藥物臨床試驗(yàn)中兒童受試者的安全隱患和保護(hù)措施

1、藥物臨床試驗(yàn)中兒童受試者的安全隱患和保護(hù)措施1藥物臨床試驗(yàn)兒童受試者安全研究的重要性兒童藥物臨床試驗(yàn)是指以14周歲以下兒童為受試者進(jìn)行藥物研究，以證實(shí) 藥物在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，從而確認(rèn)藥物的療效與安全性。開展以兒童為受試者的藥物臨床試驗(yàn)的必要性 20XX年我國第六次人口普 查顯示：14周歲以下兒童人口為億人，占全國人口總數(shù)的 ，患病兒童約占患病 人口總數(shù)的20%但在藥品注冊信息中標(biāo)明小兒用藥或兒童用藥的僅為 且多數(shù) 藥品說明書中沒有標(biāo)明劑量，臨床上僅按成人劑型或規(guī)格折減后酌量服用，缺乏 臨床研究的安全性數(shù)據(jù)。我國兒童正面臨著”無藥可用、用藥不當(dāng)”的藥物危機(jī)， 加速兒童藥物研發(fā)是

2、解決兒童用藥窘?jīng)r的不二選擇。兒童受試者的特殊性。兒童受試者的身心特點(diǎn)。兒童處于生長發(fā)育期，對藥物敏感，易受藥物和其他外界不良因素的影響； 兒童的內(nèi)臟、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)還未成熟，藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)在不 同年齡兒童的體內(nèi)差異顯著；兒童對藥物的代謝、排泄和耐受性較差，藥品不良 反應(yīng)率比較高，容易發(fā)生藥物中毒等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兒童的心理發(fā)育不成熟，對父母具有很強(qiáng)的依賴性，試驗(yàn)期間兒童受試者 因與父母分離而容易感到不舒適或害怕，試驗(yàn)生物樣本的采集等行為容易使兒童 產(chǎn)生恐懼心理。兒童受試者行為能力的特點(diǎn)。14周歲以下的兒童不具備完全行為能力， 這就決定了兒童對是否參與藥物 臨床試驗(yàn)缺乏完整的同意能

3、力。知情同意權(quán)的實(shí)現(xiàn)是兒童受試者安全保障的核心， 因其同意能力的欠缺，兒童參與藥物臨床試驗(yàn)必須由其法定監(jiān)護(hù)人補(bǔ)足同意能力， 代為決定是否參與試驗(yàn)。我國GCP規(guī)定開展兒童藥物臨床試驗(yàn)，針對具有部分認(rèn) 知能力的兒童受試者，必須取得兒童本人及其法定代理人的書面同意書，對于無判斷能力的兒童受試者，必須征得兒童法定代理人的書面同意?；趦和茉囌叩纳硇奶攸c(diǎn)和行為能力的欠缺，兒童參與試驗(yàn)的風(fēng)險遠(yuǎn)高 于成人，兒童受試者的安全保障是藥物臨床試驗(yàn)開展的關(guān)鍵。2、我國藥物臨床試驗(yàn)兒童受試者面臨的安全隱患兒科試驗(yàn)機(jī)構(gòu)缺乏，個別研究者缺少專業(yè)性培訓(xùn)。面對成人疾病低齡化和 兒童”藥物危機(jī)”等嚴(yán)峻問題，兒科藥物研發(fā)必須加

4、快進(jìn)程，兒童藥物臨床試驗(yàn) 的需求大增，但我國目前僅有49家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得兒科藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定， 試驗(yàn)機(jī)構(gòu)嚴(yán)重不足；我國GCP頒布實(shí)施時間短，我國目前的學(xué)歷教育中缺乏 GCP 課程；臨床試驗(yàn)的培訓(xùn)工作尤為重要，臨床試驗(yàn)培訓(xùn)可分為普及性和專業(yè)性兩種， 目前多數(shù)培訓(xùn)都是普及性培訓(xùn)，應(yīng)當(dāng)向?qū)I(yè)性培訓(xùn)發(fā)展。試驗(yàn)方案不符合兒童受試者安全保障的要求兒童參與藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險 遠(yuǎn)高于成人，兒童受試者的安全保障是試驗(yàn)開展的關(guān)鍵，但試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、制 定缺乏針對兒童受試者的生理、心理不成熟和同意能力不完整的特殊性的安全保 障措施。知情同意流于形式。兒童受試者的心智發(fā)育不成熟，對試驗(yàn)風(fēng)險的了解和 認(rèn)知能力缺乏；兒

5、童的監(jiān)護(hù)人（父母）大多缺乏醫(yī)學(xué)知識，且研究者告知試驗(yàn)知情 同意書時過于專業(yè)化；不同兒童的監(jiān)護(hù)人文化水平參差不齊，但研究者通常把履 行告知義務(wù)當(dāng)成例行公事，缺乏針對性與靈活性，監(jiān)護(hù)人對試驗(yàn)可能潛在的風(fēng)險 理解程度不一，知情同意流于形式。不良反應(yīng)的隱瞞不報。根據(jù)我國 GCP勺相關(guān)規(guī)定，研究者對試驗(yàn)中發(fā)生的 嚴(yán)重不良事件應(yīng)當(dāng)及時向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會報告，同時對發(fā)生不良事件的受試者進(jìn)行有效地治療。但有些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦者只 注重新藥的可期待療效，忽視對藥物不良反應(yīng)的研究，對發(fā)生的（嚴(yán)重）不良反應(yīng) 不如實(shí)記錄、報告。試驗(yàn)的倫理審查流于形式。倫理委員會的審查監(jiān)督職責(zé)是兒童受試者安全

6、保障的強(qiáng)有效防線。但我國的倫理審查起步晚，存在諸多問題，例如：對試驗(yàn)機(jī) 構(gòu)的依附性強(qiáng)，缺乏獨(dú)立性；委員會部分成員缺乏足夠的專業(yè)素質(zhì)，委員會組成 不合理，倫理、法律專家過少，缺乏普通民眾代表 ；審查局限于試驗(yàn)前的批準(zhǔn)與 否，對試驗(yàn)的全過程缺乏監(jiān)督等。試驗(yàn)的倫理審查流于形式，導(dǎo)致兒童受試者得不到有效的安全保障。3、保障藥物臨床試驗(yàn)兒童受試者安全的舉措大力扶持兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)研究者的專業(yè)培訓(xùn)和倫理素質(zhì)。兒科藥物臨床試驗(yàn)是醫(yī)藥工作者的研究重點(diǎn)，但目前我國兒童藥物臨床試 驗(yàn)機(jī)構(gòu)明顯不足，因此必須加大扶持力度，擴(kuò)充和發(fā)展有資質(zhì)的兒童藥物臨床試 驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)目，同時要保證試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)施、條件完全滿足兒

7、童受試者安全保障的 要求，即試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的急救藥物齊全、急救設(shè)施設(shè)備運(yùn)行良好、應(yīng)急預(yù)案完善。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的設(shè)備是硬件，研究者的專業(yè)水平、臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和倫理道德素 養(yǎng)就是保障兒童受試者安全的軟實(shí)力。因此有資質(zhì)的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng) 積極派遣相關(guān)研究者進(jìn)行諸如專業(yè)臨床試驗(yàn)技能、藥物臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 和試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理等培訓(xùn)，使其具備保障兒童受試者安全的試驗(yàn)資格和能力。對研 究者加強(qiáng)GCP相關(guān)知識、試驗(yàn)方案、知情同意、發(fā)生（嚴(yán)重）不良反應(yīng)的處理以及 試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過程中關(guān)鍵點(diǎn)的培訓(xùn)，強(qiáng)化藥品注冊和藥品監(jiān)管的相關(guān)法律法規(guī)、 管理文件、指導(dǎo)原則、臨床試驗(yàn)原則等的培訓(xùn)，同時注重培養(yǎng)研究者的倫理素質(zhì)， 使研究者

8、在試驗(yàn)中自覺自愿地采取措施盡量減少 （輕）對兒童受試者的傷害。對確定參與獲批開展試驗(yàn)的研究者，試驗(yàn)前必須要求其詳細(xì)閱讀試驗(yàn)的相 關(guān)文件、熟悉研究記錄的填寫要求及查閱國內(nèi)外該兒科藥物的相關(guān)信息，進(jìn)而對其進(jìn)行嚴(yán)格地有針對性地培訓(xùn)，最大程度上保障兒童受試者的安全。試驗(yàn)方案針對兒童受試者進(jìn)行特殊的安全保障設(shè)計(jì)。歐盟公布的兒童臨床試驗(yàn)倫理標(biāo)準(zhǔn)建議指出”兒童的利益應(yīng)高于科學(xué) 與社會”，為了保護(hù)兒童受試者的安全，試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)具有特殊性。兒童參與試驗(yàn)的限制性條件。德國新藥物法規(guī)定：只有當(dāng)該藥品有利于緩解患者痛苦、恢復(fù)患者的 健康、拯救患者的生命時才被允許進(jìn)行臨床試驗(yàn)；美國聯(lián)邦法典規(guī)定兒童可否參 與試驗(yàn)由

9、風(fēng)險利益評估的結(jié)果決定。目前我國尚未出臺針對兒童開展臨床藥物試 驗(yàn)的指導(dǎo)原則，因此需在借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上規(guī)定兒童參與試驗(yàn)的限制性 條件：試驗(yàn)為治療兒童疾病而進(jìn)行，對兒童的疾病治療具有正當(dāng)性；該試驗(yàn)以成人為受試者無法得到有效結(jié)果，只有以兒童為受試者才能達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康模?取 得療效。兒童參與試驗(yàn)的時機(jī)。為了保障兒童受試者的生命安全，試驗(yàn)通常在動物試驗(yàn)中獲得足夠多的安 全性研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上按照成人、年長兒童、低齡兒童的順序進(jìn)行研究。只有在 某些危急情況下允許兒童直接參與試驗(yàn)研究，譬如某種藥物是針對兒童特發(fā)性疾 病研發(fā)的。兒童藥物臨床試驗(yàn)的特殊干預(yù)措施。兒童受試者的身心特點(diǎn)決定試驗(yàn)方案應(yīng)由具備兒童

10、藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的研 究者精心設(shè)計(jì)，遵循風(fēng)險和不適、痛苦最小化的原則。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)組織專家就 方案的設(shè)計(jì)、藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行探討， 規(guī)避有缺陷的方案，試驗(yàn)嚴(yán)格 按照既定的、合理規(guī)范化的試驗(yàn)方案進(jìn)行，最大限度地減少對兒童受試者的傷害。保障兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人知情同意的實(shí)現(xiàn)知情同意是兒童受試者權(quán)益保障的核心，兒童不具備完全行為能力導(dǎo)致其 同意能力不完整，國際上通行的做法是允許兒童參與試驗(yàn)， 在知情同意方面由法 定監(jiān)護(hù)人補(bǔ)足兒童受試者的同意能力， 代為同意和簽署知情同意書，同時要求研 究者根據(jù)兒童受試者的年齡、成熟度等因素綜合考察其同意能力，對具有相應(yīng)理解能力的兒童履行告知義務(wù)，以取得在

11、其能力范圍內(nèi)的同意和法定監(jiān)護(hù)人的同意 作為開展試驗(yàn)的條件；對無同意能力的兒童，一般不允許參與試驗(yàn)，若該試驗(yàn)對 治療該兒童的疾病起到重大作用，可以在取得法定監(jiān)護(hù)人的同意時進(jìn)行，同時由 倫理委員會審查該同意決定是否符合兒童受試者的利益。我國GCP僅強(qiáng)調(diào)了兒童受試者與監(jiān)護(hù)人的同意，并未針對具體情況進(jìn)行規(guī)定。為了促進(jìn)我國兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)引入”風(fēng)險利益評 估”和”兒童同意能力評估”制度，保障兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人知情同意的實(shí)現(xiàn)。即：對預(yù)開展的兒童藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效的風(fēng)險利益評估，根據(jù)評估結(jié) 果決定兒童可否參與，同時對允許參與試驗(yàn)的兒童受試者， 根據(jù)其年齡、生理和 心理成熟度、獨(dú)立度、

12、精神狀態(tài)、對試驗(yàn)的理解能力等因素進(jìn)行綜合考察，評估 其同意能力。有同意能力的兒童。有同意能力的兒童參與試驗(yàn)，試驗(yàn)的開展應(yīng)以兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人 （父母）知情同意的實(shí)現(xiàn)為前提，以取得兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人（父母）聯(lián)合簽 署的規(guī)范的知情同意書為依據(jù)。首先，研究者應(yīng)當(dāng)向兒童受試者的監(jiān)護(hù)人全面履行告知義務(wù)：盡量采用通 俗易懂的語言，少用專業(yè)術(shù)語，在安靜獨(dú)立的空間內(nèi)一對一地履行告知義務(wù)。 如 兒童受試者的監(jiān)護(hù)人是農(nóng)民工，研究者應(yīng)盡量使用當(dāng)?shù)氐姆窖?，同時配合使用一 些肢體語言耐心細(xì)致地進(jìn)行告知，給予兒童受試者的監(jiān)護(hù)人足夠的時間去理解試 驗(yàn)信息和考慮是否參與試驗(yàn)。其次，研究者還應(yīng)當(dāng)用符合兒童受試者的年

13、齡、心智成熟度和理解能力的 語言文字配以手勢、動作等肢體語言來描述，在兒童受試者能理解的范圍內(nèi)盡可 能全面地告知試驗(yàn)相關(guān)信息。最后，指導(dǎo)兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人簽署規(guī)范的知情同意書：規(guī)范的知 情同意書應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定兒童受試者參與試驗(yàn)受損的治療和賠償條款；禁止出現(xiàn)減 免研究方責(zé)任以及兒童受試者放棄合法權(quán)益等不合法內(nèi)容。 兒童受試者及其法定 監(jiān)護(hù)人做出同意決定后，在兒童受試者接受任何試驗(yàn)干預(yù)措施前， 均要在研究者 的指導(dǎo)下簽署知情同意書。無同意能力的兒童。首先，禁止無同意能力兒童參與非治療性藥物臨床試驗(yàn)。其次，允許無同意能力兒童參與治療性藥物臨床試驗(yàn)，必須采取措施保障 兒童受試者的法定監(jiān)護(hù)人（父母）

14、的知情同意，即研究者必須根據(jù)監(jiān)護(hù)人的文化水平、理解能力的差異，靈活變通對監(jiān)護(hù)人充分履行告知義務(wù)， 確保監(jiān)護(hù)人是在完 全了解試驗(yàn)相關(guān)風(fēng)險和受益等信息的基礎(chǔ)上簽署的知情同意書。同時還應(yīng)當(dāng)尊重?zé)o同意能力兒童直接表達(dá)或以啼哭不止等方式表達(dá)的反對、拒絕意見。但如果兒童已患致命性疾病或患兒在當(dāng)時的醫(yī)療條件下無法獲得有效治療，若患兒拒絕該預(yù)示確有治療效果的試驗(yàn)研究，則由倫理委員會確定兒童是否將于試驗(yàn)中獲益， 在獲得兒童法定監(jiān)護(hù)人同意和倫理委員會特殊批準(zhǔn)的情況下，患兒可以參與該治療性試驗(yàn)。完善不良事件的監(jiān)測和匯報程序。建議建立全國兒科藥物站，重點(diǎn)監(jiān)測兒科藥物臨床試驗(yàn)及其不良反應(yīng)：首 先，將全國兒童?？漆t(yī)院和三

15、甲綜合類醫(yī)院兒科參與的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行登記， 并及時公布試驗(yàn)結(jié)果（包括不良的研究結(jié)果）及相關(guān)文獻(xiàn)資料的分析，為我國兒童 用藥提供更多循證醫(yī)學(xué)的數(shù)據(jù)和資料，同時避免重復(fù)試驗(yàn)；其次，建立全國兒科 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測平臺，形成兒童不良反應(yīng)資料分析和共享數(shù)據(jù)庫， 便于掌握兒 童藥物治療的現(xiàn)況與需求，以制定相應(yīng)的引導(dǎo)性政策。強(qiáng)化對兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查成立具有針對性的兒童倫理委員會。現(xiàn)階段我國醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)倫理委員會的成員多為機(jī)構(gòu)內(nèi)成員，缺乏獨(dú)立性， 而且沒有針對兒童藥物臨床試驗(yàn)成立具有針對性的倫理委員會。 為了正確評估兒 童參與試驗(yàn)的可期待利益和可能發(fā)生的風(fēng)險，審查試驗(yàn)方案是否規(guī)范、合理、科 學(xué)以及是

16、否符合風(fēng)險和不適、痛苦最小化的特殊倫理要求，應(yīng)當(dāng)由具備有關(guān)兒童 醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、倫理學(xué)、兒童心理學(xué)、法學(xué)等方面知識和經(jīng)驗(yàn)的專家和部 分受過倫理審查培訓(xùn)的普通民眾組成具有針對性的兒童倫理委員會審查擬開展 的兒童藥物臨床試驗(yàn)。任意兒童藥物臨床試驗(yàn)的審查，兒童倫理委員會的成員應(yīng) 根據(jù)兒童受試者的具體情況選擇，以提高倫理審查的科學(xué)性、透明性與針對性。開展培訓(xùn)，提高倫理委員會成員的倫理素質(zhì)和審查水平。我國倫理委員會成員多數(shù)缺乏與試驗(yàn)相關(guān)的專業(yè)知識、醫(yī)學(xué)科研倫理基礎(chǔ) 知識和法律知識，所以加強(qiáng)對委員會成員的培訓(xùn)，以提高其審查素質(zhì)和水平迫在 眉睫。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)充分利用國內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)生命倫理學(xué)人才資源對委員會

17、成員進(jìn) 行專項(xiàng)培訓(xùn)和加強(qiáng)成員間的學(xué)術(shù)交流，定期邀請具有豐富臨床試驗(yàn)與倫理審查經(jīng) 驗(yàn)的專家參與多中心臨床試驗(yàn)倫理審查交流會分享各自的心得和經(jīng)歷，開展針對試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的正規(guī)化、長期化的倫理監(jiān)督培訓(xùn)，同時培養(yǎng)委員會成員的責(zé)任意 識和敬業(yè)精神。建立嚴(yán)格的審查制度。 試驗(yàn)前會議審查制度。兒童藥物臨床試驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)由兒童倫理委員會進(jìn) 行嚴(yán)格的試驗(yàn)前審查，兒童倫理委員會的組成人員不少于三分之二的成員是試驗(yàn) 機(jī)構(gòu)外人員且各個領(lǐng)域的專業(yè)人員均出席審查會議。具體審查兒童受試者參與該 試驗(yàn)的風(fēng)險和受益、方案中針對兒童采取的風(fēng)險最小化、 不適和痛苦最小化的具 體措施以及兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人的知情同意。 定期的實(shí)地隨訪制

18、度。兒童倫理委員會應(yīng)當(dāng)對試驗(yàn)全程監(jiān)督：監(jiān)督研究者的行為是否偏離或違背試驗(yàn)方案；監(jiān)督發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)發(fā)生不良事件，兒童倫理委員 會應(yīng)及時進(jìn)行初步調(diào)查并將調(diào)查結(jié)果及試驗(yàn)相關(guān)材料一并報至衛(wèi)生行政部門；兒童倫理委員會成員應(yīng)到試驗(yàn)地點(diǎn)對兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行定期地隨訪，以了解試驗(yàn)過程中研究者與他們的溝通情況，從而確定研究者是否從倫理上真正關(guān)心 和保護(hù)兒童受試者的權(quán)益，保證兒童受試者及其監(jiān)護(hù)人在試驗(yàn)過程中的知情同意 權(quán)不被侵害。建立和完善相關(guān)立法，保障兒童受試者的安全我國只有一些行政性規(guī)件對臨床試驗(yàn)進(jìn)行規(guī)制，如藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管 理規(guī)范和涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法 （試行），但是關(guān)于兒童受試 者的規(guī)定很少；這些規(guī)范法律位階低，強(qiáng)制力不足，倫理性過強(qiáng)，缺乏可操作性， 對受試者的相關(guān)權(quán)利規(guī)定不夠具體且保護(hù)力度差；缺乏追究研究者責(zé)任的必要手 段，使得臨床試驗(yàn)缺乏有