微軟IE7將支持中文域名推動中文域名普及

1、1無菌藥品無菌藥品制造過程控制制造過程控制國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓中心客座教授國家食品藥品監(jiān)督管理局培訓中心客座教授上海禾豐制藥有限公司上海禾豐制藥有限公司 孫克剛孫克剛 國家藥品國家藥品GMPGMP檢查員培訓班檢查員培訓班2無菌生產目的 評價無菌生產中最基本的關鍵要素 回顧 GMP 對無菌藥品生產的基本要求 回顧與無菌生產相關活動的HVAC系統(tǒng) 回顧不同的滅菌方法的選擇 回顧無菌生產和控制過程中的質量保證 探討當前我國無菌生產的現(xiàn)狀3無菌生產原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重

2、要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。4無菌生產無菌產品的種類 最終滅菌 配制 , 灌裝和滅菌 除菌過濾 無菌工藝制備5無菌生產 最終滅菌產品： 最終滅菌產品是指能在最終容器中經受滅菌的產品。此類產品對生產工藝 的承受能力強 , 比如 : 它們受熱或輻射時是穩(wěn)定的 , 因此它們可在潔凈而非無菌條件下進行配制和灌裝。生產時最關鍵的是要將滅菌前產品中的微生物含量減至最低 , 以使產品對滅菌工藝的挑戰(zhàn)性減至最低。這就要求選擇可行的無菌生產方法。6無菌生產 除菌過濾 ： 除菌過濾產品不能承受最終滅菌 。 如：

3、熱敏性產品。此類產品在潔凈條件下生產 , 在灌裝前 , 產品經除菌過濾至容器里 , 灌裝操作在無菌條件下進行。所有內包裝材料,如：西林瓶 , 在進入無菌灌裝區(qū)前都必須經過滅菌。只有在所有的最終滅菌方法都不可行的情況下才能考慮采用除菌過濾工藝。 7無菌生產 無菌工藝制備 ： 無菌工藝制備是指既不能除菌過濾又不能最終滅菌 , 因而必須采用無菌原料并使用無菌作業(yè)技術生產無菌藥品。必須通過驗證 ( 如 : 無菌培養(yǎng)基灌封試驗 ) 選擇下述的空氣潔凈等級。 采用無菌原料生產的產品。所有內包裝材料在使用前均必須經過滅菌 , 生產和灌 / 分裝都必須在無菌條件下進行。8無菌生產對無菌產品的GMP要求 是額外

4、增加而不是取代 盡可能減少污染風險的具體要素 微生物的 空氣懸浮物 熱源9無菌生產對無菌產品的GMP要求 無菌藥品的生產必須在潔凈區(qū)內進行，人員和/或設備以及物料必須通過緩沖進入潔凈區(qū)。潔凈區(qū)應當保持適當?shù)臐崈舳?，潔凈區(qū)的送風須經具有一定過濾效率過濾器的過濾。 原料配制、產品加工和灌裝等不同操作必須在潔凈區(qū)內彼此分開的單獨區(qū)域內進行。10無菌生產對無菌產品的GMP要求 應按所需環(huán)境的特點確定無菌產品的潔凈級別。每一步生產操作都應達到適當?shù)膭討B(tài)潔凈度，以盡可能降低產品（或原料）被微?；蛭⑸锼廴?。 潔凈區(qū)的設計必須符合相應的“靜態(tài)”標準，以達到“動態(tài)”的潔凈要求?！办o態(tài)”是指安裝已經完成并已運

5、行，但沒有操作人員在場的狀態(tài)?！皠討B(tài)”是指生產設施按預定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員進行現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 應確定每一潔凈室或每組潔凈間的“動態(tài)”及“靜態(tài)”標準。11無菌生產對無菌產品的GMP要求 在潔凈區(qū)內生產 通過緩沖間進入 人流 物流 操作隔離區(qū) 內包裝材料的準備 產品制備 灌裝 潔凈級別 過濾過的空氣 12 無菌生產 13無菌生產 （98GMP）無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （1）最終滅菌藥品： 10,000級:注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 14無菌生產 （2）非最終滅菌藥

6、品： 100級或10,000級背景下局部100級： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 15無菌生產 （3）其它無菌藥品： 10,000級：供角臘創(chuàng)傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。 16潔凈級別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度 0.5-5m 5m CFU/m3A(層流臺)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001* 35001* B3 5001* 350 0002 000C350 0002 000

7、3 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定無菌生產29無菌生產 指根據(jù)光散射懸浮粒子測試法，在指定點測得等于和/或大于粒徑標準空氣微粒的濃度。應對A級區(qū)的空氣粒子進行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)進行測定。A級區(qū)和B級區(qū)空氣總的采樣量不得少于1米3 ，C級區(qū)最好也能達到此標準。30無菌生產 生產操作全部結束，操作人員撤離生現(xiàn)場并經1520分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的應達到表中的“靜態(tài)”標準。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境微粒動態(tài)測試結果，應達到表中A級的標準。灌裝時，產品本身產生的粒子或微小液珠會使灌裝點測試結果并不始終符合標準，這種狀況是允許的。31無菌生產

8、 為了達到B、C、D級區(qū)的要求，空氣換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內的設備和操作人員數(shù)決定。空調凈化系統(tǒng)應當配有適當?shù)倪^濾器，如：A、B和C級區(qū)應采用高效（HEPA）過濾器。 32無菌生產 溫度、相對濕度等其它指標取決于產品及操作的性質，這些參數(shù)不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 為了控制不同潔凈區(qū)微粒的潔凈度，應當對微粒進行動態(tài)監(jiān)測。 33各種表示方法的比較無菌生產34國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO146441等級分類M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5頻率未說明每個操作班次未說明經常性，使用多種方法經常性，

9、使用多種方法未說明總粒子計數(shù)3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,520/m3(0.5m)29/ m3 (5.0m)浮游菌未說明0.1CFU/ ft3未說明1 CFU/ m3沉降盤=90mm1 CFU/4H10 CFU/ m3沉降盤=90mm5CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤3 CFU未說明1 CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明沉降菌

10、（地板）未說明每個接觸盤3 CFU未說明1 CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）5CFU/接觸盤（墻壁和地板沒有區(qū)別）未說明工作服未說明每個接觸盤5 CFU未說明未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤3 CFU未說明手套印5個手指1 CFU/手套手套印5個手指5 CFU/手套未說明單向氣流流速未說明未說明0.45m/s200.45m/s20不適當未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次未說明持續(xù)性持續(xù)性未說明接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英制單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。100級監(jiān)

11、控（列出最大數(shù)值）35國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài))ISO146441等級分類M 5.5 (10，000)M 5.5C C7頻率未說明每個操作班次未說明未說明未說明總粒子計數(shù)353,000/m3(0.5m)10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/ m3 (5m)352,000/m3(0.5m)930/ m3 (5.0m)浮游菌未說明0.5CFU/ ft3未說明100CFU/ m3沉降盤=90mm50 CFU/4H未

12、說明沉降菌（地板外）未說明每個接觸盤5CFU未說明25CFU/接觸盤 未說明沉降菌（地板）未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明工作服未說明每個接觸盤20 CFU未說明未說明未說明工作手套未說明每個接觸盤10CFU未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每個班次2/week2未說明未說明未說明 10，000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。 36國家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(試車、靜態(tài))EU(運行、動態(tài)

13、)ISO146441等級分類M 6.5 (100，000)M 6.5D D8頻率未說明2次/周未說明未說明未說明總粒子計數(shù)3,530,000/m3(0.5m)100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)未規(guī)定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未說明2.5CFU/ ft3未說明200CFU/ m3沉降盤=90mm100 CFU/4H未說明沉降菌（地板外）未說明未說明未說明50CFU/接觸盤 未說明沉降菌（地板）未說明未說明未說明未說明未說明壓差監(jiān)控頻率未說明每周未說明未說明未說明

14、100,000級監(jiān)控（列出最大數(shù)值） 接觸盤面積為2430cm2注：FS209E更傾向用SI名稱和單位命名和描述等級，但是使用英國單位。隨著ISO 146441和146442的頒布，F(xiàn)S209E將在2001年底停止使用。37無菌生產人員 戶外便裝 與級區(qū)相適應 D級區(qū) -頭發(fā)、胡須和鞋子 C級區(qū) -頭發(fā)、胡須 -能包住手腕和脖子和外套 -無纖維脫落 B級區(qū) -口罩、手套 衣服的清洗和更換38無菌生產人員 潔凈區(qū)內人員數(shù)應盡可能少 無菌工藝 檢查和控制 常規(guī)培訓 生產 衛(wèi)生 微生物 潔凈區(qū)以外的員工 動物組織和微生物培養(yǎng)39無菌生產人員 衛(wèi)生和潔凈度 污染物 健康檢查 SOPs : 更衣和清洗

15、首飾和化妝品40無菌生產公用設備設施 送風： 空調系統(tǒng)（HVAC） 在正壓狀態(tài)下過濾空氣的產生和供應 氣流型式 送風失常 壓差的監(jiān)測和記錄 傳送帶 設備的有效滅菌 保養(yǎng)與維修 有計劃的保養(yǎng)、驗證和監(jiān)測 水處理系統(tǒng)41廠房HVAC系統(tǒng) 有效地阻止室外的污染侵入室內 (或有效地防止室內污染逸至室外) （主要涉及到空氣凈化的方法，室內的壓力等） 迅速有效地排除室內已經發(fā)生的污染 （主要涉及到室內的氣流組織） 控制污染源，減少污染發(fā)生量 （主要涉及到發(fā)生污染的設備和進入的人與物的凈化） 無菌生產42無菌生產環(huán)境監(jiān)測 微生物方面 空氣 表面 人員43 微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉

16、降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了潔凈區(qū)微生物監(jiān)控的動態(tài)參考標準：(a)表中各數(shù)值均為平均值。無菌生產44無菌生產 為了控制無菌操作區(qū)的微生物狀況，應對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：藥簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣須避免對潔凈區(qū)造成不良影響。在成品批檔案審核，應同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結果，決定是否放行。表面和操作人員的監(jiān)測，應在關鍵操作完成后進行。 應當對微粒和微生物監(jiān)控制定適當?shù)木浜图m偏標準。操作規(guī)程中應詳細說明結果超標時應采取的糾偏措

17、施。 45無菌生產環(huán)境監(jiān)測 物理要素 懸浮粒子 壓差 換氣次數(shù) 過濾器的完好性 溫度/濕度46無菌生產生產加工 將污染風險降至最低 無不當?shù)奈镔|存在，如：活的微生物 盡量減少活動 操作人員的活動 溫度/濕度 水源和制水系統(tǒng) 監(jiān)測 記錄 糾偏措施47無菌生產生產加工 含菌量的測定 原材料 中間物料 -LVP：滅菌前夕過濾 -密閉容器：壓力解除出口 內包裝材料、材料和容器 產生纖維 清潔后無再次污染 標明狀態(tài) 在無菌區(qū)域內使用的物料都經過滅菌 氣體經除菌過濾器過濾48無菌生產生產加工 驗證 新工藝 再驗證：定期和變更之后 無菌工藝：無菌培養(yǎng)基灌封 模擬實際操作過程 適宜的培養(yǎng)基 足夠數(shù)量的灌裝單位

18、 -合格標準 -調查 再驗證：定期和變更之后49無菌生產生產加工 時間間隔：內包裝材料、容器、設備 清洗、干燥和滅菌 滅菌和使用 -時間限度和經驗證的儲存條件 時間間隔：產品制備 配制和滅菌 時間應盡可能短 每一種產品的最長制備時間50無菌生產生產最后階段 已驗證的密封工藝 完整性檢查 受控的真空檢查（適用時） 腸外用藥品：逐個檢查 照明和背景 視力檢查 休息 驗證51無菌生產討論-可能出現(xiàn)的問題 不合理的廠房設計 不合理的系統(tǒng)設計，如：制水系統(tǒng)、空調系統(tǒng) 人流 物流 無驗證或資質 不能滿足當前要求的舊廠房52無菌生產討論-可能出現(xiàn)的問題 空氣懸浮粒子水平/微生物 壓差 換氣次數(shù) 溫度/濕度5

19、3無菌生產滅菌 滅菌方法 熱力滅菌：方法選擇 驗證 所有的工藝 非藥典方法 非水性或油性溶液 適宜性和有效性 裝載部位 裝載方式 再驗證：每年或變更之后54無菌生產滅菌 生物指示劑 已滅菌和沒有滅菌產品之間的區(qū)分 標記 滅菌指示帶55無菌生產熱力滅菌 記錄每一滅菌過程，如：時間和溫度 最冷點經過驗證 另一支獨立探立 指示劑 加熱階段 每次裝載測定 冷卻階段 無污染 容器泄漏56無菌生產濕熱滅菌 可被水潤濕的材料 監(jiān)測溫度、時間和壓力 記錄儀表和控制裝置彼此獨立 獨立的指示劑 排水和泄漏試驗 空氣排除 蒸汽的質量以及空透性 裝載的所有部位：接觸、時間、溫度57無菌生產干熱滅菌 腔室內保持空氣循環(huán)

20、和正壓 過濾過的空氣 必須記錄溫度和時間 去熱原 驗證（用內毒素來做挑戰(zhàn)試驗）58無菌生產滅菌-過度殺滅 過度殺滅滅菌可以很好地確保無菌保證值超過10-6的概率。 例如，F(xiàn)H的過度殺滅程序可導致生物指示劑含菌量下降12個對數(shù)值，顯示了干熱滅菌的高抵抗力。 59無菌生產輻射滅菌 適用于對熱敏感的原料和產品的滅菌 確認方法對物料的適合性 不得采用紫外滅菌 委托滅菌服務 劑量測定 放射劑量測定儀 定量測定 數(shù)量、位置和校驗 生物指示劑 變色指示片60無菌生產輻射滅菌 批記錄 驗證 包裝的密度 混料：已滅菌與未滅菌的物料 劑量：預定的時間段61無菌生產環(huán)氧乙烷氣體滅菌 僅適用于無其它可行的滅菌方法時 氣體對產品的影響 排氣（規(guī)定的限度） 直接作用于微生物細胞 包裝材料的性質和數(shù)量 濕度和溫度的平衡 對每一滅菌過程都應監(jiān)控 時間、壓力 溫度、濕度 氣體濃度62無菌生產環(huán)氧乙烷氣體滅菌 滅菌后貯存 通風 殘留氣體的規(guī)定限度 驗證過的工藝 安全和毒性事宜63無菌生產過濾滅菌 已滅過菌的容器 （名義）孔徑0.22m或小于該值 去除細菌和霉素 不能濾除