藥理學(xué)第二章藥代動力學(xué)

1、第二章第二章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)Chapter 2 Pharmacokinetics 體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收定量地描述藥物的吸收(absorption)(absorption)、分布、分布(distribution)(distribution)、代謝、代謝(metabolism)(metabolism)和排泄和排泄(elimination)(elimination)過程隨時間變化過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究即研究體內(nèi)藥物的存在位置、體內(nèi)藥物的存

2、在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。數(shù)量與時間之間的關(guān)系。時時 間間血漿藥物濃度血漿藥物濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射 藥物體內(nèi)藥物體內(nèi)ADMEADME過程過程體內(nèi)過程的分類體內(nèi)過程的分類吸吸 收收 absorptionabsorption分分 布布 distributiondistribution代代 謝謝 metabolismmetabolism排排 泄泄 eliminationelimination藥物體內(nèi)過程的意義：藥物體內(nèi)過程的意義：Therapeutic PrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistribu

3、tionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化藥物的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化組織器官組織器官SYSTEMIC CIRCULATION游離型藥游離型藥結(jié)合型藥結(jié)合型藥吸收吸收排泄排泄生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 一、藥物通過細胞膜的方式：一、藥物通過細胞膜的方式： （一）濾過（一）濾過 （二）（二）簡單擴散簡單擴散（脂溶擴散）（脂溶擴散） 特點：特點： 影響轉(zhuǎn)運的主要因素：脂溶性（極性、解離性）影響轉(zhuǎn)運的主要因素：脂溶性（極性、解離性）無需載

4、體無需載體 無需耗能無需耗能 無飽和現(xiàn)象無飽和現(xiàn)象無競爭抑制現(xiàn)象無競爭抑制現(xiàn)象 膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)運達平衡運達平衡離子障的原理離子障的原理 非離子型藥物易于通過生物膜非離子型藥物易于通過生物膜，而離子型藥物則被限制在膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)。的一側(cè)。 簡單擴散（脂溶擴散）簡單擴散（脂溶擴散）脂質(zhì)雙分子層脂質(zhì)雙分子層HA HHA H+ + A+ A- -Ka=H+ A-HApKa=pH-logA-HApH-pKa=logA-HA10pHpH- -pKapKa= 即即HAA-離離子子型型非非離離子子型型10pKa-pH= 即即BH+H+ BKa=H+BBH+BH+B

5、離離子子型型非非離離子子型型pKa=pH-logBBH+pKa-pH=logBH+B弱弱酸酸性性藥藥物物弱弱堿堿性性藥藥物物影響簡單擴散的因素：藥物所在環(huán)境的影響簡單擴散的因素：藥物所在環(huán)境的PHPH值值在酸性環(huán)境中解離度減小在酸性環(huán)境中解離度減小在堿性環(huán)境中解離度減在堿性環(huán)境中解離度減小小pKapKa值的概念值的概念 pKapKa值值是弱酸性或弱堿性藥物在是弱酸性或弱堿性藥物在50%50%解離時溶液解離時溶液的的pHpH值。值。注意：注意：pKapKa值不是藥物自身的值不是藥物自身的pHpH值。藥物離值。藥物離子化程度受子化程度受pKapKa值及所在溶液的值及所在溶液的pHpH值決定。值決定

6、。 pHpH值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解值較高（堿化），酸性藥物解離多，堿性藥物解離少。離少。pHpH值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性值較低（酸化），酸性藥物解離少，堿性藥物解離多藥物解離多 （三）載體轉(zhuǎn)運（三）載體轉(zhuǎn)運 1 1、主動轉(zhuǎn)運：特點：、主動轉(zhuǎn)運：特點： 2 2、易化擴散：特點：、易化擴散：特點：需載體需載體 需耗能需耗能 有飽和現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象 有競爭抑制現(xiàn)象有競爭抑制現(xiàn)象 膜一側(cè)藥物轉(zhuǎn)運完畢時轉(zhuǎn)運停止。膜一側(cè)藥物轉(zhuǎn)運完畢時轉(zhuǎn)運停止。需載體需載體 不耗能不耗能 有飽和現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象 有競爭抑制現(xiàn)象有競爭抑制現(xiàn)象 膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)運達平衡膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)運達平

7、衡。( (四四) )膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運 大分子物質(zhì) 1.胞飲（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）二、影響藥物通過細胞膜的因素二、影響藥物通過細胞膜的因素 （一）藥物的解離度和體液的酸堿度 （二）藥物的濃度差以及細胞膜的通透性、面積和厚度 （四）血流量 （五）細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能通透量（單位時間分子數(shù)）通透量（單位時間分子數(shù)）=（C1-C2）面積通透系數(shù)面積通透系數(shù)厚度厚度第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程一、吸收一、吸收 ( (A Absorption) bsorption) 指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。通常認為，只

8、有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。性的影響。吸收吸收血管內(nèi)給藥無吸收過程血管內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入吸入舌下舌下直腸直腸 肌注肌注皮下皮下口服口服皮膚皮膚 （一）口服（一）口服主要吸收部位在主要吸收部位在小腸小腸 首過消除首過消除（first pass first pass eliminationelimination）口服口服藥藥物在吸收過程中受到物在吸收過程中受到胃胃腸道腸道和和肝臟細胞肝臟細胞的酶

9、的的酶的滅活代謝，導(dǎo)致進入體滅活代謝，導(dǎo)致進入體循環(huán)的活性藥量減少的循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象?，F(xiàn)象。Inferior Inferior mesenteric veinmesenteric vein其他給藥途徑其他給藥途徑 （二）吸入（二）吸入 （三）局部用藥（三）局部用藥 （四）舌下給藥（四）舌下給藥 （五）注射給藥（五）注射給藥藥物在血循環(huán)中存在的形式：藥物在血循環(huán)中存在的形式： 游離型藥物游離型藥物* * 結(jié)合型藥物（藥物結(jié)合型藥物（藥物- -蛋白）蛋白）二、分布二、分布 (Distribution)影響因素影響因素（一）血漿蛋白結(jié)合率（一）血漿蛋白結(jié)合率特點：結(jié)合疏松可逆特點：結(jié)合疏松可

10、逆 競爭現(xiàn)象競爭現(xiàn)象（二）器官血流量（二）器官血流量（三）組織細胞結(jié)合（三）組織細胞結(jié)合（四）體液（四）體液PH值和藥物的解離度值和藥物的解離度血漿蛋白血漿蛋白（五）體內(nèi)屏障（五）體內(nèi)屏障1.血腦屏障血腦屏障2.胎盤屏障胎盤屏障3.血眼屏障血眼屏障AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化三、代謝（生物轉(zhuǎn)化 ）(biotransformation)1、轉(zhuǎn)化方式、轉(zhuǎn)化方式相：氧化、還原、水解相：氧化、還原、水解相：結(jié)合相：結(jié)合2、代謝酶、代謝酶（1）專一性酶）專一性酶（2）非專一性酶非專一性酶肝藥酶（肝藥酶（P-450）誘導(dǎo)誘導(dǎo)抑制抑制細胞色素細胞色素P450P450單氧化酶系單氧化酶系四、排泄四、排

11、泄 (Excretion)藥物的排泄途徑藥物的排泄途徑、膽汁排泄、膽汁排泄肝腸循環(huán)肝腸循環(huán)、乳腺排泄、乳腺排泄、其他、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水汗腺、呼吸、唾液、淚水、腎排泄、腎排泄腎小球濾過腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管主動分泌腎小管被動重吸收腎小管被動重吸收第三節(jié)第三節(jié) 房室模型房室模型（compartment models）根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點對機體進根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點對機體進行抽象進行劃分。目前常用房室模型有：行抽象進行劃分。目前常用房室模型有：1、開放性一室模型、開放性一室模型 (open one compartment model )2、開放性二室模型、開放性二室

12、模型 (open two compartment model )3、開放性多室模型、開放性多室模型 (open multi-compartment model )外周室外周室一室模型與二室模型比較一室模型與二室模型比較One compartment modelTwo compartment model體內(nèi)體內(nèi)D0ke中央室中央室D0k12k21k10靜注一室模型時靜注一室模型時- -量關(guān)系曲線量關(guān)系曲線CkdtdCetkeeCC0303. 2lglg0ekCC積分得：積分得：取對數(shù)取對數(shù)CttkeeCC0lgCtke/2.303*靜注二室模型時靜注二室模型時- -量關(guān)系曲線量關(guān)系曲線靜注二室模

13、型時靜注二室模型時- -量關(guān)系曲線量關(guān)系曲線tteBeAC經(jīng)理論推導(dǎo)得：經(jīng)理論推導(dǎo)得：ttBeAecBlgc消除項消除項分布項分布項A第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué) 藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同藥物的體內(nèi)過程導(dǎo)致在不同器官、組織、體液間的藥物濃度器官、組織、體液間的藥物濃度隨時間變化而改變，此動態(tài)的藥隨時間變化而改變，此動態(tài)的藥物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程，稱為動力學(xué)物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程，稱為動力學(xué)過程或速率過程。過程或速率過程。速率類型速率類型 藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運Michaelis-Menten公式公式（酶反應(yīng)動力學(xué)）（酶反應(yīng)動力學(xué)）Ficks定

14、律定律零級速率零級速率米米-曼速率曼速率一級速率一級速率CkdtdCeKdtdCCKCVdtdCmmax1 1、一級消除動力學(xué)、一級消除動力學(xué)2 2、零級消除動力學(xué)、零級消除動力學(xué)3 3、米、米- -曼動力學(xué)曼動力學(xué)米米- -曼動力學(xué)曼動力學(xué)兩個限制速率的情形（一）兩個限制速率的情形（一） 此時：C Km（零級動力學(xué)）（零級動力學(xué)）當(dāng)體內(nèi)藥物濃度極大時當(dāng)體內(nèi)藥物濃度極大時 一級消除動力學(xué)（定比消除）一級消除動力學(xué)（定比消除）（first-order elimination kineticsfirst-order elimination kinetics）是指血中藥物消除速率（是指血中藥物消除速

15、率（dC/dtdC/dt）與血）與血中藥物濃度的一次方成正比。即血藥中藥物濃度的一次方成正比。即血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多。濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥量多。 dC/dt =dC/dt =keCkeC1 1= = keCkeC keke為消除速率常數(shù)為消除速率常數(shù)一級消除動力學(xué)的特點一級消除動力學(xué)的特點（1 1）定比消除定比消除 血中藥物消除速率與血中藥血中藥物消除速率與血中藥 物濃度的一次方成正比。物濃度的一次方成正比。（2 2）半衰期恒定半衰期恒定 t t1/2 1/2 = 0.693/ke = 0.693/ke （3 3）按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)）按相同劑量相同間隔時間給藥

16、，約經(jīng)5 5個個 t t1/21/2達到穩(wěn)態(tài)濃度。達到穩(wěn)態(tài)濃度。（4 4）時量曲線下面積時量曲線下面積與所給予的與所給予的單一劑量成正比單一劑量成正比。零級消除動力學(xué)（定量消除）零級消除動力學(xué)（定量消除）（zero-order elimination kineticszero-order elimination kinetics）是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的是指血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除的藥量）進行消除，與度（單位時間消除的藥量）進行消除，與血藥濃度無關(guān)。血藥濃度無關(guān)。dC/ dt = dC/

17、 dt = k k0 0C C = = k k0 0 零級消除動力學(xué)的特點零級消除動力學(xué)的特點（1 1）定量消除定量消除（2 2） t t1/21/2不恒定：不恒定：它與初始血藥濃度它與初始血藥濃度 ( (給藥量）有關(guān)，劑量越大，給藥量）有關(guān)，劑量越大，t t1/21/2 越長。越長。 t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/k/k0 0。（3 3） 時量曲線下面積與給藥劑量不成時量曲線下面積與給藥劑量不成 正比正比，劑量增加，其面積可以超，劑量增加，其面積可以超 比例增加。比例增加。第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量體內(nèi)藥物的藥量- -時間關(guān)系時間關(guān)系 時間時間代謝排泄相代謝排泄相Cmax潛

18、伏期潛伏期持續(xù)期持續(xù)期殘留期殘留期MTCMECTmax血藥濃度血藥濃度(mg/L)(mg/L)吸收分布相吸收分布相一、一次給藥的藥一、一次給藥的藥-時曲線下面積時曲線下面積 由時由時-量曲線與坐標量曲線與坐標橫軸圍成的面積稱為橫軸圍成的面積稱為曲線下面積曲線下面積(area under the curve，AUC)，它與藥物吸收，它與藥物吸收的總量成正比。的總量成正比。 時間時間血藥濃度血藥濃度(mg/L)(mg/L)ekCAUC0 一次給藥的藥一次給藥的藥- -時曲線下面積時曲線下面積血管內(nèi)給藥血管內(nèi)給藥靜注二室模型時靜注二室模型時- -量關(guān)系曲線量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：經(jīng)理論推導(dǎo)得：ttB

19、eAecBlgct消除項消除項分布項分布項A二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度t Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/20)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C dVCssAss c Css.min0)41211(C 第六節(jié)第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)第六節(jié)第六節(jié) 藥物代謝動學(xué)重要參數(shù)藥物代謝動學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（一、消除半衰期（half-lifehalf-life，t t1/21/2） lgCtke/2.303*絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一

20、級速率消除絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級速率消除 ttBeAecBlgct消除項消除項分布項分布項A一室模型一室模型二室模型二室模型t t1/21/2的意義的意義1.1. 反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；2.2. 一次用藥后經(jīng)過一次用藥后經(jīng)過5 5個個t t1/21/2后體內(nèi)藥物基本清除干凈；后體內(nèi)藥物基本清除干凈；3.3. 按按t t1/21/2的長短常將藥物分為的長短常將藥物分為5 5類：類：超短效超短效為為t t1/21/21h1h，短效短效為為1 14 h4 h，中效中效為為4 48 h8 h，長效長效為為8 824 h24 h，超長效

21、超長效為為24 h24 h；4.4. 肝腎功能不良者，藥物的肝腎功能不良者，藥物的t t1/21/2將相應(yīng)延長，此時應(yīng)將相應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。 基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當(dāng)用藥總時間達到當(dāng)用藥總時間達到5 5個藥物的個藥物的t t1/21/2時，血濃度（或體存量）時，血濃度（或體存量） 已接近達到最大值的已接近達到最大值的97%97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)的半衰期

22、的半衰期2/1002tkeeCC 積分得：積分得：1 1、半衰期半衰期(half-life time，t1/2) 指血漿中藥指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。物濃度下降一半所需的時間。 2/121tkee eeeekkttktk693. 02ln2ln21ln2/12/12/1 即：即：ekt693. 02/1 零級速率消除藥物的半衰期零級速率消除藥物的半衰期積分得：積分得：KCtCC02/105 . 02 時，時，當(dāng)當(dāng)因此，按零級速率消除的藥物，因此，按零級速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變?；淖儭topping drugs wi

23、th different half lives Drug concentrationIC90IC50Last Dose Day 1Day 2MONOTHERAPYZone of potential replication二、清除率二、清除率(CL)(CL) 血漿清除率血漿清除率(plasma clearance(plasma clearance，CL) CL) 是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總是肝、腎和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時間內(nèi)多少容積血漿的藥物和，指單位時間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。被清除干凈。deCLVk 三、三、表觀分布容積表觀分布容積(apparent volum

24、e of (apparent volume of distributiondistribution，V Vd d) ) 2 2、 指體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度指體內(nèi)藥物均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物占據(jù)的體液容積（單位推算得到的藥物占據(jù)的體液容積（單位為為:L:L或或L/kg)L/kg)。 CDCDVd 00V Vd d的意義：的意義：反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力；反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力； 反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用于藥量計算；反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，用于藥量計算； Vd5L Vd5L 表示藥物大部分分布于血漿表示藥物大部分分布于血漿 Vd10Vd1020L 2

25、0L 表示藥物分布于全身體液表示藥物分布于全身體液 Vd40L Vd40L 表示藥物分布于組織器官表示藥物分布于組織器官 Vd 100L Vd 100L 表示藥物集中分布至某個組表示藥物集中分布至某個組 織器官或大范圍組織內(nèi)織器官或大范圍組織內(nèi)V Vd d值與藥物分布范圍值與藥物分布范圍V Vd d值與藥物分布范圍值與藥物分布范圍藥物藥物V Vd d ( L/kg)( L/kg)分布范圍分布范圍甘露醇甘露醇 0.060.06血液內(nèi)血液內(nèi)鏈霉素鏈霉素 0.250.25細胞外液細胞外液異煙肼異煙肼 0.670.67全身體液全身體液氯喹氯喹 115115 在部分組織在部分組織 （臟器）中蓄積（臟器）

26、中蓄積A A藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布藥物全身分布B B藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥物只在血中藥物只在血中C C藥藥10mg iv,10mg iv,血濃血濃 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器藥物濃集到某臟器實際上實際上10kg10kg動物不可能是動物不可能是1L1L或或100L100L的容積的容積, ,故稱故稱”表觀分布容積表觀分布容積”VdVd用于給藥方案設(shè)計及調(diào)整用于給藥方案設(shè)計及調(diào)整 對于某一具體藥物而言，對于某一具體藥物而言，VdVd為已知常量，而治為已