《抗真菌藥物》

1、整理課件抗真菌藥物抗真菌藥物 整理課件整理課件抗真菌藥物分類整理課件整理課件1. 吡咯類藥物（吡咯類藥物（azoles）整理課件n作用機(jī)制：這類藥物通過抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性；n供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等。n供系統(tǒng)使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑康唑、伏立康唑等。 整理課件1.1 氟康唑氟康唑fluconazole整理課件Slide: Malcolm Richardson, 2002Adapted from JP Donnelly整理課件藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)n口服可吸收給藥量80-90

2、%，不受胃酸的影響（與伊曲康唑、酮康唑不同）。n氟康唑與血漿蛋白結(jié)合率低（1112%）。腦脊液中藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的50-94%，對正常和炎癥腦膜均具強(qiáng)大穿透力。n與其它唑類藥物不同，氟康唑很少在體內(nèi)代謝，80%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄。Scr下降時需調(diào)整劑量。n可經(jīng)透析除去整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n1 全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：預(yù)防作用）n隱球菌?。ㄖ饕糜陟柟讨委煟﹏接受化療或放療而容易發(fā)生真菌感染的白血病病人及其他惡性腫瘤病人的預(yù)防治療n相對安全、低價整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n不良反應(yīng)輕微，主要為輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。

3、20%AST升高，12-20%毛發(fā)脫落（可逆性）。整理課件1.2 1.2 伊曲康唑伊曲康唑itraconazole整理課件Slide: Malcolm Richardson, 2002Adapted from JP Donnelly整理課件n脂溶性，膠囊制劑生物利用度較低（55%）且受食物影響較大（非餐時給藥），胃酸可促進(jìn)藥物吸收。n伊曲康唑與環(huán)糊精復(fù)合物制成的口服混懸液和靜脈注射劑，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了藥物的吸收和生物利用度。n血漿蛋白結(jié)合率99%，不能通過血腦屏障；n主要在肝臟中代謝為有活性代謝產(chǎn)物，經(jīng)消化道和腎排泄。腎功能不全者口服伊曲康唑混懸液無需調(diào)整劑量。n不易被透析除去n

4、伊曲康唑具有高度的親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)，在富含角蛋白的組織，尤其是皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍，藥物濃度在停藥后可維持24周；甲真菌病治療結(jié)束后，藥物在趾甲、指甲中可分別保持3、6個月。藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n曲霉病n念珠菌病n隱球菌?。ǚ悄X膜炎）n組織胞漿菌、孢子絲菌病等雙相真菌-一線用藥n對發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少的患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時的經(jīng)驗性治療尚在審批中。n皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n安全性較好，但能引起惡心嘔吐，嚴(yán)重者甚至迫使中斷治療，主要為環(huán)糊精所致。n可引起獨(dú)特的高血壓、低血鉀、水腫三聯(lián)征，

5、主要見于老年人。n有負(fù)性肌力作用，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，因此避免用于有心衰史的病人。整理課件1.3 1.3 伏立康唑伏立康唑voriconazole整理課件Slide: Malcolm Richardson, 2002Adapted from JP Donnelly整理課件藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)n口服給藥后迅速吸收，生物利用度達(dá)96 。n食物可影響藥物的吸收（生物利用度約下降20%），因此應(yīng)在進(jìn)食后 12小時服藥。n血漿蛋白結(jié)合率約58%；藥物在腦脊液中的濃度接近血漿。n藥物通過肝臟代謝（80%）為無活性代謝產(chǎn)物，由腎臟排出，尿中原形藥物不到5。輕到中度肝硬化患者需調(diào)整劑量。腎功能不全患

6、者口服伏立康唑無需調(diào)整劑量。整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染 1. 侵襲性曲霉菌?。▋?yōu)于兩性霉素B） 2. 對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重感染 3.由足放線菌屬和鐮刀菌引起的嚴(yán)重感染整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n包括一過性視覺障礙（用藥30-60分鐘內(nèi)出現(xiàn)，反復(fù)用藥會減輕）、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)燒、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹（8%）、敗血癥、呼吸障礙等。這些不良反應(yīng)是一過性的，停藥后可以完全恢復(fù)。 整理課件2. 多烯類藥物（多烯類藥物（polyenes） 整理課件作用機(jī)制n這類藥物通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，改變膜的通透性

7、，從而引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的外滲，導(dǎo)致真菌死亡。n臨床常用的多烯類藥物包括兩性霉素B及其三種脂化兩性霉素B、制霉菌素等。整理課件2.1 兩性霉素兩性霉素Bamphotericin B整理課件n為最重要的廣譜抗真菌藥物之一，幾乎對所有真菌都有較強(qiáng)的抗菌活性。目前仍是治療多種深部真菌病的首選藥物。 整理課件Slide: Malcolm Richardson, 2002Adapted from JP Donnelly整理課件藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)n兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（5%），僅能靜脈滴注。n蛋白結(jié)合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿派出，可維

8、持到停藥7w后。n吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。n不易透析除去整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n兩性霉素B目前仍是治療嚴(yán)重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B用于隱球菌病、球孢子菌病、著色芽生菌病、組織胞漿菌病、副球孢子菌病、侵襲性曲霉病等都有較好的療效。n對某些真菌效差或無作用(土曲菌、毛霉菌、皮膚、毛發(fā)癬菌)整理課件注射用兩性霉素B用法用量整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會發(fā)生。n為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時在滴注液中加氫化考的松25m

9、g或地塞米松25mg；鞘內(nèi)注射時與地塞米松同時使用。整理課件2.2 2.2 脂化兩性霉素脂化兩性霉素B整理課件n兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）：兩性霉素B和兩層脂帶復(fù)合而成n脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AmB）：兩性霉素B包裹于兩層脂質(zhì)體膜內(nèi)n兩性霉素B膠樣分散體（ABCD）：由兩性霉素B去氧膽酸鹽和膽固醇硫酸鹽穩(wěn)定地結(jié)合成一個圓盤狀膠質(zhì)狀復(fù)合物整理課件整理課件兩性兩性B含量含量每日劑量每日劑量兩性霉素兩性霉素B去氧膽酸鹽去氧膽酸鹽 AmB Fungizone270.5-1mg/kg兩性霉素兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體脂質(zhì)復(fù)合體 ABLC335mg/kg(用用5糖水糖水)兩性霉素兩性霉素B膠樣分散體膠樣分

10、散體 ABCD Amphotec503-6mg/kg脂質(zhì)體兩性霉素脂質(zhì)體兩性霉素B L-AmB AmBisome101mg/kg開始開始4mg/kg(3-5)(總總1-2g)兩性霉素兩性霉素B B及三種含脂類制劑及三種含脂類制劑整理課件藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)n分布容積大，組織濃度高n藥物吸收后在肝、脾、肺中的藥物濃度明顯高于應(yīng)用相同劑量傳統(tǒng)兩性霉素B制劑，而腎臟藥物濃度則明顯低于傳統(tǒng)制劑。整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n兩性霉素B脂質(zhì)體治療時，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等即刻不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)制劑明顯低，腎損亦少見。n脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反應(yīng)，表現(xiàn)為特征性的三聯(lián)征：肺部損害（胸痛、

11、呼吸困難和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮膚潮紅或蕁麻疹（20%）整理課件3. 嘧啶類藥物嘧啶類藥物整理課件5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶5-fluorocytosine, 5-Fc整理課件作用機(jī)制作用機(jī)制n5-氟胞嘧啶進(jìn)入人體內(nèi)后，能選擇性地進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在真菌細(xì)胞的胞嘧啶脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為一種抗代謝產(chǎn)物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。從而達(dá)到抗真菌的作用。整理課件抗菌譜抗菌譜n5-氟胞嘧啶屬于窄譜抗真菌藥物，對念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有抗菌作用 整理課件藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)n5-氟胞嘧啶口服吸收良好。n血漿蛋白結(jié)合率很低，血循環(huán)中

12、游離的藥物水平較高；且分子量小，故容易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的60%-100%。n此藥毒性低。5-氟胞嘧啶體內(nèi)不被分解代謝，主要通過腎臟清除，口服后90的藥物在24小時內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長，使用該藥時要調(diào)整劑量。 n可經(jīng)血或腹膜透析排出體外整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n5-氟胞嘧啶單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時使用。兩者聯(lián)合應(yīng)用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時這種協(xié)同作用更為明顯。整理課件不良反應(yīng)不良反應(yīng)n有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。n血藥濃度過高（大于100mg/l）可引起白細(xì)胞和血小板減少，偶有再障或

13、骨髓抑制。故用藥期間要常規(guī)進(jìn)行對外周血白細(xì)胞和血小板計數(shù)的檢查。n用藥期間應(yīng)定期檢查肝腎功能并注意對骨髓的抑制作用 整理課件4. 作用于真菌細(xì)胞壁的藥物作用于真菌細(xì)胞壁的藥物整理課件n真菌細(xì)胞壁的主要組分為-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動物沒有細(xì)胞壁，因此，這類藥物可選擇性作用于真菌。 整理課件根據(jù)其作用機(jī)制不同,該類藥物可分為三大類：n-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑（如睫狀真菌素cilofungin、卡泊芬凈caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）n幾 丁 質(zhì) 合 成 酶

14、抑 制 劑 （ 尼 可 霉 素 Z 、 X nikkomycin Z、X、多氧霉素 polyoxiins等）n作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白復(fù)合物（普那米星pradimicin、benanomicin A等）的藥物。整理課件卡泊芬凈卡泊芬凈caspofungin整理課件n是一種-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑，是第一個被美國FDA 批準(zhǔn)上市的作用于真菌細(xì)胞壁的藥物。整理課件Slide: Malcolm Richardson, 2002Adapted from JP Donnelly整理課件藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)n口服療效降低300倍，靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率97%。n主要在肝臟中代謝；在嚴(yán)重肝臟疾病時推薦調(diào)整劑量；腎功能不全或輕中度肝功能不全時無需調(diào)整劑量。n在用藥24h內(nèi)，主要是原形尿，之后主要為無活性代謝產(chǎn)物形式排出。n不通過透析整理課件臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗性治療n念珠菌病n侵襲性曲霉菌病對其他抗真菌藥耐藥或不耐受者整理課件n幾乎沒有不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為組胺介導(dǎo)的輸注反應(yīng)。n可出現(xiàn)暫時性的ALP和轉(zhuǎn)氨酶的升高（一般不超過3倍），不影響治療。不良反應(yīng)不良反應(yīng)整理課件nJean Klastersky.n Antifungal Therapy in Patiens with Fever and