化療藥物相關(guān)肺損傷

1、抗腫瘤藥物的肺損傷診斷發(fā)病率發(fā)病機制各種化療藥物引起肺損傷的情況 1 烷化劑 1.1 異環(huán)磷酰胺（ifosfamide, IFO） 肺損傷多見于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時。一項關(guān)于多烯紫杉醇與IFO 的期臨床試驗中，聯(lián)合治療后3例NSCLC 患者（6% ）發(fā)生了間質(zhì)性肺炎，其中2例死于呼吸衰竭，肉瘤患者中亦有致死性的報道。 1.2 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 多在用藥3 周-3年后發(fā)生肺損害，主要為單核細胞肺泡炎，多數(shù)患者在停藥和使用激素治療后恢復。 1.3 替莫唑胺關(guān)于其安全性及療效的、期臨床試驗資料有限，其中一項期臨床試驗是關(guān)于替莫唑胺治療復發(fā)及進展的腦轉(zhuǎn)移癌，肺炎

2、發(fā)生率4.8%。 2 抗腫瘤抗生素類 2.1 阿霉素（adriamycin, ADM） 肺毒性少見。脂質(zhì)體阿霉素輸液反應(yīng)發(fā)生率8% ，多于開始輸注后1 min-5 min出現(xiàn)，停止輸注后5 min-15 min 即緩解。體外研究顯示脂質(zhì)體阿霉素促進中性粒細胞附壁于臍靜脈內(nèi)皮細胞，可能因為脂質(zhì)體阿霉素輸注時可出現(xiàn)暫時的中性粒細胞減少，所以中性粒細胞粘附并隔離于肺循環(huán)可能是輸液時急性呼吸困難的潛在機制。也有少數(shù)文獻報道了幾例淋巴瘤患者發(fā)生阿霉素誘導機化性肺炎的病例。 2.2 表阿霉素（epirubicin, EPI ）肺毒性多見于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用時。胸部放療后數(shù)周內(nèi)接受EPI 化療的患者中少數(shù)

3、可發(fā)生嚴重肺炎。在一項研究中14 ，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-Fu ）、EPI 及環(huán)磷酰胺治療乳腺癌，間質(zhì)性肺炎發(fā)生率9%（4/44 ）。盡管不能確定是EPI 引起，但是EPI可能加強其他藥物或放療的肺毒性。 3 核苷類似物 3.1 吉西他濱一種脫氧胞嘧啶核酸類似物，抗瘤譜廣泛，主要是非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC ）及胰腺癌。10% 左右患者會在輸注后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生呼吸困難，支氣管痙攣發(fā)生率0.6% ，極少導致治療中斷。大規(guī)模臨床資料的綜合分析表明吉西他濱相關(guān)肺性損傷的發(fā)生率為0.02%-0.27% 。原有肺部基礎(chǔ)疾病、

4、胸部放療及聯(lián)合化療是危險因素。文獻報道的病理改變包括：毛細血管滲漏綜合征伴肺水腫；彌漫性肺泡出血；局灶性肺泡出血。肺功能檢查可有限制性通氣障礙及彌散功能減低。潑尼松60 mg/d 可在數(shù)日內(nèi)起效。 3.2 氟達拉濱一種核苷類似物，用于低度惡性淋巴瘤。對于其肺毒性最多的報道是機會性感染，直接的肺毒性報道較少。病理改變有間質(zhì)性肺炎或嗜酸細胞性肺炎。Helman 等報道氟達拉濱相關(guān)肺損傷發(fā)生率為8.6% （9/105 ）。胸片及胸部CT 表現(xiàn)為間質(zhì)和/或肺內(nèi)浸潤影；活檢標本提示為慢性彌漫性間質(zhì)炎癥及纖維化。所有患者類固醇初始治療有效，但其中1例不能耐受減量最終死亡。 4 紫杉類紫杉類藥物包括紫杉醇及

5、多烯紫杉醇，能抑制微管網(wǎng)的重建，主要用于乳腺癌、卵巢癌及肺癌。肺炎的發(fā)生率分別為0.73%-12% 和7%-26% 。呼吸困難、咳嗽、低氧血癥及肺浸潤通常于治療后的1周-3個月內(nèi)出現(xiàn)?？赡艿奈ｋU因素有：每周及2周方案的危險高于3周方案；同時應(yīng)用吉西他濱及伊立替康可增加肺損傷的危險性。有一些嚴重肺炎及肺纖維化致死的病例報道。輕型病例可自發(fā)緩解、或小劑量激素治療有效。胸部影像表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)狀不透光區(qū)、灶狀病變、雙側(cè)灶狀密度減淡區(qū)，多以雙上葉明顯。肺損傷的機制可能與過敏反應(yīng)有關(guān)，嚴重者導致支氣管痙攣及低血壓。 5 拓普異構(gòu)酶抑制劑 5.1 伊立替康（irinotecan, CPT-11）

6、拓普異構(gòu)酶抑制劑。相關(guān)的肺損傷呈劑量依賴性。中重度肺炎發(fā)生率2%-16% ，其中9% 會進展至嚴重的低氧血癥及呼吸衰竭，需機械通氣治療。致死性肺炎發(fā)生率為1%-3.5%3。 5.2 拓普替康（topotecan） 拓普異構(gòu)酶抑制劑，呼吸困難發(fā)生率3%-4% 。拓普替康誘導肺毒性（包括彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎、輕度間質(zhì)性纖維化伴肺泡內(nèi)巨噬細胞增多）的病例報道較少。 6 鉑類奧沙利鉑（oxaliplatin, OXA ）該藥是三代鉑類。間質(zhì)性肺炎及肺纖維化多發(fā)生于開始治療后的3-6 個月，表現(xiàn)為數(shù)月內(nèi)緩慢進展的干咳及呼吸困難，病程也可是突然加重。呼吸衰竭導致死亡見于癥狀出現(xiàn)后10-20 天。類固

7、醇治療不一定有效。 7 沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。呼吸困難發(fā)生率4%-54% 。沙利度胺治療后白細胞減少的患者還可發(fā)生機會性感染，如卡氏肺囊蟲肺炎、帶狀皰疹或單純皰疹感染。沙利度胺增加深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT ）及肺栓塞的發(fā)生率，血栓栓塞性疾病發(fā)生的平均時間是開始治療后2個月，發(fā)生率0-43% 不等，但總體來說聯(lián)合化療及聯(lián)合地塞米松時該類疾病發(fā)生率高于單用沙利度胺（分別為16% 、15% 及5%）。沙利度胺誘導的肺炎極少見。 8 酪氨酸激酶抑制劑 8.1 吉非替尼口服的酪氨酸激酶抑制劑。肺毒性多于用藥后90 天內(nèi)出現(xiàn)。機制仍不清楚。間質(zhì)性肺炎、彌

8、漫性肺泡損傷、肺泡出血及肺纖維化已見報道 。服用吉非替尼期間發(fā)生肺損害的危險因素包括：吸煙者、PS2 者、應(yīng)用該藥時已存在肺纖維者、曾用化療或放療及已有感染者。美國FDA 報道日本間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率為2% ，而在美國為0.3% ，其中大約1/3 的患者死于間質(zhì)性肺炎，日本國內(nèi)的研究認為其間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率高達5.8% 。中國間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率尚未見報道，但專家組共識認為發(fā)生率低于5.8%。 8.2 埃羅替尼EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。肺損傷發(fā)生率0.8%-1% ，部份可導致呼吸衰竭致死。發(fā)生時間從治療開， 始2天至9個月，中位時間47 天，但這些間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn)及病理改變未見報道 ，加重因

9、素包括同時或曾用化療、前期放療、有肺基礎(chǔ)病、轉(zhuǎn)移性肺病、肺部感染。 8.3 伊馬替尼一種酪氨酸激酶抑制劑。大部分伊馬替尼相關(guān)肺損傷的病例見于慢性粒細胞白血病患者（chronic myeloid leukemia, CML ）（慢性期中0.2%-1.3% ），胃腸間質(zhì)瘤患者中也有少數(shù)發(fā)病。該藥導致的呼吸困難通常與體液潴留及肺水腫有關(guān)。發(fā)生時間從治療后10-282 天（中位時間49 天）。呼吸困難、低氧血癥、發(fā)熱、中性粒細胞增多癥、KL-6 升高較常見。胸部CT 可見間質(zhì)性肺炎、纖維化。類固醇治療后肺炎可緩解。胸腔積液（單側(cè)或雙側(cè)）可見于伊馬替尼相關(guān)性肺損傷。 9 單克隆抗體 9.1 貝伐單抗抗血

10、管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體。肺出血及咯血在非鱗癌的NSCLC 患者中發(fā)病率為2.3% ，死亡率1.6% 。在鱗癌的NSCLC 中，貝伐單抗相關(guān)的嚴重咯血及肺出血發(fā)生率高達31% ，貝伐單抗還增加深靜脈血栓（DVT ）及肺栓塞的發(fā)生率。 9.2 曲妥珠單抗肺損傷的發(fā)生率為0.4%-0.6% ，死亡率約0.1% ，表現(xiàn)為迅速進展的肺部浸潤影及呼吸衰竭?？捎谑讋┘闯霈F(xiàn)，也可于用藥6周后出現(xiàn)。急性中性粒細胞性肺炎及機化性肺炎也有報道，輸注相關(guān)反應(yīng)見于15%的患者。 9.3 利妥昔單抗針對CD20+的B淋巴細胞，公司提供資料中肺損傷的發(fā)生率低于0.03% ，推測其肺毒性的機制可能與細胞因子有關(guān)。所有病例

11、類固醇治療有效，但是利妥昔單抗同時予類固醇不能預防肺損傷的發(fā)生。 9.4 西妥昔單抗抗EGFR 單克隆抗體。嚴重呼吸困難發(fā)生率達13%31 ，可能與輸液相關(guān)可能性大，多數(shù)嚴重呼吸困難的病例見于行為評分差和/或原有肺臟疾病的患者。 10 雷帕霉素類似物 10.1 替西羅莫司抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR ）的活性?？梢鸱莿┝恳蕾囆蚤g質(zhì)性肺炎，25 mg/w-250 mg/w 時間質(zhì)性肺炎發(fā)生率1%-36% ，多于16 周內(nèi)發(fā)?。?-16 周）。50% 患者臨床無癥狀。胸部CT 可表現(xiàn)為毛玻璃影或?qū)嵶儭?10.2 依維莫司曾用做

12、器官移植后的免疫抑制劑，現(xiàn)試用于治療肉瘤或腎細胞癌。一項將該藥物用于心臟移植后患者的研究中顯示，服藥4周后間質(zhì)性肺炎發(fā)生率3.3%，均需采用機械通氣。治療 藥物相關(guān)性肺損傷診斷一旦明確，即應(yīng)停用相關(guān)抗腫瘤藥物。 建議類固醇類藥物應(yīng)與抗菌素聯(lián)合應(yīng)用。 呼吸衰竭的患者推薦類固醇的用法： 甲基強的松龍1 000 mg/d ，共3天；輕型患者建議甲基強的松龍60 mg q6hr。 其他支持治療，如支氣管擴張劑、靜脈補液、血管加壓素、機械通氣等在嚴重過敏反應(yīng)及循環(huán)衰竭患者中也可應(yīng)用；此外，大劑量氨溴索、-干擾素等治療亦有報道。病例1 男性，36歲，明確診斷白血病。于2011年1月11日行VDLD方案治療

13、，聯(lián)合依馬替尼400mg/日，化療后骨髓白血病完全緩解，于2月17日開始CAM鞏固化療，（環(huán)磷酰胺1.4gd1,阿糖胞苷400mgd2-4,脛嘌呤80mgd1-7），2月18號開始出現(xiàn)發(fā)熱，25號出現(xiàn)呼吸困難，胸部CT提示雙肺彌漫的斑片影。甲強龍80mg/日，逐漸減量，1月后復查胸部CT結(jié)果病例2 患者，男性，16歲，診斷淋巴瘤，于2008年5月，開始行化療，先后予以環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、長春瑞濱、甲氨蝶呤等治療，于9月28出現(xiàn)發(fā)熱，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，給予廣譜抗生素治療，癥狀逐漸加重，影像學逐漸進展，于11月13號開始甲強龍500mg/日，3天沖擊治療，后逐漸減量，病情逐漸好轉(zhuǎn)。影像學表現(xiàn)診斷

14、7 沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。呼吸困難發(fā)生率4%-54% 。沙利度胺治療后白細胞減少的患者還可發(fā)生機會性感染，如卡氏肺囊蟲肺炎、帶狀皰疹或單純皰疹感染。沙利度胺增加深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT ）及肺栓塞的發(fā)生率，血栓栓塞性疾病發(fā)生的平均時間是開始治療后2個月，發(fā)生率0-43% 不等，但總體來說聯(lián)合化療及聯(lián)合地塞米松時該類疾病發(fā)生率高于單用沙利度胺（分別為16% 、15% 及5%）。沙利度胺誘導的肺炎極少見。 7 沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。呼吸困難發(fā)生率4%-54% 。沙利度胺治療后白細胞減少的患者還可發(fā)生機會性感染，如卡氏肺囊蟲肺炎、帶狀

15、皰疹或單純皰疹感染。沙利度胺增加深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT ）及肺栓塞的發(fā)生率，血栓栓塞性疾病發(fā)生的平均時間是開始治療后2個月，發(fā)生率0-43% 不等，但總體來說聯(lián)合化療及聯(lián)合地塞米松時該類疾病發(fā)生率高于單用沙利度胺（分別為16% 、15% 及5%）。沙利度胺誘導的肺炎極少見。 7 沙利度胺用于多發(fā)性骨髓瘤及其他腫瘤。呼吸困難發(fā)生率4%-54% 。沙利度胺治療后白細胞減少的患者還可發(fā)生機會性感染，如卡氏肺囊蟲肺炎、帶狀皰疹或單純皰疹感染。沙利度胺增加深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT ）及肺栓塞的發(fā)生率，血栓栓塞性疾病發(fā)生的平均時間是開始治療后2個月，發(fā)生率0-43% 不等，但總體來說聯(lián)合化療及聯(lián)合地塞米松時該類疾病發(fā)生率高于單用沙利度胺（分別為16% 、15% 及5%）。沙利度胺誘導的肺炎極少見。 9.2 曲妥珠單抗肺損傷的發(fā)生率為0.4%-0.6% ，死亡率約0.1% ，表現(xiàn)為迅速進展的肺部浸潤影及