年產(chǎn)1億片卡托普利片劑生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)說(shuō)明

1、制藥工程課程設(shè)計(jì)任務(wù)書(shū)年產(chǎn)1億片卡托普利片劑（25mg/片）生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)班 級(jí)：組 員：指導(dǎo)教師：時(shí) 間：目錄第一章概述.1卡托普利片介紹.3第二章工藝流程.6設(shè)計(jì)概述.6生產(chǎn)流程圖.11第三章物料衡算.11 .物料衡算的基礎(chǔ).12.物料衡算的基準(zhǔn).12物料衡算條件.12物料衡算的范圍.12原輔料的物料衡算.13包裝材料的消耗.15第四章設(shè)備選型.15工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型.15粉碎篩分設(shè)備.16混合，制粒設(shè)備.18整粒、總混設(shè)備.22壓片.23包裝.25 第五章 車(chē)間布置簡(jiǎn)述.28第一章概述卡托普利片簡(jiǎn)介【通用名】卡托普利片、開(kāi)博通%【英文名】Captopril Tablets【化學(xué)名】1-

2、（2S） -2-中基-3 觀基亠氧代丙基脯氨酸【結(jié)構(gòu)】【分子式】C9H15NO3S【分子量】【性狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類(lèi)白色?！舅幚矶纠怼勘酒窞楦?jìng)爭(zhēng)性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素 I 不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素 1【，從而降低外周血管阻力，并通過(guò)抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可 通過(guò)干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)心力衰竭患者，本品也可降低肺毛細(xì)血 管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】本品口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上?？诜?15 分鐘起效，1小時(shí)達(dá)血藥 峰濃度。持續(xù) 612 小時(shí)。血循環(huán)中本品的 25%30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于 3

3、小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療 作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約 40%50%以原形排出， 其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。 本品不能通過(guò)血腦屏障。 本品可通過(guò)乳 汁分泌，可以通過(guò)胎盤(pán)?！具m應(yīng)癥】拓血壓、心力衰竭?！居梅ㄓ昧俊浚?）高血壓，口服一次亳克（半片），每日 23 次，按需要 12 周內(nèi)增至 50 毫克（2 片）每日 23 次，療效仍不滿意時(shí)可加用其他降壓藥。（2）心力衰竭，開(kāi)始一次口服毫克（半片），每日 23 次，必要時(shí)逐漸增至 50 亳 克（2 片），每日 23 次，若需進(jìn)一步加量，宜觀察療效，2 周后再考慮； 對(duì)近期大量服

4、用利尿劑，處于低鈉/低血容量，而血壓正?；蚱偷幕颊? 初始劑量宜用毫克（M 片），每日 3 次，以后通過(guò)測(cè)試逐步增加至常用量?！静涣挤磻?yīng)】（1）皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療 4 周內(nèi)，呈斑丘疹或尊麻疹，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%-10%伴嗜酸性細(xì)胞增多或抗核抗體 陽(yáng)性。（2）心悸，心動(dòng)過(guò)速，胸痛。（3）咳嗽。（4）味覺(jué)遲鈍?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）與利尿藥同用使降壓作用增強(qiáng)，但應(yīng)避免引起嚴(yán)重低血壓，故原用利尿藥 者宜停藥或減量。本品開(kāi)始用小劑量，逐漸調(diào)整劑量。（2）與其他擴(kuò)血管藥同用可能致低血壓，如擬合用，應(yīng)從小劑量開(kāi)始。（3）與潴鉀藥物如螺內(nèi)酯、氨苯蝶唳、阿米洛利同用可能引

5、起血鉀過(guò)高。（4）與內(nèi)源性前列腺素合成抑制劑如耐喙美辛同用，將使本品降壓作用減弱。（5）與其他降壓藥合用，降壓作用加強(qiáng)；與影響交感神經(jīng)活性的藥物（神經(jīng)節(jié) 阻滯劑或腎上腺能神經(jīng)阻滯劑）以及 B 阻滯劑合用都會(huì)引起降壓作用加強(qiáng), 應(yīng)予警惕。（6）與鋰劑聯(lián)合，可能使血清鋰水平升高而出現(xiàn)毒性?！舅幬镞^(guò)量】逾量可致低血壓，應(yīng)立即停藥，并擴(kuò)容以糾正，在成人還可用血液 透析清除?！緳z查】應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄 I A）o【含量測(cè)定】取本品 50 片（25mg）,糖衣片除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密 稱取適量（約相當(dāng)于卡托普利），置 250ml 碘瓶中，精密加水 100ml ,振搖 30 分鐘，

6、使卡托普利溶解，濾過(guò)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液 50ml,照 卡 托普利項(xiàng)下的方法，自“加稀硫酸 10ml”起，依法測(cè)定。每 lml 的碘酸鉀滴定 液 L）相當(dāng)于 的 C9H15NO3S?！景l(fā)展進(jìn)程】卡托普利是于 1975 年山美國(guó)施貴寶公司的三名研究院開(kāi)發(fā)的，山 1976年 2 月申請(qǐng)專利保護(hù)，并于 1977 年獲得批準(zhǔn)。1981 年 6 月獲得美國(guó)食品 藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證。1996 年 2 月施貴寶公司對(duì)它的專利權(quán)到期?？ㄍ衅绽茄芫o張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ACEI 的代表藥物，也是第一個(gè)可以口 服的ACEL 近來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)卡托普利合并坎地沙坦用于治療慢性心力衰竭可取 得較好的療

7、效，隨之，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的藥物和卡托普利聯(lián)合用藥可增強(qiáng)兩者藥效。 可見(jiàn)，盡管近年來(lái) ACEI,鈣離子通道阻滯劑，血管緊張素 II 受體拮抗劑等各類(lèi) 抗高血壓藥層出不窮，卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重要的角色。第二章工藝流程說(shuō)明一、片劑生產(chǎn)工藝1、片劑的定義片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑以口服普通片為 主，也有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片、陰道片、速釋或 緩釋或控釋片與腸溶片等。凡具有不適的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易變質(zhì) 的藥物，制成片劑后可包糖衣或薄膜衣。對(duì)一些遇胃液易破壞、刺激胃粘膜或需 要在腸內(nèi)釋放的藥物，制成片劑后應(yīng)包腸溶衣。為適應(yīng)陰道局部

8、用的需要，可制 成陰道用片劑。有些藥物也可根據(jù)需要制成泡騰片。本品為口色或類(lèi)口色片式 為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類(lèi)白色。2、片劑的生產(chǎn)工藝流程制備工藝流程1.根據(jù)配方原料特性查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，或進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)研究工作。2.采購(gòu)原料、來(lái)料驗(yàn)收（化驗(yàn)報(bào)告、數(shù)量、裝量、包裝、質(zhì)量）。3.所制備劑型、工藝的選擇。4.領(lǐng)料、挑選、過(guò)篩、粉碎、稱量。5.提?。ㄝo料選用）、干燥、純化濃縮。6.混合制粒（壓片：干法、濕法、直壓）。7.整粒、總混（顆粒取樣化驗(yàn)含量、水分，檢查色澤均勻度）。8.壓片（檢查硬度、裝量、片重差異、含量、標(biāo)示量、崩解度）。9.挑選、包衣（檢查外觀光潔度、裂片）。10. 包裝（檢查成品

9、外觀、數(shù)量、質(zhì)量）。11. 入庫(kù)。劑型的選擇1. 藥物必須制成適宜的劑型，才能用于臨床。若劑型選擇不當(dāng)，處方工藝設(shè) 計(jì)不合理，不僅影響產(chǎn)品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且可能 降低生物利用度與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝, 滿足不同給藥途徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，此項(xiàng)工作在新藥研究與開(kāi)發(fā)中占 有十分重要的地位。2. 劑型選擇的依據(jù)：根據(jù)臨床需要；根據(jù)用藥對(duì)象；根據(jù)藥材有效成 分的理化性質(zhì)；根據(jù)口服用量選擇。3. 劑型選擇的重要性:關(guān)系臨床療效;關(guān)系有效成分的吸收多少與快慢; 關(guān)系藥物本身的穩(wěn)定性；關(guān)系生產(chǎn)成本、經(jīng)濟(jì)效益。3、卡托普利片劑生產(chǎn)各主要工藝工段的選擇與設(shè)

10、計(jì)如下：領(lǐng)料：按生產(chǎn)指令從原輔料倉(cāng)庫(kù)中領(lǐng)取卡托普利原粉淀粉，糖粉，純化水，硬脂酸鎂等，經(jīng)物凈脫包裝進(jìn)入原輔料暫存間。稱量：原輔料按工藝要求過(guò) 200LI 篩，在稱量間稱取備用。）粉碎：粉碎主要是借助機(jī)械力將固體物料微粉的操作過(guò)程。起粉碎作用的機(jī)械 力有沖擊力（impact）,壓縮力（compression）,研磨力（attrition 或 rubbing） 和剪切力（cutting或 shear）。在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，原輔料一般均需粉碎，使 物料具有一定的粒度，以滿足制劑生產(chǎn)的需要。粉碎可減小粒徑，增加比表面積，這對(duì)于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的 意義，粉碎是藥物制劑工程的一個(gè)重要單元操作。

11、它有助于增加難溶性藥物 的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。有助于改善藥物的流動(dòng) 性，促進(jìn)制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分計(jì)量劑型。有助于 提高制劑質(zhì)量。有利于藥材中有效成分的提取。粉碎的方法有單獨(dú)粉碎與混 合粉碎，干法粉碎與濕法粉碎，低溫粉碎，閉塞粉碎與自山粉碎，開(kāi)路粉碎與閉 路粉碎之份。本次設(shè)訃中輔料（淀粉、糖粉、純化水、硬脂酸鎂）采用混合粉碎，可使粉 碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行，混合粉碎還可提高粉碎效果。主藥卡托普利采用單獨(dú)粉 碎。粉碎器械類(lèi)型很多，依據(jù)粉碎原理，有機(jī)械式和氣流式粉碎機(jī)（超細(xì)粉）之 分，可根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其他 LI 的選擇適宜的粉碎機(jī)。本次設(shè)計(jì)中可

12、 采用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎。篩分：篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作。篩分法是借助 篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分離的方法。篩分法操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)而且分級(jí)精度較高，是在醫(yī) 藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級(jí)操作之一。篩分的 LI 的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的 順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因?yàn)?所涉及原輔料硬度都不大，本次設(shè)訃中選擇旋振篩?；旌希夯旌暇褪前褍煞N以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆?一致為 LI的?；旌线^(guò)程是以細(xì)微粉體為主要對(duì)象，具有粒度小，密度小，附著性、 凝聚性、飛散性強(qiáng)等特點(diǎn)?；旌辖Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在

13、質(zhì)量。合理的混 合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一?；旌系臋C(jī)理有三種：對(duì)流混合：在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時(shí)進(jìn)行的總體混合。剪切混合：山于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，在不同組分的區(qū)域間發(fā)生剪切作用 而產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。擴(kuò)散混合：相鄰粒子間產(chǎn)生無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置而進(jìn)行的局部混合?；旌系挠绊懸蛩赜校篴）物料的粉體性質(zhì)的影響。b）設(shè)備類(lèi)型的影響。c）操作條件的影響?；旌隙仁腔旌线^(guò)程中物料混合程度的指標(biāo)。本次設(shè)訃中主要采用三維混合機(jī)。制粒：制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)下的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀 與大小粒狀物的操作，它片劑生產(chǎn)中主要的流程之一，

14、制粒作為粒子的加工過(guò)程, 兒乎與所有的固體制劑有關(guān)。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒，口的 是保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài)；制成密度均一的顆粒，使有良好的流 動(dòng)性，以保證片劑的重量差異符合要求；合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成 型性，可以壓成有足夠強(qiáng)度的片劑等。本次設(shè)計(jì)中采用濕法制粒機(jī)，混合制粒在 混合制粒間進(jìn)行制粒，取卡托普利原粉、疏甲丙脯酸，淀粉，糖粉，純化水，硬 脂酸鎂加入混合制粒機(jī)中，蓋嚴(yán)，混合 30 分鐘。干燥：干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流 或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用 空氣作為帶走濕分的氣流。用于物

15、料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)，對(duì)流，熱輻射, 介電等，而對(duì)流加熱干燥是制藥過(guò)程中應(yīng)用最普遍的一種，簡(jiǎn)稱對(duì)流干燥。本次設(shè)訃中采用 GFG 系列沸騰干燥機(jī)，干燥在干燥間進(jìn)行干燥，將上述濕 顆粒用高效沸騰干燥機(jī)干燥，溫度 6070C,時(shí)間約 35 分鐘，水分5%,操作 時(shí)應(yīng)隨時(shí)觀察有無(wú)結(jié)料現(xiàn)象，干燥成干顆粒時(shí)放涼后，稱重。裝入潔浄干燥的容 器中，貼上物料標(biāo)志卡，轉(zhuǎn)中間站。整粒，總混：制粒過(guò)程中制成的濕顆粒山于含有水分和粘性成分，在干燥過(guò)程中 發(fā)生粘結(jié)成團(tuán)，造成干顆粒的粒徑過(guò)大，影響顆粒的流動(dòng)性，從而影響壓片的質(zhì) 量，因此要通過(guò)整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于流動(dòng)的藥物顆粒。整 粒要求顆粒過(guò) 12

16、 目鋼絲篩。本次設(shè)計(jì)中將上述干顆粒轉(zhuǎn)入整粒總混間，過(guò) 20H 篩網(wǎng)整粒，將整粒過(guò)后 的物料及過(guò) 100 U 篩的硬脂酸鎂，加入三維混合機(jī)內(nèi)混合 30 分鐘后，然后裝入襯 有潔凈塑料袋容器中，檢驗(yàn)，密封稱重，并貼上物料標(biāo)記卡，送中間站。壓片：一般干燥過(guò)的顆粒需經(jīng)過(guò)處理，顆粒在箱式干燥器干燥過(guò)程中有相互粘接 而接塊現(xiàn)象時(shí)，需經(jīng)搖擺式制粒機(jī)用適宜的篩網(wǎng)過(guò)篩；用流化床干燥的顆粒一般 無(wú)粘連成塊的現(xiàn)象。根據(jù)需要，在干燥的顆粒中加入崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等 混合均勻，可用 V 型混合設(shè)備。計(jì)算片重即可壓片。片重計(jì)算方法多采用測(cè)定并 求得顆粒與有關(guān)輔料混合物中的主要含量后，再求的片劑的理論片重，即片重二 每

17、片主藥含量/顆?；旌衔镏兄魉幍陌追趾繅浩怯脡浩瑱C(jī)將物料與適宜輔料壓制加丄成片狀制劑的過(guò)程。壓片機(jī)直接 影響到制品的質(zhì)和量，其結(jié)構(gòu)類(lèi)型很多，但其工藝過(guò)程及原理都近似。壓片的方 法一般有制粒壓片和粉末直接壓片兩種。片劑的形狀由沖模決定。上，下沖的工作端面形成片劑的表面形態(tài)，模圈孔 的大小即為藥片的大小。按沖模的結(jié)構(gòu)形狀可劃分為圓形，異形（包括多邊形和 曲線形）。本次設(shè)訃中，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，壓片在壓片間進(jìn)行壓片，從中間站領(lǐng)取檢 驗(yàn)合格的干混合物，壓片。壓片前先試壓，檢查平均片重、外觀、硬度及崩解度, 合格后，方能正式開(kāi)機(jī)，開(kāi)機(jī)后，每隔 15 分鐘檢查一次片重，并做好記錄，試 壓中的不合格片，做

18、廢品處理。壓好的素片放在潔凈干燥的容器中，稱重，掛上 物料標(biāo)志卡，送中間站。沖模大小 mm,轉(zhuǎn)速 3540 轉(zhuǎn)/分、壓力 2227KN,素 片外觀光潔平滑無(wú)雜點(diǎn)，邊緣整齊，無(wú)缺角，硬度 230N、素片理論片重為片， 重量差異為5%以內(nèi)，片厚為4 mm、崩解時(shí)限為 10 分鐘。包衣、打光：在包衣間進(jìn)行包糖衣，操作程序：隔離層 T 粉衣層有色糖衣層 T 打光。）將蔗糖、滑石粉及食用色素及明膠等包衣輔料，配制成包衣液，以增重 50% 包糖衣，用蠟打光拋光后，移入晾片間，以托盤(pán)均勻攤鋪，晾片 12 小時(shí)。將晾 片過(guò)后的藥片用雙層無(wú)毒塑料袋盛裝，置潔凈不銹鋼桶中，掛上狀態(tài)標(biāo)示，入中 間站存放，請(qǐng)驗(yàn)。包裝

19、：包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說(shuō)明書(shū)等。片劑一般均應(yīng)密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防 止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)合格；某些對(duì)光敏感的藥片，應(yīng)采用避光容器。一般分為 多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計(jì)采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本 設(shè)計(jì)采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、 用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不 因在應(yīng)用時(shí)啟開(kāi)包裝而對(duì)剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞 等。（1）內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。內(nèi)包裝 備瓶：根據(jù)批包裝指令從包材

20、庫(kù)領(lǐng)取卡托普利片聚乙烯瓶、蓋，核對(duì)品 名、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，檢查包裝悄況，脫去外包經(jīng)物送入固體制劑車(chē)間內(nèi)包材 暫存間，掛上狀態(tài)標(biāo)志卡，備用。內(nèi)包裝（包裝規(guī)格：25mg/片）：在包裝間將已檢驗(yàn)合格的糖衣片進(jìn)行分裝操 作。包裝規(guī)格為 12 片/板。外包裝，按外包裝 SOP進(jìn)行外包裝。首先確認(rèn)包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類(lèi)型、及物料代碼，確認(rèn)外包間清場(chǎng)符 合要求，設(shè)備完好。將小盒、標(biāo)簽在打碼機(jī)上進(jìn)行打碼（產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期和 有效期至），批號(hào)印制清晰且位置正確：打印品經(jīng) QA 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控員確認(rèn)后方可大 量印制。包裝規(guī)格為 2板/小盒,1000 小盒/箱。（2）標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)根據(jù)藥品管理法的規(guī)定：藥品包裝

21、必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說(shuō)明書(shū)。標(biāo)簽或 者說(shuō)明書(shū)上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、主要 成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。標(biāo)簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。說(shuō)明書(shū)應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。貼簽：標(biāo)簽位置統(tǒng)一、端正、逢中，傾斜度 W3mm。裝小盒：將封好的水泡眼包裝好的藥兩板、一張說(shuō)明書(shū)，以統(tǒng)一的方式裝入小盒 （說(shuō)明書(shū)繞瓶放入紙盒），并封口。裝箱：將裝盒后的藥品 1000 盒方向一致、整齊的裝入紙箱內(nèi)，并放入裝箱單一 張。最后用封口膠封嚴(yán)箱口，每箱橫豎各捆包裝帶兩道，打包緊實(shí)牢固、整齊美 觀。最后用封箱膠封嚴(yán)箱口并在外箱蓋

22、上三期印章，QA 復(fù)核。 將成品送至成品庫(kù)寄存并掛上待驗(yàn)標(biāo)志，檢驗(yàn)合格后辦理入庫(kù)手續(xù)。生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)美觀。最后用封箱膠封嚴(yán)箱口并在外箱蓋上三期印章，QA 復(fù)核。工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生：1、預(yù)處理、配料、制粒、整粒、總混、顆粒內(nèi)包裝在 D 級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成：裝在 一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行。每個(gè)工序生產(chǎn)操作開(kāi)始前應(yīng)檢查：生產(chǎn)場(chǎng)所是否符合清潔衛(wèi)生要求，并已取得“清場(chǎng)合格證”。設(shè)備狀況是否完好。操作人員是否按規(guī)定著裝。操作人員是否按規(guī)定程序進(jìn)入操作間。（潔凈區(qū)的溫濕度、壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。各種工具、容器是否已清潔、消毒。生產(chǎn)操作過(guò)程中動(dòng)作要輕、準(zhǔn)、穩(wěn)，應(yīng)減少無(wú)關(guān)的動(dòng)作和交談。操作過(guò)程中應(yīng)避免手與藥品直接接

23、觸，確需接觸時(shí)應(yīng)戴潔凈的手套。不同品種的產(chǎn)品生產(chǎn)不得在同一操作室內(nèi)同時(shí)進(jìn)行，同一品種不同批號(hào)的制劑生 產(chǎn)同室操作時(shí)應(yīng)采取有效隔離措施。生產(chǎn)操作結(jié)束后，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行清場(chǎng)管理制度和各項(xiàng)清潔規(guī)程，并經(jīng) QA 檢查員檢 查合格后簽發(fā)“清場(chǎng)合格證”。2、廢水管理和處理：生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的廢水經(jīng)處理符合國(guó)家排放標(biāo)準(zhǔn)后，從下水道排放。）生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的廢渣按三廢管理程序的規(guī)定轉(zhuǎn)至垃圾站傾倒。生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢氣經(jīng)處理符合國(guó)家排放標(biāo)準(zhǔn)后，排入大氣。3、定性和定量的限度要求:指標(biāo)名稱法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為白色或類(lèi)白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色本品為糖衣片，除去包衣后顯 白色或類(lèi)白色。夕卜觀完整

24、光潔，色澤均勻，有適宜的硬度 和耐磨性。完整光潔，色澤均勻，有適宜 的硬度和耐磨性。鑒別（1） 取本品的細(xì)粉適量（相當(dāng)于卡托普利 50mg）,加乙醇 4ml 振搖使卡 托普利溶解，濾過(guò)，濾液照卡托普利 項(xiàng)下的鑒別（1）項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的 反應(yīng)（2） 在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與 對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。（1） 取本品的細(xì)粉適量 （相當(dāng) 于卡托普利 50mg）,加乙醇 4ml 振搖使卡托普利溶解，濾過(guò)， 濾液照卡托普利項(xiàng)下的鑒別（1）項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)（2） 在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色 譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的 保留時(shí)間一致。重量差異5

25、%4%R 托普利二硫化物供試品溶液色譜圖中如有與對(duì)照品 溶液相應(yīng)的卡托普利二硫化物色譜 峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過(guò) 卡托普利標(biāo)示量的，供試品溶液色譜圖中如有與對(duì) 照品溶液相應(yīng)的卡托普利二硫 化物色譜峰，按外標(biāo)法以峰面 積計(jì)算，不得過(guò)卡托普利標(biāo)示 量的.。溶出度事標(biāo)示量的 80%事標(biāo)示量的 90%含量測(cè)定含卡托普利（C9H15NO3S） 應(yīng)為標(biāo)示量 的%含卡托普利（C9H15NO3S）應(yīng)為標(biāo)示量的%微主物 限度檢查細(xì)菌數(shù)一年按 250 個(gè)工作曰計(jì)算，每天一個(gè) 2 班次，每班實(shí)際工作 8 小時(shí)。4、處方處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門(mén)藥劑調(diào)制的一項(xiàng)重要書(shū)面文件，是藥物制劑生產(chǎn) 的基礎(chǔ)和依據(jù)。根據(jù)有關(guān)參

26、考文獻(xiàn)進(jìn)行處方設(shè)計(jì)如下：每 20 萬(wàn)片投料量規(guī)格：25mg卡托普利淀粉糖粉硬脂酸鎂I純化水5、物料衡算的范圍在進(jìn)行物料衡算時(shí)，經(jīng)常會(huì)遇到比較復(fù)雜的計(jì)算。為了計(jì)算方便，一般要?jiǎng)?定物料衡算范圍。根據(jù)衡算 LI 的相和對(duì)象的不同，衡算范圉可以是一臺(tái)設(shè)備、一 套裝置、一個(gè)工段、一個(gè)車(chē)間、一個(gè)工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個(gè) 獨(dú)立的體系。凡進(jìn)入體系的物料均為輸入項(xiàng)。離開(kāi)體系的物料均為輸出項(xiàng)。本設(shè) 計(jì)以一個(gè)工段為單位進(jìn)行計(jì)算。6、原輔料的物料衡算損耗：原輔料 2%鋁塑包裝材料 1% 紙盒包裝材料紙箱包裝材料設(shè)所有原輔料的純度為顆粒收得率 98%產(chǎn)品總收得率 98%根據(jù)卡托普利片的處方和損耗率確定車(chē)

27、間所需物料如下：每年的原輔料需求量：每年原輔料需求量二總年量片數(shù) X 每片含量寧收率每年原輔料需求量：卡托普利的量：l*10A8*98%/%=*10A8mg=糖粉的量：廣 10 人 8*的 8%/%=*10 人 8 口滬淀粉的量：1*108*15/98%/%=* 10A8mg=硬脂酸鎂的量：l*10A8*98%/%=*10A8mg=純化水的量：1*10 八&2*：10 人 5*=每年損耗量：卡托普利的量：64100kg*2%=糖粉的量：41020kg*2%=淀粉的量：153830kg*2%=硬脂酸鎂的量：2560kg*2%=每班次需求量、損耗量見(jiàn)物料一覽表名稱年用量年損耗量每班次用量每

28、班次損耗量卡托普利（kg）糖粉（kg）淀粉 （kg）硬脂酸鎂（kg） 純化水（炬）1每班次都應(yīng)嚴(yán)格按照該班次所需達(dá)到的產(chǎn)量生產(chǎn)，以保證后一班次的工作能夠順 利進(jìn)行。7、包裝材料的消耗單劑量包裝主要分為泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片 劑單個(gè)包裝，使每個(gè)藥片均處于密封狀態(tài)，提高對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)作用，也可杜絕交 義污染。本次設(shè)計(jì)釆用（1）泡罩式包裝。泡罩式包裝的底層材料（背襯材料）為無(wú)毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜，形 成水泡眼的材料為硬質(zhì) PVC 經(jīng)紅外加熱器后在成形滾筒上形成水泡眼，片劑進(jìn) 入水泡眼后，即可熱封成泡罩式的包裝。包裝規(guī)格為 12 片/板，2 板/小盒， 1000 盒/

29、箱（2）鋁塑包裝用量鋁塑包裝涉及到的包裝材料包括：鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜、PVC 塑料硬 片。沖裁后藥板尺寸為 55mmx76mmo鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜及 PVC 塑料硬片年用量：l*l0Ai2*55*79%/10A6=35185m2年損耗量：*10M*l%=（3）中包裝及外包裝用量a）中包裝為小紙盒，則：年用量：l*10Aa/l/%=*10A6 個(gè)年損耗：*10A6X%=*10A4 個(gè)b）外包裝為紙箱，1000 小盒/箱，貝 IJ：紙箱年用量：*10A%/1000=*10A3 個(gè)年損耗：*10A3*%=個(gè)每班次包材的用量與損耗量見(jiàn)包材消耗一覽表包材消耗一覽表名稱年用量年損耗量每班次用量

30、 每班次損耗量（PVC、鋁箔（m2）35185I小紙盒（個(gè)）*10A6*10418375紙箱（個(gè)）*103第四章設(shè)備選型1、粉碎設(shè)備（1）粉碎的目的、意義有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；有利于提高制劑質(zhì)量，如提 高藥物穩(wěn)定性；有利于制劑中各成分的混合均勻等。（2）粉碎方式粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不 同條件有多種粉碎方式，即自山粉碎與閉塞粉碎；循環(huán)粉碎與開(kāi)路粉碎；干法粉 碎與濕法粉碎；低溫粉碎。（3）粉碎機(jī)粉碎機(jī)類(lèi)型很多，根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它 LI 的選擇適宜的粉碎 機(jī)。常用的典型粉碎機(jī)有球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)、流能磨。其中的沖擊式粉碎機(jī)

31、 對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎 等應(yīng)用廣泛，具有“萬(wàn)能粉碎機(jī)”之稱。本設(shè) il釆用的即為萬(wàn)能粉碎機(jī)。先進(jìn)的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證，GMP 也要求應(yīng)用符合其 標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備。綜合考慮生產(chǎn)能力，功率消耗，參考設(shè)備價(jià)格及主要材質(zhì)，粉碎設(shè) 備我們選用廣州賽豪有限公司的 180 型304 不銹鋼萬(wàn)能粉碎機(jī)，主要簡(jiǎn)介如下。主要用途：適用于制藥、化工、食品等行業(yè)的物料粉碎之用，禁用于粉碎易燃、易爆炸 的物品。工作原理：本機(jī)利用活動(dòng)齒盤(pán)和固定齒盤(pán)間的相對(duì)高速運(yùn)轉(zhuǎn)，使被粉碎物經(jīng)齒盤(pán)沖擊、 摩擦及物料彼此間碰撞而獲得粉碎。粉碎物可直接從磨腔中排岀，經(jīng)出料口出來(lái),

32、 一般的物料經(jīng)過(guò)粉碎后要經(jīng)過(guò)棉布袋來(lái)收集，粉碎后的物料收集在袋內(nèi)，空氣則 從布袋的細(xì)小孔眼出來(lái)，不會(huì)將細(xì)粉排出，從而起到不浪費(fèi)，不污染的效果。粒 度大小由更換不同目數(shù)的篩網(wǎng)決定。本機(jī)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔、堅(jiān)固，運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn)，粉碎物料 快速、均勻，效果良好。本機(jī)全為不銹鋼材料制作，機(jī)殼內(nèi)部（粉碎槽）所有齒 槽經(jīng)精密機(jī)加工從而達(dá)到表面平滑，易于清理，改變了普通粉碎機(jī)內(nèi)壁粗糙、易 積粉、難清理的現(xiàn)象，使食品、藥品、化工等生產(chǎn)更能符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到 GMP 的衛(wèi)生要求。技術(shù)參數(shù)：180 型 304 不銹鋼萬(wàn)能粉碎機(jī)技術(shù)參數(shù)9外形尺型號(hào)生產(chǎn)能力（kg/h）主軸轉(zhuǎn)速電壓（V）粉碎細(xì)度（目）電機(jī)功率（kw）寸（長(zhǎng)X 寬 X

33、重量(kg)(r/min)高 mm)18010-12042002208010-120U480X520X104075180 型 304 不銹鋼萬(wàn)能粉碎機(jī)】2、篩分設(shè)備因?yàn)榉鬯闄C(jī)的粉碎細(xì)度可通過(guò)篩網(wǎng)調(diào)節(jié)，所以，沒(méi)有必要使用專門(mén)的篩分設(shè) 備，如使用，可選用河南省新鄉(xiāng)市鼎豐專業(yè)振動(dòng)機(jī)械有限公司 XZS-800 旋振篩， 主要簡(jiǎn)介如下：XZS-800 旋振篩主要特點(diǎn)：1體積小、重量輕、移動(dòng)方便、出料口方向可任意調(diào)整，粗、細(xì)料自動(dòng)排出， 可自動(dòng)化或人工作業(yè)。2. 篩分精度高、效率高，任何粉、粒、粘液類(lèi)均可使用。3. 篩網(wǎng)不阻塞、粉末不飛揚(yáng)、篩分最細(xì)可達(dá) 500 目（28 微米）過(guò)濾最細(xì)可達(dá) 5 微米。4.

34、 獨(dú)特網(wǎng)架設(shè)計(jì)（子母式）、篩網(wǎng)使用長(zhǎng)久、換網(wǎng)方便、僅需 3-5 分鐘、操作 簡(jiǎn)單、清洗方便。5. 無(wú)機(jī)械動(dòng)作、保養(yǎng)簡(jiǎn)易、可單層或多層使用、與物料接觸部位為用不銹鋼制 作（醫(yī)藥用除外）。XZS-800 旋振篩主要結(jié)構(gòu)：各種旋振篩，一般山篩蓋（通常設(shè)有進(jìn)料接口）、篩框（內(nèi)裝篩網(wǎng)組件）、驅(qū) 動(dòng)裝置（通常為立式振動(dòng)電機(jī)）、隔振裝置（一組支承彈簧）、底座等兒部分組成，其中，篩蓋與篩框?yàn)檎駝?dòng)部分，其它部分為非振動(dòng)部分，另外，底座兼有支 承功用。篩框?yàn)樾窈Y的主要參振部分。篩框通常山板材卷焊而成，其上下端均 有一承接圈，下內(nèi)部設(shè)有一法蘭圈，用于固定篩網(wǎng)組件等結(jié)構(gòu)。工作原理：旋振篩起動(dòng)后，其動(dòng)力裝置即振動(dòng)電機(jī)

35、上下兩端不同相位的偏心塊、 山于高速放置作用而產(chǎn)生一復(fù)合慣性力，該慣性力強(qiáng)迫篩機(jī)振動(dòng)體作復(fù)旋運(yùn)動(dòng)， 篩框在振動(dòng)力的作用下連續(xù)作往復(fù)運(yùn)動(dòng)，進(jìn)地而帶動(dòng)篩面作周期性振動(dòng)，從而使 篩面上的物料隨篩箱一同作定向踴躍式運(yùn)動(dòng)，其間，小于篩面孔徑的物料通過(guò)篩 孔落到下層，成為篩下物，大于篩面孔徑的物料經(jīng)連續(xù)跳躍運(yùn)動(dòng)后從排料口排出， 最終完成篩分工作。旋振篩振動(dòng)體的運(yùn)動(dòng)軌跡為一復(fù)朵的空間三維曲線，此曲線 在水半而上的投影為圓形，在兩垂直面上的投影為兩相同的橢圓。技術(shù)參數(shù):XZS-800 旋振篩技術(shù)參數(shù)有效篩最大入 篩面直型號(hào)公稱直徑面面積料力度徑(mm)(mm)(m3) (mm)400720800=104190

36、0*120001850CSD-400 型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)】4、制粒：本次選擇浙江小倫機(jī)械有限公司 GL-25 型濕法制粒機(jī)，具體如下。用途：GM 系列濕法制粒機(jī)，作為制藥行業(yè)內(nèi)固體制劑生產(chǎn)的重要工藝設(shè)備，對(duì)原輔料實(shí)現(xiàn)混合造粒，或者制作軟材用。采用 PLC 自動(dòng)控制系統(tǒng)，設(shè) 備與工藝符合當(dāng)前 GMP 與國(guó)家藥典要求。特點(diǎn)1. 錐柱體料缸結(jié)構(gòu)，配合 Z 型攪拌槳，保障良好的混合制粒效果，獲得 良好的濕顆粒；2. 設(shè)計(jì)選擇模塊化工作平臺(tái)，靈活選擇在線濕法整粒機(jī)，具有良好的工 藝與工況適應(yīng)性；3. 設(shè)計(jì)提供壓力噴射粘合劑注入方式，手動(dòng)粘合劑注入方式或者其他方 式的粘合劑注入單元，具有豐富的產(chǎn)品適應(yīng)性；4

37、. 提供制粒終點(diǎn)判定功能，具有很好的工藝重現(xiàn)性；5. 設(shè)計(jì)提供自真空原輔料投料方式，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，杜絕粉塵污染，避 免交叉污染，很好的滿足當(dāng)前 GMP 的潔凈生產(chǎn)要求；6. 攪拌槳與制粒刀采用復(fù)合機(jī)械密封與氣密封形式，杜絕物料泄漏殘 留，避免交叉污染，很好的滿足當(dāng)前 GMP 的潔凈生產(chǎn)要求；7. 攪拌槳與制粒刀采用變頻控制，速度可設(shè)定，客戶可靈活調(diào)節(jié)適應(yīng)多 種生產(chǎn)工藝的要求；工作原理：物料通過(guò)自真空(如選擇該投料方式)，或者其他方式投料進(jìn)料倉(cāng)，在 攪拌槳的作用下被機(jī)械力流化，在料倉(cāng)內(nèi)形成良好的運(yùn)動(dòng)軌跡，混合均 勻，注入粘合劑，開(kāi)啟制粒刀；物料通過(guò)粘合劑粘接形成橋架形成母粒， 在機(jī)械能轉(zhuǎn)換作用下

38、，逐漸長(zhǎng)大形成符合要求的濕顆粒。技術(shù)參數(shù)：GL-25 型濕法制粒機(jī)攪拌速全容積 工作容功率 制粒刀速率 制粒刀電機(jī)度型號(hào)( (L) )積(L)(KW)(RPM) 功率( (KW) )(RPM)GL2510-2050-420251000-2500GL-25 型濕法制粒機(jī)】5、干燥本次選用的為常州恒誠(chéng)富士特干燥設(shè)備有限公司的 GFG-100 系列高效沸騰干燥機(jī)，具體如下：工作原理空氣經(jīng)加熱凈化后，山引風(fēng)機(jī)從下部導(dǎo)入，穿過(guò)料斗的孔網(wǎng)板。在工作室內(nèi), 經(jīng)攪拌和負(fù)壓作用形成流態(tài)化，水份快速蒸發(fā)后隨著排氣帶走，物料快速干燥。 性能特點(diǎn)流化床為圓形結(jié)構(gòu)避免死角。料斗設(shè)置攪拌，避免潮濕物料團(tuán)聚及干燥時(shí)形成溝流。采用翻傾卸粒，方便迅速?gòu)氐?，亦可按要求設(shè)訃自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)。密封負(fù)壓操作，氣流經(jīng)過(guò)過(guò)濾。操作簡(jiǎn)便，清洗方便。干燥速度快，溫度勻稱，每批干燥時(shí)間一般在 20-30 分鐘，視物料而定。 適應(yīng)物料機(jī)制螺桿擠圧顆粒、搖擺顆粒、濕法高速混合制粒顆粒。醫(yī)藥、食品、飼料、化工等領(lǐng)域濕顆粒和粉狀物料干燥。大顆粒、小塊狀、粘性塊粒狀物料。魔芋等干燥時(shí)體積變化的物料。）技術(shù)參數(shù)：GFG-100 系列高效沸騰干燥機(jī)型號(hào)投料風(fēng)機(jī)功攪拌功攪拌轉(zhuǎn)速蒸汽耗量主機(jī)高度（M）(KG)率（KW）率(KW)（RPM）（KG/H）C 館0100118-111