GLP-1類似物藥物

1、胰高血糖素樣肽藥物簡介胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide ),包括胰高血糖素樣肽 -1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素樣肽 -2 (glucagon-like peptide-2, GLP-2) 主要是 由食物刺激小腸表皮細胞分泌的單肽類化合物.二者均來源于胰高血糖素原(proglucagon ),后者是由158個氨基酸組成,在不同的部位被切割成不同的肽鏈,如下所示.由于 GLP-1 具有促進胰島素分泌,保護胰島3細胞,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空,降低食欲的藥理作用,臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療；GLP-2是

2、一種營養(yǎng)因子,據有促進小腸生長,抑制細胞凋亡,促進胃排空,增加食欲的藥理作用,臨床上可用于治療小腸短小綜合癥.人體內具有生物活性的GLP-1主要是 GLP-1( 7-36 )酰胺和 GLP-1 (7-37 ) , GLP-2為GLP-2(1-33),天然 GLP-1 和 GLP-2均被二肽基肽酶IV ( dipeptidyl peptidase- W, DPP-IV)迅 速水解失活(半衰期小于5min),不具有臨床使用價值,因此對 GLP-1和GLP-2結構修飾,形成具有同樣藥理活性類似物,并掩蓋DPP-IV的結合位點,延長半衰期是該類藥物研發(fā)的主要課題.如今已經有3個GLP-1類藥物上市和1

3、個GLP-2類藥物上市.1 GLP-1類似物|1.1 艾塞那肽(Exenatide )Exendin-4是從蜥蜴唾液中別離出的GLP-1類似物,由39個氨基酸組成,與 GLP-1大約有53%勺同源性.由于其 N端第二位由Gly代替了 GLP-1中Ala ,不被DPP-IV降解,而 具有較長的半衰期和較強的生物活性.它具有與GLP-1相似的生理功能.人們通過對Exendin-4進行改造以獲得活性與有效作用時間長的Exendin-4類似物.Exendin-4的化學合成品命名為 Exenatide (商品名Byetta ),由Amylin和Lilly 公司于1995年開始聯(lián)合研 發(fā),2022年4月獲

4、得FDA的批準上市.隨后于 2022年獲歐洲多國批準上市,2022年8月,中國獲批上市.研究顯示,Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血紅蛋(HbA1.水平和餐后血糖,并能減輕體質量.該藥平均半衰期只有2.4小時,每天需注射2次,有些病人還會出現(xiàn)惡心嘔吐甚至急性胰腺炎等不良反響.2022年Lily公司和Amylin公司開始了Exenatide 一周一次緩釋微球(polylactide-co-glycolide microsphere )的研發(fā),并于 2022 年1月獲FDA批準上市,商品名為 Bydureon.Exenatide 是第一個上市的 GLP-1類似物,由于其良好的降糖效果和相

5、對Merk的Sitagliptin低廉的治療本錢,取得了不錯的銷售業(yè)績.根據當初協(xié)議,Amylin負責美國市場開發(fā),Lily負責美國以外國際市場開發(fā),Lily提供注射筆,享有國際市場的全部收益和美國市場的一半收益.2022年,雙方簽訂協(xié)議,Amylin以12億美元的價格買斷 Exenatide 的所有市場,交易于 2022年前完成,Lily繼續(xù)為Amylin提供注射筆,2022年,Amylin被 Bristol Myers Squibb(BMS)全資收購,Exenatide近十年的銷售額如上圖所示(數據來源于Lily、Amylin和BM然司年報).1.2 利拉魯肽(Liraglutide )L

6、iraglutide (商品名 Victoza ) Nove Nordisk 1996 年開始研發(fā),2022年最早于丹麥 上市的人 GLP-1(7-37)的修飾物.從結果上看 Liraglutide 為GLP-1(7-37)鏈上34位Lys 被Arg取代,在26位的Lys上接入經十六烷酸修飾的谷氨酰胺.GLP-1經脂肪連修飾后的,增加了與白蛋白之間的親和力,從而降低了被DPP- IV的水解速率和腎去除率,延長生物半衰期.Liraglutide的生物半衰期達1115h,每天只需給藥一次皮下注射,大大提升了患者的順應性.在為期 6個月的臨床研究說明,Liraglutide 能降低HbA1c1.1%

7、- 1.5%,同時體質量也有所減輕.Liraglutide 與Exenatide 一樣不會出現(xiàn)低血糖病癥,但是同樣會產生惡心嘔吐和胰腺炎等不良反響,對于有胰腺炎病史的病人將會增加患胰腺炎的風險.在動物實驗中,Liraglutide也會增加患良性或惡性甲狀腺C細胞瘤的風險.這種現(xiàn)象雖然尚未在人體實驗中發(fā)現(xiàn),但Liraglutide不應該給予有髓性甲狀腺癌或多發(fā)性內分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用.Liraglutide的治療效果相對Exenatide具有一定優(yōu)勢,而且價格更為廉價,Liraglutide在中國的售價僅為 Exenatide 的60底右.Liraglutide 絕對是GLP-1類似

8、物的重磅產品,該產品自 2022年美國上市以來,銷售 額飛速飆升,2022年已經超過20億美元.但是從數據分析,Liraglutide的收益約2/3是由北美市場奉獻的,這一點和 Exenatide的市場特點非常類似.Liraglutide 在中國的銷售 額增長也很快,2022年到達1.2億丹麥克朗,約為1.35億人民幣(數據來源于 Nove Nordisk 年報).Liraglutide的化合物專利2022年8月才到期,所以該藥銷售額還有很大增長空間,另外Liraglutide 3mg用于治療肥胖癥和 Liraglutide 與Insulin degludec(德谷胰島素)的復方產品Idegl

9、ira(NN9068)已完成三期臨床,進入注冊階段,這兩個產品都會成為很大J賣點,其一,Liraglutide3mg首次將GLP-1類似物用于治療肥胖癥,其二NN906沖的Insulindegludec是一超長效胰島素,降糖效果比Insulin glargine還要好,而且48小時一次.1.3 利司那肽(Lixisenatide )Lixisenatide (商品名：lyxumia )是由法國 Sanofi Aventis 和 Zealand 公司共同開 發(fā),于2022年相繼獲歐洲和日本批準,美國正在注冊.從結構上看,Lixisenatide 是Exendin-4 去掉38位的Pro ,并在3

10、9位的Ser接6個Lys.經過了結構修飾,Lixisenatide 的半衰期相對 Exenatide有所延長,可每日一次皮下注射.與Exenatide相比,兩者不良反應發(fā)生率相當,總不良反響發(fā)生率分別為70啼口 72%嚴重不良反響發(fā)生率分別為2.8%和2.2 %,低血糖發(fā)生率分另1J為2.5%和7.9%.由于Llixisenatide 在與Exenatide 療效相似的根底上,一定程度提升了平安性,Lixisenatide 在2022年取得不錯收益,在美國尚未批準的條件下銷售額到達為900萬歐元.另外 Lixisenatide 與Insulin glargine 的復方產品LixiLan正處于

11、臨床3期,其上市后也會成為一大賣點.畢竟 Insulin glargine 是當前銷 量最好的胰島素產品,年銷售額已經超過70億美元.2.3 阿必魯肽(Albiglutide )Albiglutide(商品名：Eperzan )由GlaxoSmithKline 研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物,GlaxoSmithKline 已于2022年1月14日向FDA提交BLA申請,并于2022 年3月7日向歐洲提交申請.在 2022年8月,Albiglutide 被FDA推遲審查,但是 2022年 GlaxoSmithKline收到歐洲同意Albiglutide上市的好消息.從結構上看,

12、Albiglutide 是將GLP-1 (7-36)鏈上8位上的Ala替換成了 Gly,再兩條經將修飾過的GLP-1肽鏈融合在一個含有585個殘基的血清白蛋白上,這樣大大延長了半衰期,根據 1期臨床結果, Albiglutide在日本人體內的平均半衰期達5.3天.另外臨床數據顯示,Albiglutide 比Sitagliptin 和Exenatide降糖更有效,但不及 Liraglutide,并且能導致心血管風險,綜合來講,這個藥物前景不樂觀,當前市場Liraglutide占據主導地位,即使 FDA批準,該藥也只能最早2022年在美國上市,而療效更好的Dulaglutide也將隨之沖擊市場.2

13、.4 杜拉魯肽(Dulaglutide )Dulaglutide 由Lily公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物,當前還處于臨床3期階段.從結構上看,Dulaglutide 是將GLP-1 (7-37)鏈上8位上的Ala替換成了Gly, 22位的Gly替換成了 Glu, 36位上的Arg替換成了 Gly,再通過 “-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-"偶聯(lián)橋融合到重組G4免疫白蛋白(含227個氨基酸Fc片段)的二肽鏈的229位的賴氨酸上,平均生 物半衰期長達90小時.在2022年

14、2月,臨床結果說明,Dulaglutide的療效不次于Liraglutide ,是首個療效上不次于Liraglutide的大分子 GLP-1類似物.然而Dulaglutide 一周一次的給藥頻率,能大幅提升患者的順應性.2.5 索瑪魯肽(Semeglutide )Semeglutide 由Nove Nordisk公司研發(fā)的每周一次皮下注射的長效GLP-1類似物,當前還處于臨床三期階段.從結構上看,Semeglutide是GLP-1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib , 34為的Lys替換成Arg , 26為的Lys接上十八烷酸脂肪鏈.與 Liraglutide 相比, Semegluti

15、de的脂肪鏈更長,疏水性增加,但是Semeglutide經過短鏈的PEG啰飾,親水性大大增強.PEG修飾后不但可以與白蛋白緊密結合,掩蓋DPP-4酶水解位點,還能降低腎排泄,可延長生物半衰期,到達長循環(huán)的效果.2022年10月,第48屆柏林EASD度會議公布的臨床數據來看,Semeglutide劑量依賴性降低 HbA1G和減輕體重,比 Liraglutide 更 有效,而且Semeglutide 具有更好的耐受性.經 12周的治療,0.8mg和1.6mg Semeglutide 組HbA1c分別下降1.45和1.69,而對照的1.2mg和1.8mg Liraglutide組分別下降1.18和1

16、.34.口服的Semeglutide 工程已經進入 2期臨床,包括 NN9924 NN9925, NN9928等, Nove Nordisk公司多管齊下,以保證該公司在這一類藥物上的霸主地位. 1.7 TaspoglutideTaspoglutide 由Roch公司開發(fā),目前處于臨床三期.從結構上看Taspoglutide 是將GLP(7-36)鏈上8位的Ala替換成Aib , 35位的Gly替換成 Aib.不幸的是 Taspoglutide 在 臨床試驗中出現(xiàn)了超敏反響, Roch公司終止了 Taspoglutide 的臨床試驗.2.6 ITCA 650ITCA 650是由Intarcia

17、Therapeutics 公司研發(fā),如今正處于三期臨床階段.ITCA 650 是Exenatide的植入制劑,將藥物置于ITCA泵裝置中藥物緩慢釋放,一年一次,皮下植入,相比每日或每周一次給藥能減少患者不少痛苦和并發(fā)癥,包括局部血管壞死,炎癥和感染等.2.7 LAEx4LAEx4由香港聯(lián)康生物科技集團開發(fā)的通過生物工程手段獲得的重組長效Exendin-4(LAEx4)半衰期約為 Exendin-4的20倍,理論上只需每周注射1次.早在2022年該藥物就已宣布進入三期臨床,預計2022年結束三期臨床,但是很少有該藥物的消息和報告.J2.8 0處于3期前的臨床研究藥物糖尿病是給世界人民帶來最重負擔

18、的疾病之一.目前糖尿病患者數量增長速度很快, 到2025年全球患者將占到11.6%,而2000年僅為7.6%.中國是世界第一糖尿病大國,當前我國糖尿病人群約有1億.GLP-1類似物在糖尿病方面的優(yōu)勢已為世人所知,GLP-1類似物的研發(fā)在今后的10年內將出現(xiàn)一個井噴期.有分析師預計,到2022年這一類藥物全球銷售額可達70-80億美元(當前約30億美元).然而這一類藥物的研發(fā)風險相對較高,周期相對較長,很多藥物剛上市,化合物就已經接近專利期限.所以很多公司放棄了全新藥物的開發(fā),轉而開展"Me too" , "Me better 的結構修飾,和新制劑開發(fā).這種結構修飾

19、包括聚乙 二醇修飾,鏈接高分子蛋白,以掩蓋DPP-IV酶位點,來延長生物半衰期,增加患者順應性.相對新分子實體研發(fā),新劑型的開發(fā)更有優(yōu)勢,更具有難度.這一類藥物開發(fā)需解決的兩個 問題就是保證藥物有效和提升患者順應性,Amylin的Exenatide的一周一次的緩釋微球注射液已經上市,而該公司還在開發(fā) Exenatide每月一次和透皮給藥的工程,另外很多公司還致力于口服制劑,吸入等新機型的開發(fā).ORMD080口服胰島素進入二期臨床B階段,無疑為大分子口服藥物的研發(fā)提供了強大的鼓舞.這一類藥物國內外有很多家公司在開發(fā),處于3期臨床前的藥物如下：ProjectPhaseDosage formSpon

20、sorHM11260C2InjectionHanmi PharmaceuticalNN99242oralNovo NordiskCJC-1134-PC2InjectionsConjuChemLY24090212injectionEli LillyrExenatide-42injectionCSPC ZhongQiPharmaceutical Exenatide once monthlysuspension2injectionBristol-Myers SquibbExenatide transdermalIpatch1patchBristol-Myers SquibbIIP-0542oralT

21、ranstech pharmaZYD11injectionCadila Healthcare LimitedPB-1191InjectionPegBio Co., Ltd.NN99261InjectionNovo NordiskMKC2531InhalationMannkind CorporationNNC 0113-09871oralNovo NordiskCM3.1-AC1001InjectionCellMed AG,AstraZenecaPEX1681injectionJiangsu HengRui MedicinePB10231injectionPhaseBio Pharmaceuti

22、calsIncDA-30911injectionDong-A PharmaceuticalPT3021injectionPeptron, Inc.ZYGK11oralCadila Healthcare LimitedZYOG11OralCadila Healthcare LimitedViaDor-GLP1 agonist1patchLaboratorioBrasileirode BiologiaCVX-096/PF-048568831PfizerRG7685/MAR7011Marcadia Biotech/ ROCHIRG7897/zp30221Rochi/zealandVRS-859/ex

23、enatidexten1Versartis, IncORMD-09011oralOramedNN99251OralNovo NordiskNN99281OralNovo NordiskADX-4 SERIESpreclinicAddexrExenatidepreclinicZhejiang HuayangCNTO-736preclinicJohnsonGLP-1 MODIGENEpreclinicProlor biotechGLP-1 ANALOGUEpreclinicSanwa kagakukenkyushoARI2255preclinicArisaph pharmaceuticalsARI

24、2651preclinicArisaph pharmaceuticalsCAM-2036preclinicinjectionCamurusZP2929preclinicZealandDA-15864preclinicDong-A PharmaceuticalPEG-GLP-1preclinicChongqingfujing pharmaGLP-1preclinicZhengjiangbeida PharmZP2929PreclinicZealand/BINodexenpreclinicoralBiolaxy上海藍心醫(yī)藥2 Glp-2 類似物2.1 替度魯肽(Teduglutide )Tedug

25、lutide (商品名：Gattex )是由NPS公司和Neopharm (已被武田收購)公司共 同開發(fā)的首個每日一次的GLP-2類似物.Teduglutide 最早于2022年8月被EMA比準,接著被FDA批準用于治療罕見病小腸短小綜合癥,因此 Teduglutide 被列為孤兒藥.然而 Teduglutide 治療一些其他適應癥正在研發(fā),比方結腸炎,小兒腸胃失調,癌癥化療和炎癥 引起的結腸炎和結膜炎.該藥物研發(fā)始于1995年以前,化合物專利2022年4月到期.從結構上看,Teduglutide 是將GLP-2(1-33)鏈上2位的Ala替換成 Gly,一定程度上掩蓋了 DPP- IV酶結合

26、的位點,但是其半衰期常人2小時,患者才平均1.3小時.三期臨床中對 86位腸外營養(yǎng)依耐性患者連續(xù) 24周一日一次給與 Teduglutide和撫慰劑,結果顯示,局部患者對 腸外營養(yǎng)液的需求逐周減少高達20%A上.在加弓II治療中,Teduglutide 對63% (27/43)的患者有效,而撫慰劑組為30%(13/43).GLP-2的研發(fā)不會像 GLP-1那樣出現(xiàn)井噴,畢竟當今 世界肥胖人群比營養(yǎng)不良人群多.但是并不代表這樣藥物不賺錢,NPS的另外一個藥物Cinacalcet (西那卡塞)雖然是孤兒藥,其每年的銷售額也大約有10億美元,況且Teduglutide 新適應癥如果獲得批準,可用于癌

27、癥患者輔助治療,這為 Teduglutide 增加了 廣闊的市場前景. 2.2 ElisiglutideElisiglutide(ZP1846)是Zealand公司開發(fā)的 GLP-2類似物,如今正在 2期臨床B階段,主要用于治療化療引起的腹瀉. 另外ZP1848也是一個GLP-2類似物,用于治療腸炎. 放眼個大公司,在 GLP-2類似物研發(fā)最活潑的就是 Zealand ,不僅如此,Zealand還進行著 GLP-1和GIP雙向沖動的 ZP3022開發(fā).3胰高血糖素樣肽國內研發(fā)分析由于Exenatide專利即將到期,多家公司已經提出了3類仿制藥申請,其中批臨床的公司包括海南雙成藥業(yè),長春高新百泰

28、生物研究院,內蒙古科諾醫(yī)藥,豪森藥業(yè),杭州九原基因工程等.而 Liraglutide的專利也將于2022年8月到期,根據注冊法,該藥明年可以申報,很多家公司都處于開發(fā)階段.除此以外還有很多家公司在進行GLP-1或Exendin-4的結構改造,至今也有多家公司提交了1.1類申請,包括豪森藥業(yè),派格生物,浙江華陽,河北常山(引進 CJC-1134-PC),石家莊中奇,重慶富進等.此外還有浙江貝達,上海醫(yī)工 院也在進行這一類藥物的研發(fā).對于以仿制為主的企業(yè),拿到首仿就等于拿到市場,上過3期臨床的GLP-1類藥物中除了 Semeglutide化合物專利2024年到期以外,其余的專利都在 2022年前到

29、期,此時不出手,更待何時？面對國內企業(yè)對 GLP-1類似物研發(fā)熱度日趨升溫,前景卻不甚樂觀.縱觀各大公司 GLP-1類似物的研發(fā)歷程,這一類藥物的研發(fā)周期較其他糖尿病類藥物都長,而且風險更高,況且中國的企業(yè)研發(fā)水平相對落后,難以研發(fā)出質量相較上市品更好的藥物, 即使少局部獲得了國家批準,也難以打入國際市場,而相比國際市場,中國的當前市場的容量僅約為1%即使飛速增長,短期內也很難到達數億美元的規(guī)模.如此多的企業(yè)大搞研發(fā),有很多企業(yè)必定要打水漂,即使少數僥幸者獲得批準,也是僧多粥少.雖然GLP-1在療效上已經獲得人們 的充分肯定,但是它們也有副作用,主要是胃腸道病癥,低血糖,胰腺炎,腎損傷,及其心

30、 腦血管風險等,而且 GLP-1類似物始終是激素類藥物,長期改變人體生理機能帶來的風險, 如致癌,生理功能紊亂等,已經被提上議程.GlucagonHis-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-As p-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-ThrGlp-1(7-37)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-

31、Leu-Val-Lys-Gly-Arg-GlyGlp-1(7-36)His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2GIP(1-42)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-As

32、n-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Lle-Thr-Gln-OHGIP(1-30)Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2ExenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro

33、-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2LixisenatideHis-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2LiraglutideHis-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OHSermaglutideHis-Aib-Glu-Gly-Th