藥物臨床試驗(yàn)2

1、中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)中藥新藥臨床試驗(yàn)相關(guān)知識(shí)知識(shí) 劉春芬劉春芬* 藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)* gcp相關(guān)知識(shí)相關(guān)知識(shí)* 在研臨床研究項(xiàng)目在研臨床研究項(xiàng)目一、藥物臨床試驗(yàn)一、藥物臨床試驗(yàn)1、中藥分類(lèi)、新藥2、臨床試驗(yàn)概念3、與中藥臨床科研的區(qū)別4、臨床試驗(yàn)分期5、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 中藥分類(lèi)中藥分類(lèi) 新藥新藥藥品注冊(cè)管理辦法（2007年10月1日)：分類(lèi) 9類(lèi)1.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售

2、的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。注冊(cè)分類(lèi)16的品種為新藥，注冊(cè)分類(lèi)7、8按新藥申請(qǐng)程序申報(bào)。s 新藥-指未在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。 s “仿制藥”是指注冊(cè)申請(qǐng)我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的中藥或天然藥物。根據(jù)生物等效性試驗(yàn)的定義可知，一般中藥都不做生物等效性試驗(yàn)，只做期臨床試驗(yàn)（安全性耐受性試驗(yàn)）。 臨床試驗(yàn)u基本概念從對(duì)象、范圍、目的看：從對(duì)象、范圍、目的看： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是

3、確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。從方法和目的看從方法和目的看: 臨床試驗(yàn)系指任何一種有病人(受試者)參加的有計(jì)劃的試驗(yàn),目的是尋找在相同條件下,對(duì)未來(lái)病人的一種最合適的治療方法.其基本特征是利用有限的病人樣本得出的結(jié)果，對(duì)未來(lái)的具有相似條件的病人總體作出統(tǒng)計(jì)推斷,給未來(lái)病人的治療方案提出指導(dǎo)性意見(jiàn)。新藥臨床試驗(yàn)只是臨床試驗(yàn)的一種。新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程：方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)、報(bào)告。臨床試驗(yàn)概念 與一般中醫(yī)藥臨床科研的比較1、研究起點(diǎn) 一般中醫(yī)藥臨床科研起點(diǎn)視具體情況而定，不少情況是基于某種“假說(shuō)”。盡管臨床科研的立項(xiàng)需要一定的前期工作為基礎(chǔ)，但通常沒(méi)有法規(guī)性的“起點(diǎn)”規(guī)定。 中

4、藥新藥開(kāi)發(fā)立項(xiàng)一般都建立在具有一定成熟程度的基礎(chǔ)研究或臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上。按照新藥審批辦法的要求，新藥臨床研究必須在完成符合法規(guī)要求的藥學(xué)、藥效、毒理研究，獲得行政批準(zhǔn)后方可進(jìn)行。2、研究目的： 一般中醫(yī)藥臨床科研圍繞某種假想進(jìn)行可能性探索，既科研是具有應(yīng)用前景的研究，也可以是理論性的研究，其研究結(jié)果不一定具有直接應(yīng)用價(jià)值。 中藥新藥臨床研究，目的是評(píng)價(jià)某一藥物對(duì)某種或某些疾病的治療或預(yù)防作用及安全性，其研究結(jié)論要回答該藥物用于上述疾病是否具有臨床實(shí)用價(jià)值及如何使用的問(wèn)題，以決定該藥能否廣泛用于臨床。3、研究方法： 一般中醫(yī)藥臨床科研按照各自的目的，可采用各自不同的方法，既可能是前瞻性隨機(jī)對(duì)照

5、試驗(yàn)，也可能是回顧性對(duì)照分析，或者僅是臨床觀察等。 中藥新藥的臨床試驗(yàn)分期進(jìn)行，不同期有不同的設(shè)計(jì)要求，但為了客觀評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，一般必須經(jīng)過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。4、新藥臨床試驗(yàn)須符合法規(guī)要求 一般中醫(yī)藥臨床科研注重的是圍繞試驗(yàn)?zāi)康牡目茖W(xué)設(shè)計(jì)，在方法學(xué)及專(zhuān)業(yè)技術(shù)科學(xué)的前提下，試驗(yàn)方案具有較大的自由度。 新藥臨床試驗(yàn)資料是新藥注冊(cè)技術(shù)資料中的重要組成部分，只有符合新藥注冊(cè)有關(guān)法規(guī)的臨床試驗(yàn)才能為新藥注冊(cè)提供有效的資料。因此，中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)施必須符合法規(guī)要求。試驗(yàn)全過(guò)程應(yīng)按照gcp進(jìn)行科學(xué)管理，以保證試驗(yàn)質(zhì)量并符合倫理學(xué)要求。 藥物臨床試驗(yàn)分期u期期: 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)

6、價(jià)試驗(yàn)。病例數(shù)最低20-30例。u期期:治療作用初步評(píng)價(jià)階段。為下一步試驗(yàn)建立方法學(xué)依據(jù)。病例數(shù)最低100例?；疽螅鹤畹屠龜?shù)：300例 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)u期期: （治療作用驗(yàn)證性研究）確證階段。 進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性 評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。期臨床試驗(yàn)由期臨床試驗(yàn)由臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)家主持家主持期臨床試驗(yàn)通常由期臨床試驗(yàn)通常由臨床醫(yī)生臨床醫(yī)生主持主持u 期期: 在新藥上市后進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) 評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 改進(jìn)給藥劑量。

7、 基本要求 最低例數(shù)（試驗(yàn)組）： 2000例 樣本量的確定 藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)的目的和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求，并且不得少于規(guī)定的最低臨床試驗(yàn)病例例數(shù)?？紤]不超過(guò)20%的退出率， 罕見(jiàn)病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要原則s設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)原則：多中心（二同三不同）、 隨機(jī)、對(duì)照、盲法 s陽(yáng)性藥物：公認(rèn)有效，同類(lèi)可比s陰性藥物（安慰劑）：劑型，外形等完全一致，不含有任何有效成份。此法可避免心理因素造成的對(duì)藥物效果的影響。* 藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)* gcp相關(guān)知識(shí)相關(guān)知識(shí)* 在

8、研臨床研究項(xiàng)目在研臨床研究項(xiàng)目二、二、gcp相關(guān)知識(shí)相關(guān)知識(shí)1、gcp概念、目的及適用范圍2、受試者保障措施3、藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施簽署知情同意書(shū)篩選入組發(fā)藥確保依從性不良事件及嚴(yán)重不良事件填寫(xiě)crf表 gcp gcp s gcp（good clinical practice），即藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，是關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。 s 實(shí)施gcp的目的： 1、保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠。 2、保護(hù)受試者權(quán)益、保障其安全,使臨床試驗(yàn)在合乎倫理的前提下進(jìn)行。gcp相關(guān)知識(shí)s總體要求：總體要求：所有以人為對(duì)象的研究必須

9、符合世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。s適用范圍：適用范圍：凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行。gcp相關(guān)知識(shí) 保障受試者權(quán)益的保障受試者權(quán)益的主要措施主要措施 知情同意書(shū)、倫理委員會(huì)。受試者的權(quán)益受試者的權(quán)益知情權(quán)：自愿參加和退出權(quán)；隱私權(quán)；獲得及時(shí)治療權(quán)： 在發(fā)生不良反應(yīng)和不良事件時(shí)；補(bǔ)償權(quán)：gcp相關(guān)知識(shí) 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)的真實(shí)性 試驗(yàn)方法的科學(xué)性 臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理 各方職責(zé)與相互關(guān)系 質(zhì)量控制系統(tǒng) sop 試驗(yàn)監(jiān)查 稽查 視察 gcp相關(guān)知識(shí) 知情同意及知情同意書(shū)知情同意及知情同意書(shū)u知情同意

10、：知情同意：指自愿同意參加試驗(yàn)的過(guò)程。此過(guò)程是通過(guò)備案由受試者簽名并注明日期的書(shū)面知情同意書(shū)來(lái)完成。u主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：包括研究背景、臨床試驗(yàn)的目的和方法、可能的受益與風(fēng)險(xiǎn)、保密措施、自愿參加等措施。注意簽字注意簽字: 日期一定要在所有檢查之前日期一定要在所有檢查之前u原則：原則：“完全告知”、“充分理解”、“自主選擇” 是否允許受試者先做常規(guī)檢查，再獲得知情同意？不可以。所有與試驗(yàn)相關(guān)的檢查、治療措施均應(yīng)在受試者簽署了知情同意書(shū)后方可進(jìn)行。 受試者是否可自愿退出試驗(yàn)？可以。最好勸說(shuō)受試者能進(jìn)行末次評(píng)估以明確退出的原因并將其記錄在病例報(bào)告表中?？梢浴?yīng)將原因詳細(xì)記錄在病例報(bào)告表中。 研究者是

11、否可終止某一受試者參加試驗(yàn) 如何入組受試者？如何入組受試者？試驗(yàn)方案嚴(yán)格定義入組標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo) 準(zhǔn)。在選擇患者時(shí)應(yīng)嚴(yán)格檢查入組/排除標(biāo)準(zhǔn)是否符合。報(bào)紙或刊物、廣告門(mén)診或住院部張貼布告電話(huà)、郵箱等.方法： 剔除標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)誤納入、誤診；已入組一次藥未用；無(wú)任何檢測(cè)記錄可供評(píng)價(jià)的受試者；服用了該藥物臨床試驗(yàn)的違禁藥物，無(wú)法評(píng)價(jià)藥物療效；依從性差（用藥依從性小于小于80%或大于或大于120%） 中止標(biāo)準(zhǔn)：中止標(biāo)準(zhǔn)：受試者出現(xiàn)不能繼續(xù)治療的不良事件或伴發(fā)情況；不愿繼續(xù)治療的受試者；未能遵守研究方案；在研究期間使用禁用藥；受試者妊娠。 一個(gè)受試者用藥異常后堅(jiān)決不再來(lái)繼續(xù)試驗(yàn)和接受隨訪了，屬剔除還是脫落？他

12、的試驗(yàn)數(shù)據(jù)還有用嗎？屬于脫落。凡用藥一次后，該受試者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)就應(yīng)進(jìn)入安全分析集 如何將試驗(yàn)用品發(fā)給受試者？s 研究者篩選后開(kāi)處方，受試者憑處方到藥房取藥。s 如果是住院病人，也是憑處方，由研究護(hù)士取藥后發(fā)給病人。注意：研究病歷上每次病人就診時(shí)注意：研究病歷上每次病人就診時(shí)間必須與每次發(fā)藥時(shí)間一致。間必須與每次發(fā)藥時(shí)間一致。 如何保證受試者的依從性？s住院病人送藥到口，并確認(rèn)其服藥。s門(mén)診病人多與病人聯(lián)系，了解其服藥情況，并叮囑其按時(shí)按量服藥，查退回藥物情況。注：注：發(fā)給受試者的藥品包裝盒在試驗(yàn)結(jié)束后由受試者返還給研究者。應(yīng)向受試者強(qiáng)調(diào)返還所有藥品包裝，包括已用完和剩余藥品的包裝。這可利于研究

13、者統(tǒng)計(jì)患者服用藥品的實(shí)際情況。 依從性依從性=實(shí)際用藥量實(shí)際用藥量/應(yīng)該用藥量應(yīng)該用藥量100% 80%-120%為依從性好。為依從性好。實(shí)際服用量實(shí)際服用量=發(fā)藥量發(fā)藥量-實(shí)際歸還量（包括剩余歸還量和遺失量等）實(shí)際歸還量（包括剩余歸還量和遺失量等）應(yīng)該服用量應(yīng)該服用量=上次發(fā)藥到本次就診應(yīng)該服用的次數(shù)每次規(guī)定服用量。上次發(fā)藥到本次就診應(yīng)該服用的次數(shù)每次規(guī)定服用量。 不良事件u不良事件（adverse event ae)，病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 u處理：治療（免費(fèi)）+記錄+追蹤（實(shí)驗(yàn)室檢查異常者應(yīng)復(fù)查至正常）+填寫(xiě)不良事件表。 u記錄

14、：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查異常情況，程度，發(fā)生時(shí)間、消失或緩解時(shí)間、記錄時(shí)間，轉(zhuǎn)歸，處理（繼續(xù)服藥、減量、合并其他藥物）。u與藥物關(guān)系判定（基本判定：用藥后出現(xiàn)，停藥后緩解，在用藥又出現(xiàn)，既往研究有同類(lèi)反應(yīng)出現(xiàn)，則考慮有關(guān)）。 不良反應(yīng) 與藥物的判定依據(jù)：與藥物的判定依據(jù)：不良事件是否符合可疑藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)型；可疑藥物與不良事件出現(xiàn)是否有合理的時(shí)間相關(guān)性關(guān)系；停藥后不良事件是否有所緩解或消失；重復(fù)用藥時(shí)不良事件是否重現(xiàn)（應(yīng)盡量不重復(fù)用藥）；不良事件是否與原發(fā)病、并發(fā)癥、合并用藥及食物、環(huán)境有關(guān)；不良事件與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性不良反應(yīng)不良反應(yīng)(adverse reaction adr)：是病人或臨

15、床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與試驗(yàn)藥物有因果關(guān)系。 u 嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，sae)：指在任何：指在任何藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的醫(yī)療事件，包括：藥物劑量下發(fā)生的未預(yù)期的醫(yī)療事件，包括： 死亡；死亡； 危及生命；危及生命； 需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間；需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間； 永久或嚴(yán)重致殘；永久或嚴(yán)重致殘； 致畸；致畸； 妊娠；妊娠； 其他嚴(yán)重事件并可能導(dǎo)致以上幾種情況發(fā)生。其他嚴(yán)重事件并可能導(dǎo)致以上幾種情況發(fā)生。 嚴(yán)重不良事件注：一旦發(fā)生，立即予免費(fèi)救治，并在注：一旦發(fā)生，立即予免費(fèi)救治，并在24小時(shí)內(nèi)上報(bào)。小時(shí)內(nèi)上報(bào)。出現(xiàn)

16、危及生命的出現(xiàn)危及生命的sae時(shí)：開(kāi)放綠色通道，就地?fù)尵?，時(shí)：開(kāi)放綠色通道，就地?fù)尵?，免費(fèi)救治（主要研究者簽字）。免費(fèi)救治（主要研究者簽字）。 受試者入選時(shí)，肝功結(jié)果還未回來(lái)就發(fā)給了受試者試驗(yàn)藥物，病人用藥后，肝功能結(jié)果回來(lái)，發(fā)現(xiàn)該受試者肝功異常怎么辦？如果繼續(xù)用藥，試驗(yàn)結(jié)束后，肝功異常加重，如何判斷是藥物引起的還是因?yàn)槭茉囌咦陨砑膊〖又氐?？如肝功異常超過(guò)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)，則作為誤納入而剔除該例受試者。如未超過(guò)納入標(biāo)準(zhǔn)，可以繼續(xù)用藥。如果繼續(xù)用藥，療后異常加重，則與試驗(yàn)藥物至少“可能有關(guān)”。 原始資料指與試驗(yàn)相關(guān)的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件，它可以是：指與試驗(yàn)相關(guān)的原始數(shù)據(jù)被第一次記錄的文件

17、，它可以是：試驗(yàn)專(zhuān)用的病例本試驗(yàn)專(zhuān)用的病例本患者病例患者病例輸入計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告實(shí)驗(yàn)室報(bào)告檢查儀器自動(dòng)打印的圖表等等，甚至是記錄有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的一個(gè)小紙片。檢查儀器自動(dòng)打印的圖表等等，甚至是記錄有試驗(yàn)數(shù)據(jù)的一個(gè)小紙片。 重要的是應(yīng)妥善保管所有原始資料以便對(duì)重要的是應(yīng)妥善保管所有原始資料以便對(duì)crf上的數(shù)據(jù)進(jìn)行原始資料的核對(duì)。上的數(shù)據(jù)進(jìn)行原始資料的核對(duì)。原始資料核對(duì)：是將原始資料與記錄在受試者原始資料核對(duì)：是將原始資料與記錄在受試者crf中的資料進(jìn)行核查的一個(gè)中的資料進(jìn)行核查的一個(gè)程序。其目的是提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性并保證試驗(yàn)資料最大限度的可信程序。其目的是提高試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性并保證試驗(yàn)資料最大限度的可信性性注意：原始資料文件中記錄的內(nèi)注意：原始資料文件中記錄的內(nèi)容盡量不要更改，尤其是分?jǐn)?shù)。