有觀察目前有觀察Herceptin + EPI + CTX 治療乳腺癌對(duì)心肌的影響治療乳腺癌對(duì)心肌的影響.表皮生長因子受體表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑及其抑制劑 表皮生長因子的過度表達(dá)與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移表皮生長

37、因子的過度表達(dá)與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存期短有關(guān)?？臁⑸嫫诙逃嘘P(guān)。EGFR抑制劑有可能通過抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放移等而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細(xì)胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞膜外的從細(xì)胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞膜外的配體結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤的配體結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。停止生長。EGFR

38、 過度表達(dá)的發(fā)生率過度表達(dá)的發(fā)生率 - NSCLC 40%80% H/N Cancer 80%100% Prostate Caner 80%90% Brest Cancer 14%91% Gastric Cancer 33%74% Ovarian Cancer 35%70% -Iressa（ZD 1839） Iressa是一類強(qiáng)有力的是一類強(qiáng)有力的EGFR-TK抑抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化療等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心

39、、藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應(yīng)。近期日本已有嘔吐和皮膚反應(yīng)。近期日本已有Iressa治治療晚期胃癌的研究。療晚期胃癌的研究。OSI-774 OSI-774 是另一種喹那唑啉類化合物。是另一種喹那唑啉類化合物。可選擇性的直接抑制可選擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，的活性，減少減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長停止、走向凋亡。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胞生長停止、走向凋亡。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OSI-774對(duì)乳腺癌、對(duì)乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和卵巢癌和頭頸部癌有效。頭頸部癌有效。 目前已有目前已有OSI-774 聯(lián)合放聯(lián)合放/化療治療化療治療惡性腫瘤的臨床

40、研究。惡性腫瘤的臨床研究。C-225（Cetuximab）-1 C-225是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，通的人源化嵌合單抗，通過阻斷過阻斷EGF和和TGF-a與與EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長，主結(jié)合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。 有報(bào)告有報(bào)告121例例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率陽性率72%，應(yīng)用，應(yīng)用C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 報(bào)告報(bào)告 96例頭頸部癌先用例頭頸部癌先用PDD/ Taxol或或PDD

41、/5-FU治療，然后對(duì)治療，然后對(duì)NC或或PD病人加用病人加用 C-225聯(lián)合化療。結(jié)果：聯(lián)合化療。結(jié)果：41例例NC病人中，又有病人中，又有10例例（24%）有效，）有效，25例（例（61%）NC ；22例例PD病人中有病人中有5例（例（23%）PR，6例（例（22%）NC 。C-225 -2 治療治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對(duì)照組例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對(duì)照組相比，相比，1年存活率年存活率32.5%:18%； 63例頭頸部癌例頭頸部癌,RR23%。EGFR-TK拮抗劑拮抗劑Glivec(STI-571) 已知酪氨酸激酶（已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進(jìn)的高活性可促進(jìn)慢性粒細(xì)胞性白血病癌

42、基因的惡性轉(zhuǎn)化，慢性粒細(xì)胞性白血病癌基因的惡性轉(zhuǎn)化，C-kit酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。有關(guān)。 有研究有研究 Glivec 300mg/d/po治療治療CML臨床臨床血液學(xué)血液學(xué)CR 98%，觀察觀察5個(gè)月，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解個(gè)月，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率率53%。 Glivec 400mg/d/po治療不能手術(shù)的晚期治療不能手術(shù)的晚期GIST 35例，例，PR 54%，NC 34%（GIST 對(duì)放對(duì)放/化療抗拒）?；熆咕埽?。4646例惡性例惡性GISTGIST臨床分析（作者等，臨床分析（作者等，20022002） 胃腸道間質(zhì)瘤（胃腸道間質(zhì)瘤（Gas

43、trointestinal Gastrointestinal Stromal Tumor, GISTStromal Tumor, GIST）一詞于一詞于19831983年由年由MazuMazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道間質(zhì)瘤（惡性間質(zhì)瘤（惡性GISTGIST）的報(bào)告較少，我們報(bào)告的報(bào)告較少，我們報(bào)告4646例惡性例惡性GISTGIST的臨床特征，并且與的臨床特征，并且與2121例良性例良性GISTGIST比較。比較。 46例惡性例惡性GIST臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-1

44、 患者出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間為患者出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間為3天天2年，年，中位時(shí)間中位時(shí)間1個(gè)個(gè)月。發(fā)病時(shí)主要的癥狀和體征主要有腹痛月。發(fā)病時(shí)主要的癥狀和體征主要有腹痛25例例（56.1%）、腹部腫塊）、腹部腫塊17例例 (36.9%)、貧血、貧血15例例(32.6%)、黑便、黑便12例（例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（例）、乏力（3例）、進(jìn)食困難（例）、進(jìn)食困難（3例）、惡心嘔吐（例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（例）、厭食（2例）、便秘（例）、便秘（2例）、腹瀉（例）、腹瀉（1例）、腹例）、腹水（水（1例）等。例）等。21 例良性例良性GIST出現(xiàn)癥狀到就診中位時(shí)出

45、現(xiàn)癥狀到就診中位時(shí)間間 1個(gè)月（個(gè)月（7天天2年），主要癥狀為腹痛（年），主要癥狀為腹痛（7例，例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。例黑便，無貧血者。67例例GIST中僅中僅1例白細(xì)例白細(xì)胞減少，胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位電圖均在正常范圍。中位KPS評(píng)分評(píng)分90分。分。 4646例惡性例惡性GISTGIST臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)-2-2 46 46例患者中有例患者中有2121例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，1717例不能根治性手術(shù)切除，例不能根治性手術(shù)切除，9 9例接受含例接受含DDP/EPI/DTIC/IFOD

46、DP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化的局部化療或全身化療，僅療，僅2 2例部分緩解。例部分緩解。 GIST免疫組化檢測(cè)結(jié)果比較免疫組化檢測(cè)結(jié)果比較-研究研究 例數(shù)例數(shù) CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vimentin+ Desmin+-Miettimen 50 70% 2030% - 10% - 4mm者建議切緣者建議切緣23cm可提高局部控制率，可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定；但是否延長生存不肯定； 根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特

47、別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。 常規(guī)化療（如聯(lián)合常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR 4050%，同同放療一樣，二者較少能延長存活。放療一樣，二者較少能延長存活。惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤2 目前認(rèn)為經(jīng)過目前認(rèn)為經(jīng)過12個(gè)月高劑量的個(gè)月高劑量的IFN-a作為作為高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為存活，常用劑量為36MIU.sc.tiw. 高劑量高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%20%,CR6%.CR者者69%無病存無病存活超過活超過5年

48、。年。 單用生物治療總有效率不高，長期使用單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費(fèi)也不適合中國國情。昂貴的藥費(fèi)也不適合中國國情。惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤3 Lancet 2000.報(bào)告法國黑色素瘤協(xié)作組的報(bào)告法國黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果結(jié)果- 499例患者腫瘤厚度例患者腫瘤厚度1.5mm,臨床檢測(cè)無臨床檢測(cè)無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共共18個(gè)個(gè)月，隨診月，隨診5年。年。 3年復(fù)發(fā)率：年復(fù)發(fā)率：IFN組組 32%;對(duì)照組對(duì)照組44%。惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤4 RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy- C

49、R PR RR- CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62- (Legha SS:Semin in Oncol.1997)惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤5 DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFN-a 5MIU/m2/d X 5d sc IL-2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997惡性黑色素瘤惡性黑色

50、素瘤6 DDP 20mg/m2/d ivgtt d14 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d14 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d14 IFN-a 36MIU/d sc tiw IL-2 24MIU/d im d58,d1216 q21d X 34 cycles （作者修改）（作者修改）惡性黑色素瘤不同療法的生存情況惡性黑色素瘤不同療法的生存情況-1 - 治療手段治療手段 例數(shù)例數(shù) MST 3年（年（%） - 手術(shù)手術(shù)+生物生物/生物化療生物化療 57 2年年8個(gè)月個(gè)月 36.8 手術(shù)手術(shù)+放放/化療化療 48 1年年8個(gè)月個(gè)月 12.5 - P 0.05 0.05 -晚

51、期黑色素瘤患者不同療法的生存情況晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況-2 - 治療手段治療手段 例數(shù)例數(shù) MST - 手術(shù)手術(shù)+生物化療生物化療 24 2年年4個(gè)月個(gè)月 手術(shù)手術(shù)+放放/化療化療 14 1年年6個(gè)月個(gè)月 - P 0.05 - (作者等：中華中瘤雜志作者等：中華中瘤雜志.2000)惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤9 TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）；腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）； 腫瘤瘤苗；腫瘤瘤苗； IL-12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性；療效，降低度性； 化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有P53依賴性；依賴性；

52、 基因治療基因治療腎癌腎癌1 外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段; 25%57%的患者確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移的患者確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)常見轉(zhuǎn)移部位移部位肺、淋巴結(jié)和骨；肺、淋巴結(jié)和骨； 晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療，療效不理化療，療效不理想；想； 單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限。單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限。腎癌腎癌2 IFN-a RR 15% IL-2 RR 15% 聯(lián)合聯(lián)合IFN-a/IL-2無論無論RR或或MST均優(yōu)于單均優(yōu)于單用其中之一；用其中之一； 5-FU 0.75/m2/d ivgtt d15 IFN-a 2MIU/m2/d sc

53、d15 Q28 X 3 RR33%腎癌腎癌3 IFN-a 4MIU/m2/d sc tiw IL-2 2MIU/m2/d ivgtt d15 5-FU 600mg/m2/d ivgtt d15 Q28 X 3 RR 47%(M.D.Anderson) 近年來推薦門診病人近年來推薦門診病人IFN-a/IL-2 sc ,5-FU civ 腎癌肺轉(zhuǎn)移可試用腎癌肺轉(zhuǎn)移可試用IL-2霧化吸入霧化吸入 IL-2 1836MIU/d + 5%GS + 2%人血清白蛋白人血清白蛋白 每日每日45次，直至完全緩解或病情進(jìn)展。次，直至完全緩解或病情進(jìn)展。腎癌腎癌-4 1. 已知已知IFN-a治療腎癌治療腎癌RR1

54、0%20%,低劑量時(shí)低劑量時(shí) RR10%;VLB RR0.05 0.05 - (作者作者 2002)G-CSF治療門診腫瘤病人化療后的白細(xì)胞減少治療門診腫瘤病人化療后的白細(xì)胞減少2 表表2 不同化療病人的中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）不同化療病人的中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）G/L - 治療前治療前 治療后治療后 有效率有效率(%) - 鞏固化療鞏固化療 2.6(1.42.9) 5.7(2.315.9) 91.7 姑息化療姑息化療 2.3(1.22.9) 5.6(1.321.4) 82.8 - p 0.05 0.05 -G-CSF治療門診化療病人的白細(xì)胞減少治療門診化療病人的白細(xì)胞減少3 表表 3 不同治療

55、病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）不同治療病人白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）G/L- 治療前治療前 治療后治療后 有效率有效率(%)-初治初治 2.4(1.62.9) 10.2(2.821.4) 100放療后放療后 2.6(1.52.8) 4.0(3.26.2) 66.6化療后化療后 2.4(1.22.9) 5.8(2.721.5) 89.5放療化療后放療化療后 2.7(1.92.8) 5.0(1.36.3) 81.2-G-CSF治療門診化療病人的白細(xì)胞減少治療門診化療病人的白細(xì)胞減少4 表表 4 不同轉(zhuǎn)移部位中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）不同轉(zhuǎn)移部位中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（范圍）G/L- 治療前治療前 治療后治療后 有效率有效率(

56、%)-肺轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移 2.7(1.62.9) 8.3(4.531.5) 100骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移 2.0(1.22.9) 4.8(3.912.1) 80淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 1.8(1.62.1) 5.6(4.021.4) 100無轉(zhuǎn)移無轉(zhuǎn)移 2.5(1.82.9) 5.1(2.315.9) 94.7-G-CSF治療門診病人化療后治療門診病人化療后WBC減少減少5 表表5 不同化療方案患者的中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（不同化療方案患者的中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)（G/L）- 治療前治療前 治療后治療后 有效率有效率(%)- EPI 2.4(1.82.9) 6.7(2.315.2) THP 2.5(1.62.9) 5.1(3.

57、512.9) 蒽環(huán)類蒽環(huán)類ADM 2.7(1.52.8) 5.0(3.09.4) 82.7HCPT 2.5(2.12.7) 4.7(2.815.9) TAXOL 2.4(1.22.9) 6.5(4.631.5) 植物鹼類植物鹼類NVB 2.2(2.02.8) 4.6(1.321.4) 85其他其他 2.5(1.82.7) 5.8(3.78.4)- p 0.05-G-CSF治療門診病人化療后白細(xì)胞減少治療門診病人化療后白細(xì)胞減少6結(jié)論結(jié)論1.G-CSF 100ug sc. X5天對(duì)不同門診化療的天對(duì)不同門診化療的腫瘤病人均有較好的花費(fèi)腫瘤病人均有較好的花費(fèi)/效益比效益比；2. 升血治療效果不佳的

58、部分門診病人升血治療效果不佳的部分門診病人,均為均為晚期復(fù)治者晚期復(fù)治者,必要時(shí)應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用必要時(shí)應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用G-CSF;3. G-CSF主要不良反應(yīng)為骨痛，可用芬必主要不良反應(yīng)為骨痛，可用芬必得等治療或預(yù)防。得等治療或預(yù)防。 流式細(xì)胞儀流式細(xì)胞儀 通過檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的可見光和熒光特性，對(duì)細(xì)通過檢測(cè)單個(gè)細(xì)胞的可見光和熒光特性，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分群。胞進(jìn)行分群。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1.DNA倍型分析：倍型分析：DNA異倍體的腫瘤預(yù)后差；異倍體的腫瘤預(yù)后差； 2.紅細(xì)胞分析：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿，急性白紅細(xì)胞分析：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿，急性白血??；血病； 3.白細(xì)胞分析：白細(xì)胞分析：HIV感染的免疫監(jiān)測(cè)（

59、病變進(jìn)展感染的免疫監(jiān)測(cè)（病變進(jìn)展時(shí)，時(shí)，CD4+淋巴細(xì)胞減少），白血病，淋巴瘤淋巴細(xì)胞減少），白血病，淋巴瘤分型；分型； 4.血小板分析血小板分析外周血淋巴細(xì)胞亞型外周血淋巴細(xì)胞亞型-細(xì)胞表面抗原細(xì)胞表面抗原 淋巴細(xì)胞亞型淋巴細(xì)胞亞型 正常值正常值(X+/-s%)- CD3+ 總總T細(xì)胞細(xì)胞 72.85+/-8.51CD3+HLA-DR- 靜止總靜止總T細(xì)胞細(xì)胞 67.1+/-11.69CD3+HLA-DR+ 活化總活化總T細(xì)胞細(xì)胞 3.05+/-1.34CD4+ Th細(xì)胞細(xì)胞 37.11+/-6.95CD4+HLA-DR+ 活化活化CD4+細(xì)胞細(xì)胞 CD4+CD29+ T輔助細(xì)胞誘導(dǎo)亞群輔助

60、細(xì)胞誘導(dǎo)亞群 16.92+/-5.35CD8+ Ts細(xì)胞細(xì)胞 28.49+/-7.00CD8+HLA-DR+ 活化活化CD8+細(xì)胞細(xì)胞CD4+CD45RA+ T抑制細(xì)胞亞群抑制細(xì)胞亞群 20.51+/-3.64CD8+CD28- T抑制細(xì)胞抑制細(xì)胞 15.99+/-5.13CD8+CD28+ 細(xì)胞毒細(xì)胞毒T細(xì)胞細(xì)胞 13.22+/-4.18CD28+ T細(xì)胞受體共同刺激分子細(xì)胞受體共同刺激分子 49.59+/-9.30CD29+ 整合素整合素b1鏈鏈 57.63+/-8.87CD4+/CD8+ 1.41+/-0.56CD3-CD16+56+ NK細(xì)胞細(xì)胞 15.35+/-5.87CD19+ B