蒽環(huán)類藥物的心臟毒性

1、蒽環(huán)類藥物的心臟毒性2012-10-9盛樹海 蒽環(huán)類藥物（Anthracycline）是廣泛使用并且療效確切的重要化療藥物之一，能夠顯著地提高乳腺癌患者的生存率，并且降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，但蒽環(huán)類藥物的劑量依賴性心臟毒性限制了其臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（DNR） 去甲氧柔紅霉素（IDA） 鹽酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素發(fā)生機制 自由基損傷學(xué)說 酶途徑：蒽環(huán)類藥物在代謝過程中，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基。蒽環(huán)類還能與一氧化氮合酶結(jié)合，從而導(dǎo)致活性氮，尤其是過氧化亞硝酸鹽自

2、由基的產(chǎn)生。 非酶途徑：蒽環(huán)類藥物與體內(nèi)Fe3+螯合產(chǎn)生ANT-Fe3+螯合物。螯合物通過電子進行巰基化合物到氧分子間的傳遞，生成O2.-、OH。 通過上述途徑產(chǎn)生的自由基可損傷各種類型的大分子，從而引起心肌細(xì)胞凋亡。發(fā)生機制 代謝產(chǎn)物機制 蒽環(huán)類藥物側(cè)鏈C-13接受兩個電子還原可產(chǎn)生C13醇代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致心肌收縮功能的降低。 有研究者認(rèn)為，心肌內(nèi)生成的C13醇代謝產(chǎn)物可能是促進早期心臟毒性進展為終末期心肌病、心力衰竭的主要原因。發(fā)生機制 對Neuregulin （神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白） /ErbB途徑的影響 HER-2的抑制在蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了一定的作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（Ne

3、uregulin-1）是表皮生長因子受體ErbB的激動劑，動物實驗已證實NRG通過活化Neuregulin/ErbB途徑可抑制蒽環(huán)類引起的心肌的凋亡和壞死。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性是由多種機制共同引起，其他可能的制還有：鈣超載及能量代謝障礙；抑制核酸、蛋白質(zhì)的形成；呼吸鏈蛋白的改變；線粒體細(xì)胞色素C釋放增加。但上述所有機制與心臟毒性發(fā)生、發(fā)展的確切關(guān)系目前尚不明確。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性 病理改變 對蒽環(huán)類藥物治療后患者的心肌進行病理分析，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞部分或完全缺乏肌原纖維成分，肌質(zhì)內(nèi)網(wǎng)狀組織腫脹并與空泡相連接。損害較嚴(yán)重時出現(xiàn)線粒體和細(xì)胞核退化。 阿霉素單次注射后心肌內(nèi)膜活檢即顯示有急性損害發(fā)

4、生。用藥后4h出現(xiàn)明顯的核染色質(zhì)聚集和核仁纖維絲中心及核仁絲的微小異常；經(jīng)24h細(xì)胞修復(fù)后多數(shù)異常能夠消失。如果進一步接受阿霉素治療，這些改變則將具有不可逆性。使用蒽環(huán)治療使用蒽環(huán)治療5 5年后心肌變化（尸檢）年后心肌變化（尸檢）典型病例典型病例左圖：心肌纖維化，壞死；左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化右圖：心肌細(xì)胞空泡化心臟毒性的臨床表現(xiàn)蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性慢性遲發(fā)性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療結(jié)束后的1年內(nèi)發(fā)生，臨床上較常見，表現(xiàn)為伴隨左心室功能障礙的心肌炎，最終可導(dǎo)致心衰在化療結(jié)束1年以后，主要包括隱匿性心

5、室功能障礙、充血性心力衰竭及嚴(yán)重的心律失常。 慢性以及遲發(fā)性心臟毒性與蒽環(huán)類藥物的累積劑量呈正相關(guān)性，但不同的蒽環(huán)類藥物其致心臟毒性的發(fā)生率不同。心臟毒性的發(fā)生及其危險因素 累及劑量 多年的研究結(jié)果已表明，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性與藥物的累積劑量呈正相關(guān)性。 但近來有研究顯示低劑量或第1次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物就可能引起心臟毒性，并呈進行性加重，且不可逆。心臟毒性的發(fā)生及其危險因素 蒽環(huán)類藥物在使用過程中并沒有絕對的安全劑量，心臟毒性的發(fā)生可能存在著個體差異，患者體內(nèi)代謝蒽環(huán)類藥物相關(guān)基因的差異性可能導(dǎo)致其對蒽環(huán)類藥物的易感性不同。心臟毒性的發(fā)生及其危險因素 放療 放療通過損傷照射區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞，引

6、起心肌缺血，也會導(dǎo)致心肌損傷，尤其是針對左側(cè)胸壁的放療，因放療區(qū)域靠近心臟致心臟毒性更加明顯。在放療的同時，采用以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療，心肌損傷明顯增加，即使蒽環(huán)類藥物劑量減低，蒽環(huán)類藥物引起的心功能不全也會顯著增加。心臟毒性的發(fā)生及其危險因素 赫賽汀的應(yīng)用 近年來，對于HER-2陽性的乳腺癌患者，含赫賽汀方案已為推薦治療方案。但曲妥珠單抗也會導(dǎo)致明顯的心臟毒性，與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，會顯著增加蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。心臟毒性的發(fā)生及其危險因素 除上述因素外，年齡與性別、既往心臟病史，尤其是有冠狀動脈性心臟疾病病史的患者、合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物、糖尿病患者等因素也會增加蒽環(huán)類藥物引起的

7、心臟毒性發(fā)生率增加。蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射或合并用藥， 350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用過ADM， 800 mg/m2）吡喃阿霉素（THP）950 mg/m2柔紅霉素（DNR）550 mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）290 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000 mg（ 用過ADM 800 mg ）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用過ADM等藥物，6h）或更長時間可減少臨床心力衰竭和亞臨床心肌損傷的發(fā)生風(fēng)險。每周治療方案的心臟毒性小于常規(guī)的3周治療方案（0.8% VS 2.9%） 加強心臟毒性的監(jiān)測 在使用蒽環(huán)類藥物的過程中，應(yīng)加強對心臟毒性的監(jiān)測，以做到早發(fā)現(xiàn)、早處理，防止嚴(yán)重心臟毒性的出現(xiàn)。 開發(fā)脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物 脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物通過將藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，保護藥物在血漿中不被降解和失活；同時利用腫瘤組織血管壁內(nèi)皮不連續(xù)及淋巴管破損等結(jié)構(gòu)缺陷，使蒽環(huán)類藥物選擇性的穿透脈管系統(tǒng)而進入