卡托普利的生產(chǎn)工藝.doc

1、卡托普利的生產(chǎn)工藝班級(jí)：09級(jí)藥學(xué)姓名： 鄭紅艷 學(xué)號(hào)：180112009057 1 概述、藥物名稱及結(jié)構(gòu)式藥物名稱：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開(kāi)搏通)英文名稱： Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化學(xué)名稱：(2S) -1- (3-琉基-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸英文化學(xué)名稱:(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline分子式：C9H15NO3s二、理化性質(zhì)物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103104c (結(jié)晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液)，該化合物存在同質(zhì)多品現(xiàn)象，穩(wěn)定晶

2、型的熔點(diǎn)為106C,而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86Co卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、 丙酮，難溶于乙帆 不溶于環(huán)己烷。比旋光度為 aD22-131 。卡托普利的紅外光 譜(IR, KBr)的主要吸收峰的波數(shù)為：2560cm-1,1740cm-1,1580cmL1470cm-1。 核磁共振氫譜 (1H-NMR,CDCl3 ) 的數(shù)據(jù) 6( ppm)為： 11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H四氫叱咯環(huán) C2-H),3.65ppm(t,2H,四氫叱咯環(huán) C5-H), 2.87 (m,2H,H2C-SH)247Ppm(m,1H,HC-CH3),2.17Ppm(m,4

3、H,四氫叱咯環(huán) C3-H 和 C4-H), 1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)?；瘜W(xué)性質(zhì)：卡托普利結(jié)晶固體穩(wěn)定性好，其甲醇溶液也是穩(wěn)定的，它的水溶 液易發(fā)生氧化反應(yīng)，通過(guò)琉基雙分子鍵合成二硫化物，在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解。其氧化反應(yīng)受pH值、金屬離子、卡托普利本身濃度影響。當(dāng)pH3.5、濃度較高時(shí)，卡托普利水溶液較穩(wěn)定，而過(guò)渡金屬離子，特別是銅、鐵離子的催化 作用很強(qiáng)，1ppm的CiT就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用，氧化是通過(guò)氧自由基循環(huán)進(jìn)行的。 三、藥理性質(zhì)1、藥動(dòng)學(xué)：本藥口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上?？诜?5分鐘起效，1 1.5小 時(shí)達(dá)血藥峰濃度。

4、持續(xù)6-12小時(shí)。血循環(huán)中本藥的25% 30%與蛋白結(jié)合。半 衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴溜。 降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá) 最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本藥經(jīng)腎臟排泄，約 40%50%以原 形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本藥不能通過(guò)血腦屏障。2 、藥理作用 ：本藥的降壓作用于血漿腎素水平有密切關(guān)系， 對(duì)血漿腎素活性高者降壓效果更好。該藥降壓作用特點(diǎn)：降壓作用強(qiáng)且迅速；可口服，短期或較長(zhǎng)期應(yīng)用均有較強(qiáng)降壓作用；能防止和高血壓患者的血管壁增厚和心肌細(xì)胞增生肥大， 發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用；因?yàn)槟芙档?血管緊張素R和醛固酮水平，減輕心臟前、后負(fù)荷，所以有改善心

5、功能不全的作用；對(duì)高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴性糖尿病患者的腎病變， 降低腎小球?qū)Φ鞍椎牡耐ㄍ感?，使尿蛋白減少，腎功能改善；副作用小， 降壓時(shí)不伴有反射性心率加快， 對(duì)心輸出量無(wú)明顯影響； 不引起體位低血壓及水、鈉潴留。3 、降壓機(jī)制 ：抑制ACE的生物活性，可阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，減少體 內(nèi)血管緊張素R的含量，產(chǎn)生直接擴(kuò)張血管作用，使血壓下降；同時(shí)使醛固酮的 生成減少，水、鈉潴留減輕而降低血壓。抑制激肽酶使緩激肽水解減少，血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降；并能促進(jìn)前列腺素的合成，而增強(qiáng)其擴(kuò)血管效應(yīng)。4、臨床應(yīng)用：適用于各型高血壓。 特別對(duì)正常腎素型及高腎素型高血壓

6、療效更佳。 目前為抗高血壓治療的一線藥物之一。60%70%患者單用本品就能使血壓控制在理想水平， 加用利尿藥則90%有效。本品尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、 左心室肥厚、 充血性心力衰竭、 急性心肌梗死的高血壓患者， 可明顯改善生活質(zhì)量 且無(wú)耐受性，連續(xù)用藥一年以上仍然有效，且停藥后不致反跳。5、不良反應(yīng)：較常見(jiàn)的有：皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或?qū)ぢ檎睿瑴p量、停藥或給抗組胺藥后消失，7% 10%伴嗜酸性細(xì)胞增多或抗核抗體陽(yáng)性。心悸，心動(dòng)過(guò)速，胸痛?？人?。味覺(jué)遲鈍。較少見(jiàn)的有：蛋白尿，常發(fā)生于治療開(kāi)始8個(gè)月內(nèi)，其中1/4出現(xiàn)腎病綜合癥，但蛋白尿在6 個(gè)月內(nèi)漸減少

7、，療程不受影響。眩暈、頭痛、昏厥。由低血壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時(shí)。血管性水腫，見(jiàn)于面部及手腳。心率快而不齊。面部潮紅或蒼白。少見(jiàn)的有：白細(xì)胞與粒細(xì)胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細(xì)胞減少與劑量相關(guān)，治療開(kāi)始后3 12 周出現(xiàn)，以10 30 天最顯著，停藥后持續(xù)2 周。2卡托普利的研究進(jìn)程卡托普利是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥，在藥物化學(xué)發(fā)展史上具有特殊的地位?？ㄍ衅绽亲钤缤ㄟ^(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure-based drug design這一革命性理念而開(kāi)發(fā)的藥物之一。在20世紀(jì)中葉，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 的 深入研究證明其中有數(shù)個(gè)可能的靶點(diǎn)可用于開(kāi)發(fā)新的高

8、血壓治療方法。最早的兩個(gè)即是腎素 和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）?？ㄍ衅绽褪鞘┵F寶實(shí)驗(yàn)室所開(kāi)發(fā)出的一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。Ondetti, Cushman及同事的工作是基于 20世紀(jì)60年代英國(guó)皇家外科學(xué)院 （Royal College of Surgeon John Vane等人的成果之上。最早的突破是 1967年 由Kevin K.F.Ng發(fā)現(xiàn)血管緊張素j是在肺循環(huán)而不是血漿 中轉(zhuǎn)化成血管緊張 素II的。而另一方面，Sergio Ferreira發(fā)現(xiàn)緩激肽 （bradykinin）在通過(guò)肺循環(huán) 后消失。而從血管緊張素I到血管緊張素II的轉(zhuǎn)化與緩激肽的失活被認(rèn)為是由 同一個(gè)酶介導(dǎo)的。20

9、世紀(jì)70年代，運(yùn)用Sergio Ferreira所提供的緩激肽增強(qiáng)因子（bradykininpotentiating factor, BPF）, Ng和Vane發(fā)現(xiàn)通過(guò)肺循環(huán)后從血管緊張素I到血管 緊張素I I的轉(zhuǎn)化被抑制。BPF之后被發(fā)現(xiàn)是美洲洞蛇（Bothrops jararac0毒液中的一種多肽（替普羅肽;| ）,它正是該種轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。通過(guò)基于構(gòu)效關(guān)系的 突變發(fā)現(xiàn)，該多肽末端的琉基 具有高度抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥效。卡 托普利就是在明確這種多肽的結(jié)構(gòu)之后開(kāi)發(fā)出來(lái)的?？ㄍ衅绽怯?975年由美國(guó)施貴寶公司（現(xiàn)百時(shí)美施貴寶 公司）的三名研 究員 Miguel Ondetti、Ber

10、nard Rubin 和 David Cushman開(kāi)發(fā)的。施貴寶于 1976 年2月申請(qǐng)專利保護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專利號(hào)：4046889）?？ㄍ衅绽?981年6月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證。1996年2月，百時(shí)美施貴寶公司對(duì)它的專利權(quán)到期。卡托普利的開(kāi)發(fā)成功，極大地促進(jìn)了 ACE抑制劑的研究，自80年代中期 以來(lái)，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、替莫普利、群 多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、唾那普利、培 深普利和雷米普利等多種藥物相繼上市，為高血壓等疾病的治療開(kāi)辟了嶄新的途 徑。時(shí)至今日，以卡托普利為開(kāi)端的 ACE抑制劑的研

11、究，仍然是藥物化學(xué)研究 的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。盡管ACE抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素R受體拮 抗劑等各類抗高血壓新藥層出不窮，卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重 要的角色，它是2000年世界上銷(xiāo)售額最高的10個(gè)藥物之一。3 合成路線及選擇1、卡托普利的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ：化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，異構(gòu)體數(shù)目為 4 個(gè)，其中只有構(gòu)型為（ 2S） -1-（3-巰基 -2-甲基-1-氧代 -丙基）-L- 脯氨酸的化合物具有抑制 ACE 的活性，在臨床上已作為抗高血壓藥物使用；而其他三個(gè)異構(gòu)體均無(wú)活性。2、卡托普利化學(xué)合成工作包括分子骨架的構(gòu)建和手性碳原子的引入兩個(gè)方面。分子骨架的構(gòu)建按照逆合

12、成的思考方法， 卡托普利分子的切斷方式是多種多樣的， 其中常見(jiàn)的切斷部位是酰胺的碳-氮鍵，并在此基礎(chǔ)上演繹出不同的合成路線。在酰胺的碳-氮鍵處切斷所得到的兩個(gè)合成子的合成等價(jià)物分別為L(zhǎng)- 脯氨酸和（ 2S） -3-巰基-2-甲基丙酸的衍生物。L-脯氨酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)的二十種氨基酸之一，可通過(guò)發(fā)酵方法大量制備，具有廉價(jià)易得的特點(diǎn)。（ 2S） -3-巰基 -2- 甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分應(yīng)是酰氯、活性酯等易與胺基反應(yīng)形成酰胺的基團(tuán)。 3 位巰基可在內(nèi)酸衍生物與L-脯氨酸反應(yīng)之前引入，亦可在反應(yīng)之后引入；由于琉基反應(yīng)活性較高，在反應(yīng)過(guò)程中它通常需要加以保護(hù)；2、 3 位為雙鍵或在3 位上先

13、引入鹵素，再通過(guò)官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換也可得到3 位巰基化合物。手性碳原子的引入2 位碳原子是手性碳原子，包括R 和 S 兩種構(gòu)型，為達(dá)到卡托普利分子中2S 構(gòu)型的要求， 可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物與 L- 脯氨酸反應(yīng)制得差向異構(gòu)體，再經(jīng)分離得到 2S 構(gòu)型的產(chǎn)物；也可先對(duì)通過(guò)非立體選擇性合成得到的3-取代 -2- 甲基丙酸衍生物的外消旋體進(jìn)行拆分，得到 S 構(gòu)型產(chǎn)物的純品，再與L-脯氨酸反應(yīng)；還可以選用合適的手性原料直接制備2s構(gòu)型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再與L-脯氨酸反應(yīng)得到卡托普利。卡托普利的合成路線根據(jù)構(gòu)建酰胺碳- 氮鍵與實(shí)現(xiàn)2 位碳原子構(gòu)型要求的先后順

14、序的不同，卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳-氮鍵，后完成2s與2R構(gòu)型化合物分離的方法； 另一類是先制備2S 構(gòu)型的側(cè)鏈， 后形成酰胺碳-氮鍵的方法。下面按照上述兩類方法，詳細(xì)討論卡托普利的合成路線。一、先形成酰胺碳-氮鍵，后形成2s與2R構(gòu)型化合物分離的路線1、將L-脯氨酸與氯胺酸葦酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C 催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與 3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到氨基?；a(chǎn)物。經(jīng)水解除去竣基保護(hù)基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到 2s構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)過(guò)脫鹽、水解除 去筑基保護(hù)基，得到卡托普利。

15、路線特點(diǎn):上述方法是專利文獻(xiàn)報(bào)道的合成卡托普利的第一種方法，其突出的特點(diǎn)是在合成的初始階段要對(duì)L-脯氨酸胺基和竣基分別進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再 去除保護(hù)基，此法系多肽合成的常用方法。路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的 目標(biāo)產(chǎn)物。 缺點(diǎn)：增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。2、將N-叔丁氧基染基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應(yīng)得N-叔丁基染基硫代脯氨酸，該化合物與2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護(hù)劑后，經(jīng) DCC 脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構(gòu)體， 該化合物經(jīng)水解、分離等步驟可制備卡 托普利。路線評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：其特點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中形成雙環(huán)中間體，再

16、經(jīng)水解斷裂碳-硫鍵，可同時(shí)得到竣基和琉基。此路線設(shè)計(jì)構(gòu)思巧妙。缺點(diǎn)：反應(yīng)收率并不理想，還未見(jiàn)實(shí)際應(yīng)用的報(bào)道。3、用2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備 3-乙?；虼?2- 甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞碉氯化得到 3-乙?；虼?2-甲基丙?；耐庀旌衔?，再與L-脯氨酸反應(yīng)制得（2S） -1- （3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸和（2R） -1- （3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混 合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2s構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基俊鹽， 再經(jīng)脫鹽、水解去乙?；?，得到卡托普利。 7)and (12-8)LA路線評(píng)

17、價(jià):優(yōu)點(diǎn)：原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及 2s和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。 缺點(diǎn)：原料硫代乙酸通常需要使用硫化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；使用3-乙?；虼?2-甲基丙酰氯的外消旋混合物與 L-脯氨酸反應(yīng)得到1- （3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的2位差向異構(gòu)體，須經(jīng)成鹽分離 可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的 2R體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化 或消旋化轉(zhuǎn)化為2s體，只能將它水解回收L-脯氨酸。4、將脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，產(chǎn)物和硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，經(jīng)水解 脫除乙?；?，再經(jīng)分離得到卡托普利。COOH路線特點(diǎn)：在完成分子骨架的構(gòu)建之后通過(guò)硫代乙酸對(duì)

18、雙鍵的加成反應(yīng)引入琉基，所得的產(chǎn)物是2R和2s差向異構(gòu)體的混合物，再經(jīng)分離和水解去乙?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn) 物。缺點(diǎn)：此路線仍需使用硫代乙酸，仍無(wú)法回避 2R異構(gòu)體的產(chǎn)生；加成反應(yīng)的收率并不理想，與路線（3）相比無(wú)優(yōu)勢(shì)可言，工業(yè)化價(jià)值不大。 5、2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)，得到 3-氯-2甲基丙酸，經(jīng)二氯亞碉氯 化得3-氯-2甲基丙酰氯，該酰氯與L-脯氨酸反應(yīng)的1-（3-氯-2甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基俊成鹽，分離得到 2s構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)脫鹽、 取代反應(yīng)得到卡托普利。QOOH路線評(píng)價(jià):優(yōu)點(diǎn)：與方法（3）相比，此法經(jīng)氯化和硫氟酸氨取代引入琉基，無(wú)需使用硫代 乙

19、酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過(guò)程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染，因而具有一定的實(shí)用價(jià)值。缺點(diǎn)：此路線仍有2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，存在明顯的不足之處。6、以2-甲基丙烯酸為原料，與叱咯烷和二硫化碳加成引入筑基，再用二氯亞碉 將竣基轉(zhuǎn)化為酰氯，此酰氯與未經(jīng)保護(hù)的 L-脯氨酸反應(yīng)形成酰胺鍵，該化合物 在甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得2s構(gòu)型的產(chǎn)物，再經(jīng)水解除去琉基的保護(hù)基，得到 卡托普利。路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)叱咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入筑基， 避免了硫代乙酸的使用； 所得化合物為2s和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直 接通過(guò)重結(jié)晶便可得到2s體的純品，大幅度地簡(jiǎn)化了操作，總收率也有一 定的提高。缺點(diǎn)：在上述路

20、線中仍有2R異構(gòu)體生成，未能避免L-脯氨酸的單耗過(guò)大。二、先制備2s構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線1、以手性化合物2S-甲基-3-羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞碉為氯化劑同 時(shí)氯化羥基和竣基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再與L-脯氨酸進(jìn)行?；寐?化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。路線評(píng)價(jià):此路線的原料2S-甲基-3-羥基丙酸可由異丁醇、異丁醛或異丁酰胺等出發(fā)通過(guò)微 生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就 已達(dá)到了目標(biāo)化合物2位碳原子的手性要求，避免了 2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而大 幅度地降低了 L-脯氨酸的消耗；琉基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)行

21、，所用 的試劑為硫氫化鈉，無(wú)需使用硫化氫，減少了對(duì)環(huán)境的污染，是工業(yè)生產(chǎn)卡托普 利的重要方法之一。2、將按照常規(guī)方法制備的3-乙?；虼?2-甲基丙酸的外消旋混合物與手性有機(jī) 堿L-p-MeC6H4CHPhNH2成鹽，拆分得到（2S） -3-乙?；虼?2-甲基丙酸，再 以此手性化合物為原料制得酰氯與 L-脯氨酸反應(yīng)，經(jīng)水解除去乙?；玫娇ㄍ?普利。路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：該方法是對(duì)方法（3）的改進(jìn)，它避免了原法中使用混旋體為原料導(dǎo)致的L-脯氨酸的單耗過(guò)大；所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)且可回收套用，因而良好的經(jīng)濟(jì)效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。缺點(diǎn)：無(wú)法回避3-乙?；虼?2-甲基丙酸生產(chǎn)給環(huán)

22、境帶來(lái)的污染。3、以3-乙?；虼?2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物為底物，使用特定的假單胞 菌專一性地催化水解外消旋中的2s體，同時(shí)對(duì)2R體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)了兩 種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S） -3-乙?；虼?2-甲基丙酸的化學(xué)收率為46%,光學(xué) 純度為98%。COOH路線評(píng)價(jià)：這一方法是酶法拆分技術(shù)在卡托普利生產(chǎn)中的成功應(yīng)用，具有立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染較小等優(yōu)點(diǎn)，是一 個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。4、以2-甲基-3-澳丙酸的2R、2s混旋體為原料，與硫氟酸鉀反應(yīng)，得到2-甲基-3-氫硫代丙酸，該化合物與（S）-甲基甲基胺成鹽拆分，

23、得2 （S）-甲基-3-氟基 硫代丙酸。2 （S）-甲基-3-氟基硫代丙酸與L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下， 形成酰胺鍵得2 （S） -1- （3-氟基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸，在經(jīng)過(guò) Pd/C催化氫化制備卡托普利。路線評(píng)價(jià)：此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡(jiǎn) 便、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。 4生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理：在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過(guò)硫化氫與乙 酸酊反應(yīng)制得。硫化氫通?？梢杂闪畠r(jià)易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng) 來(lái)制備，還可以采用硫鐵礦。2、反

24、應(yīng)條件及影響因素原輔料配料比：市售的硫化亞鐵往往其含量為 70%左右，有約30%的氧化鐵等各種雜質(zhì)。 由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實(shí)際生產(chǎn)中，硫化亞鐵（經(jīng)折純）和 鹽酸中氯化氫的摩爾比為1:3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過(guò)量，有利于降 低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯 高于硫化氫，鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。由于硫化氫并不能完全被吸收利用,故需要使用過(guò)量的硫化亞鐵，乙酸酊與 硫化亞鐵的摩爾比為1:2。溫度在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過(guò)程中， 溫度應(yīng)保持在45c左右。溫度過(guò)低則反 應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過(guò)高，水分大量揮發(fā)，影響下面的

25、反應(yīng)。水分在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的干燥。催化劑在乙酸酊與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的叱噬作為催化劑可縮短反應(yīng)時(shí)間并提 高反應(yīng)收率。叱噬可與乙酸酊形成 N-乙酰叱噬金翁離子，降低了染基碳原子的電 荷密度，使它更易受到親核試劑 HS-的進(jìn)攻。3、工藝過(guò)程二、3-乙酰航基-2-甲基丙酸的制備1、工藝原理：硫代乙酸對(duì)2-甲基丙烯酸加成可制得 3-乙酰琉基-2-甲基丙酸，該反應(yīng)是親 核試劑硫代乙酸對(duì)% B不飽和染基化合物2-甲基丙烯酸碳-碳雙鍵的親核加成反 應(yīng)。通常情況下，硫代乙酸中含有少量的乙酸，乙酸對(duì)甲基丙烯酸的加成是常見(jiàn)的副反應(yīng)；甲基丙烯酸分子間的聚合反應(yīng)是另一個(gè)主要的副反應(yīng)2、

26、工藝過(guò)程3、反應(yīng)條件及影響因素溫度此步加成反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度是重要的影響因素。在反應(yīng)的初始階段， 2-甲基丙烯酸緩慢滴加至硫代乙酸中，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在 05c之間, 以防止反應(yīng)過(guò)于激烈導(dǎo)致副產(chǎn)物大量出現(xiàn)。05c下攪拌30分鐘，待放熱過(guò)程結(jié) 束后，將反應(yīng)液的溫度緩慢升至 90c左右，保持微沸狀態(tài)，約4小時(shí)反應(yīng)即可 完成。原料質(zhì)量在本反應(yīng)中所使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在 70%以上，2-甲基丙烯酸為市售的 工業(yè)原料，在16c以上不得有固體存在。配料比2-甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為 1:1.3,重量配比為1:0.87。三、3-乙酰航基-2-甲基-丙酰氯的制備1、工藝原理3-乙酰琉基-

27、2-甲基丙酸經(jīng)氯化反應(yīng)可制備 3-乙酰琉基-2-甲基丙酰氯。B2、工藝過(guò)程前微分后微分3、反應(yīng)條件與影響因素氯化劑的種類三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作為氯化劑均可完成反應(yīng)，但收率偏低。在 工業(yè)生產(chǎn)中，選用二氯亞碉為氯化劑反應(yīng)收率較高。二氯亞碉的沸點(diǎn)低，回收方 便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間在反應(yīng)過(guò)程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制在 2030C之間，攪拌反應(yīng)36小時(shí)，收 率可達(dá)到90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高，可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；而減少反應(yīng)時(shí)間，則 氯化不夠完全，仍有竣酸存在。減壓蒸儲(chǔ)制產(chǎn)物3-乙酰琉基-2-甲基-丙酰氯時(shí)，液溫不能超過(guò)120C,否則產(chǎn)物 會(huì)分解，影

28、響收率。原料與配料比3-乙酰琉基-2-甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用,二氯亞碉為市售工業(yè)原料.2-甲基 丙烯酸與二氯亞碉的摩爾比為1:1:1，重量配比為1:0.66。水分整個(gè)操作需在無(wú)水條件下進(jìn)行，避免原料二氯亞碉和產(chǎn)物酰氯遇水分解。四、1- (3-乙酰前基-2 (S)-甲基丙酰基)-L-脯氨酸與1- (3-乙酰航基-2 (R)-甲基丙酰氯)-L-脯氨酸混合物的制備1、工藝原理3-乙酰琉基-2-甲基丙酰氯與L-脯氨酸進(jìn)行N-酰基化反應(yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)過(guò) 程中先將L-脯氨酸溶于4%的氫氧化鈉溶液中，形成L-脯氨酸的鈉鹽，使胺基游 離出來(lái)；再滴加3-乙酰琉基-2-甲基-丙酰氯，并同時(shí)加入 8%氫氧化鈉

29、水溶液中 和形成的氯化氫，得到1- (3-乙酰琉基-2-甲基丙?；?-L-脯氨酸鈉鹽。上述反 應(yīng)中得到的鈉鹽與鹽酸在低溫下中和反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯提取，得游離的1- (3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?-L-脯氨酸和1- (3-乙酰琉基-2 (R)-甲基丙?；? -L-脯氨酸差向異構(gòu)體的混合物。CQOti2、反應(yīng)條件及影響因素pH和溫度在滴加反應(yīng)過(guò)程中，必須嚴(yán)格控制氫氧化鈉水溶液的滴加速度，保證反應(yīng)體 系的pH值為77.5,同時(shí)控制反應(yīng)液的溫度在25C,并要求攪拌效果良好，防 止局部堿性過(guò)強(qiáng)和溫度過(guò)高。若pH值和溫度控制不當(dāng)，3-乙酰琉基-2-甲基-丙酰 氯的酰氯基團(tuán)可水解為竣酸鈉，乙酰琉基也

30、可能水解形成琉基和乙酸鈉。產(chǎn)物 1- （3-乙酰琉基-2-甲基丙?；?L-脯氨酸在較高溫度下在氫氧化鈉水溶液中的 穩(wěn)定性也不理想，尤其是乙酰琉基易發(fā)生水解去乙酰化反應(yīng)。原輔料配料比主要原料L-脯氨酸與3-乙酰琉基-2-甲基-丙酰氯的摩爾比為1:1.66。各種原 輔料L-脯氨酸、3-乙酰琉基-2-甲基-丙酰氯、4%氫氧化鈉水溶液、8%氫氧化鈉 水溶液、38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1:1.565:9.125: 5.043:1.042:8:3。3、工藝過(guò)程五、1-3-乙酰前基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基鏤鹽的制備1、工藝原理上步反應(yīng)產(chǎn)物是1-3-乙酰琉基-2

31、 (S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸和1-3-乙酰琉基-2 (R)-甲基丙?；?L-脯氨酸的混合物，兩者是一對(duì)差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對(duì)差向異構(gòu)體的分離。1-3- 乙酰琉基-2-甲基丙酰基卜L-脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2 (S)體和2 (R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時(shí)會(huì)存在一定的區(qū)別，可通過(guò) 過(guò)濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn)2 (S)體與2 (R)體的分離。2 (S)體與2 (R)體的混合物在無(wú)水乙月青中與二環(huán)己基俊反應(yīng)，得相應(yīng)的 錢(qián)鹽。兩種差向異構(gòu)體的俊鹽在乙月青中的溶解度有明顯的差別，2 (R)體俊鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2 (S)體俊鹽的溶解

32、度，在溶劑乙月青用量適當(dāng)且溫度較低(10C 以下)的情況下，2 (R)體俊鹽溶于乙月青中而2 (S)體俊鹽以結(jié)晶形式析出， 經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽結(jié)晶。為確保2 (S)體俊鹽結(jié)晶的純度，將過(guò)濾得到的粗晶晶體用無(wú)水乙月青重結(jié) 品精制，過(guò)濾得a=67C時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋 度有一項(xiàng)不合格，需使用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。2.反應(yīng)條件及影響因素水分使用的溶劑乙月青必須嚴(yán)格無(wú)水，同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。 乙月青中 含有水分，兩種差向異構(gòu)體俊鹽的溶解度會(huì)發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時(shí)

33、晶體變粘，過(guò)濾困難。溫度在冷凍降溫結(jié)晶過(guò)程中，降溫速度不宜過(guò)快，且應(yīng)避免過(guò)多攪拌，以防結(jié)晶 細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。原輔料配料比上步反應(yīng)得到的1-3-乙酰琉基-2 ( S)-甲基丙?；稬-脯氨酸和1-3-乙酰琉 基-2 (R)-甲基丙酰基-L-脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基俊需經(jīng) 過(guò)重新蒸儲(chǔ)后方可使用。L-脯氨酸與二環(huán)己基俊的摩爾比為1:1.1。L-脯氨酸(上 步反應(yīng)原料)、無(wú)水乙月青(第一次加入)、二環(huán)己基俊和無(wú)水乙月青(第二次加入) 等原料的重量配比為1:6.104:1.7326908。3、工藝過(guò)程六、1-3-乙酰前基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸的制備1、工

34、藝原理1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽是有機(jī)酸的錢(qián)鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無(wú)機(jī)酸，與二環(huán)己基俊成鹽，使1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸游離出來(lái)。2、反應(yīng)條件及影響因素溶劑常用的無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性 較強(qiáng)，使1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響，故反 應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無(wú)機(jī)酸，利用其硫酸氫根的酸性與二環(huán)己基俊成鹽，1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸游離出來(lái)。由于采用上述方法 得到的1-3-乙酰琉基-2

35、(S)-甲基丙?；?L-脯氨酸比較粘稠，過(guò)濾效果不夠理 想，同時(shí)1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基內(nèi)琉基-L-脯氨酸在水中有一定的溶解度， 因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無(wú)游離的1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。原輔料配料比1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽與硫酸氫鉀的摩 爾比為1:2。1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基內(nèi)琉基-L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽、硫酸氫 鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為 1:0.621:7.7:9.1。3、工藝過(guò)程攪拌分液攪拌水層攪拌攪拌攪拌1-3-乙酰琉基-2 (S)

36、- 甲基丙?；?L-脯氨酸 二環(huán)己基俊鹽1/3計(jì)量用水乙酸乙酯乙酸乙酯KHSO42/3 計(jì)量 用水七、卡托普利的制備1、工藝原理1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸經(jīng)過(guò)水解除去筑基的保護(hù)基乙?；? 便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。2.反應(yīng)條件及影響因素溶劑使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解， 在脫除乙?；耐瑫r(shí)，往往 還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量 也明顯下降。以5mol/L氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷C-S鍵，而不影響C-N鍵, 形成1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸的錢(qián)鹽。再經(jīng)過(guò)鹽酸酸化，得 到1-3-乙酰琉

37、基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸，即卡托普利。氧氣反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā) 生。pH和溫度在使用濃鹽酸中和時(shí)，滴加速度不能過(guò)快，否則會(huì)因局部酸性過(guò)強(qiáng)或溫度升高發(fā) 生水解等副反應(yīng)。原輔料配料比原料1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙酰基-L-脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步 原料1-3-乙酰琉基-2 (S)-甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽與5mol/L氨水、 乙酸乙酯的重量配比為1:4.382:19.852。鋅粉的用量通常為1-3-乙酰琉基-2 (S) -甲基丙?；?L-脯氨酸二環(huán)己基俊鹽投料量的 5%左右(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))。3、反應(yīng)過(guò)程無(wú)水乙酸乙酯

38、5 “三廢”處理及綜合利用在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中， 產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和 “三 廢” ，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。一、 “三廢”治理（一）原料硫代乙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理在原料硫代乙酸的制備工藝過(guò)程中， 主要有廢氣硫化氫、 廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等發(fā)生，需要加以治理。1、硫化氫硫化氫是有惡臭的無(wú)色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1%的硫化氫便可使人頭痛、眩暈，大量吸入會(huì)造成昏迷或死亡。 在制備硫代乙酸的過(guò)程中， 需嚴(yán)格檢查硫化氫發(fā)生、 干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門(mén)，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及

39、時(shí)修理。硫化反應(yīng)罐排放的尾氣含有一定量的硫化氫， 必須使用20%的氫氧化鈉溶液吸收兩次后方可對(duì)空排放。2、硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、 硫化氫等揮發(fā)性無(wú)機(jī)酸和硫化亞鐵、 氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液， 呈強(qiáng)酸性， 并有少量固體不容物懸浮其中， 具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。 在反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻攪拌下加入 20%的氫氧化鈉溶液中和至pH7 后，加大量水稀釋后排放。3、硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中， 主要含有乙酸、 乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉溶液攪拌，待中和到 pH7 后作為污水排放

40、。（2） 3-乙酰巰基-2- 甲基丙酸制備過(guò)程中的 “三廢 ”治理1. 主要廢棄物：3-乙酰巰基-2- 甲基丙酸蒸餾過(guò)程中，有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生， 其中主要含有過(guò)量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸。2. 治理方案：將其直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（3） 3-乙酰巰基 -2- 甲基-丙酰氯制備過(guò)程中的“三廢 ”治理1 .主要廢棄物：二氯亞砜、 氯化氫和二氧化硫。 二氯亞砜具有強(qiáng)烈的刺激氣味， 易與空氣中 的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性。2 .治理方案：在操作過(guò)程中必須嚴(yán)防泄露， 并防止與水接觸， 以免發(fā)生爆炸。 在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成， 需經(jīng)過(guò)氯

41、化鈣干燥后以 20%的氫氧化鈉水溶液吸收兩次，方可排空。在蒸餾過(guò)程中，首先是低真空回收過(guò)量的二氯亞砜，蒸餾尾氣中含有氯化氫、 二氧化硫和少量二氯亞砜， 必須經(jīng)過(guò)20%的氫氧化鈉水溶液吸收后再排放。 在高真空蒸餾的過(guò)程中， 有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并， 加入下批蒸餾液中再次蒸餾， 待蒸餾殘液積累到一定量時(shí)， 可將其單獨(dú)分出，加入堿液調(diào)至中性，加大量水稀釋后排放。1- (3-乙酰巰基-2 (S) -甲基丙?；?-L- 脯氨酸與 1- (3-乙酰航基-2 (R)-甲基丙?；?-L-脯氨酸混合物制備過(guò)程中的三 廢”治理1. 主要廢棄物：乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯洗滌液和乙酸乙酯

42、層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉。 乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽、 3-乙酰巰基-2-甲基-丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L- 脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個(gè)水溶液呈酸性。 乙酸乙酯洗滌液是氯化鈉水溶液， 其中含有乙酸乙酯等有機(jī)物。2. 治理方案：將乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸鈉合并，加入堿液中和到pH7左右，再經(jīng)過(guò)生物氧化分解其中的有機(jī)物后， 方可排放。(五) 1-3-乙酰巰基 -2 (S) -甲基丙?；?L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽制備過(guò)程中的“三廢”治理1. 主要廢棄物：1-3-乙酰巰基 -2 (S) -甲基丙?；?L- 脯氨酸二環(huán)己

43、基銨鹽在乙腈中的溶解度遠(yuǎn)低于2 (R)體錢(qián)鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到 2 (S)體錢(qián) 鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有 2 (R)體錢(qián)鹽、少量的2 (S)體錢(qián)鹽及其他雜 質(zhì)。2. 治理方案：對(duì)結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙腈， 經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。 減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是1-3-乙酰琉基-2 (R)-甲基丙?；稬-脯氨酸二環(huán)己基錢(qián)鹽，同時(shí)還有二環(huán)己基胺、2 (S)體錢(qián)鹽和其他雜質(zhì)。將減壓蒸儲(chǔ) 的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至pH12,加熱到50，攪拌反應(yīng)1 小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持pH 值在12 左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng) KOH 干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過(guò)過(guò)濾除去固體雜質(zhì)，于 pH12 以上加熱回流 4 小時(shí)，水解碳-氮鍵，得L- 脯