動物實驗給藥劑量換算

1、動物實驗給藥劑量換算關(guān)于不同實驗動物之間或者實驗動物與人之間的劑量如何作 “等效 ”換算的問題。 分以下幾點來探 討這個問題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算 第二、體表面積法換算第三、系數(shù)折算法與體表面積法的比較 第四、系數(shù)折算法的相對誤差 第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實驗動物劑量間的換算 第七、不同給藥途徑間的劑量換算 第八、 LD50 與藥效學(xué)劑量間的換算 我們在實驗中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時候，差不多是來源于兩條途徑： 一是查文獻，參考別人使用的劑量。有時有現(xiàn)成的，可直接用。有時沒有我們所用動物的劑量，但有其它實驗動物的。也有的是有臨床用量的，但沒有實驗動物的。這樣，我

2、們就得進行換算。這是 我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來進行估算，以期采用合適的劑量。一 般參考數(shù)據(jù)是 LD50 。至于該選擇 LD50 的多少分之一來作為參考劑量，眾說紛紜。這個我們再另題 討論。下面我來說一說用第一種方法進行如何換算。 目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的藥理實驗方法學(xué)。在其附錄中有一 個表，列出了人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值。這個表， 幾乎被藥理專業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示： 請注意最后一行，這個就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為實驗動物的劑量。 試著換算一個。如：人的臨床劑量為 X

3、mg/kg , 換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量= X mg/kgX70kgX200g = X mg/kgX70kgX=X mg/kg. 這也就是說，按單位體重的劑量來算，大鼠的等效劑量相當(dāng)于人的倍。在這里，我們要看到每種動物的體重（包括人），在上表中以藍色顯示的。還要注意到折算系 數(shù)，也就是表中以紅色所示的。 將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動物的， 就在相應(yīng)的動物那一列下找到與人的 相交的地方的折算系數(shù)， 將劑量乘以折算系數(shù)， 再乘上人的體重與那種動物體重的比值。 注意體重的 單位要化成一致。這個折算系數(shù)是以上表中藍色所示的標(biāo)準(zhǔn)體重計算得來的。依此類推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動物劑量與人的比值。小鼠

4、的劑量= X mg/kgX70kgX20g= X mg/kgX70kgX=X mg/kg.豚鼠的劑量= X mg/kgX70kgX400g = X mg/kgX70kgX=X mg/kg.兔的劑量=X mg/kgX70kgX= X mg/kg.貓的劑量=X mg/kgX70kgX=X mg/kg.猴的劑量=X mg/kgX70kgX=X mg/kg.狗的劑量=X mg/kgx70kgx12kg = X mg/kg.注意，人的臨床劑量常會以xxmg/d 來表示，這時我們一定要把它轉(zhuǎn)化成xxmg/kg 才能以上式來折算。女口：某藥，成人每天服用 50mg.計算大鼠的等效劑量。大鼠的等效劑量= 50

5、mg/60kgx=kg.在這里，我們一般把成人的體重按 60kg 來算比較合理。盡管在這個表中，成人的標(biāo)準(zhǔn)體重設(shè)為 70kg。根據(jù)上述結(jié)果，我們來編制這樣一個簡表，希望能給廣大戰(zhàn)友們提供一個方便。這樣，我們不 必去翻閱厚重的藥理實驗參考書，也不必在初涉實驗時茫然無措了。見下表：關(guān)于這個表，我說以下兩點：1.這個表雖然是以體重的比來計算劑量，但實際上計算的是體表面積。很多人誤認(rèn)為這是按 體重來算劑量，不準(zhǔn)，提出要按體表面積來算。這是誤解。這個折算系數(shù)實際上就是已經(jīng)把體重與體 表面積的關(guān)系折算過來了的。不信，你可以用體表面積的公式來算，結(jié)果是相差無幾的。如：一個 70kg 的人平均體表面積是 ,

6、一只 200g 大鼠的體表面積約 305cm2.我們來換算一下。按體表面積來算，那就是要算于它們單位體重所占的體表面積的比值，也就 相當(dāng)于它們的劑量比。人：/ 70kg = 大鼠：305cm2/200g= 305X10-5/=大鼠劑量/人的劑量=大鼠比表面積/人比表面積=可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來的結(jié)果幾乎相同。為什么說要按體表面積來算才是準(zhǔn)確的呢起初人們也以為是直接按體重比計算劑量就可以 了，后來發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體表面積基本成正比的。這是根據(jù)能量代謝的原理而 得出的，認(rèn)為人和動物向外界環(huán)境中放熱的量與其體表面積成正比。很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱 卡、肝腎功能、血

7、藥濃度、血藥濃度 _時間曲線的曲線下面積（ AUC ） 、肌酐（ Cr）、 Cr 清除率、 血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比， 因此按照動物體表面積計算藥物劑量比體重更為合理。應(yīng)該說， 這是一種理想化的推論。 在目前沒有更好的、 也沒有更方便的換算方法的前提下， 我們可以把當(dāng)前這 種折算關(guān)系當(dāng)作一種重要的參考。附：早在十九世紀(jì)末年，生理學(xué)家 Voit 氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類的動物每 kg 體重單位時間內(nèi)的 散熱量相差懸殊，但都如折算成每 m2 體表面積的散熱量，則基本一致。例如馬、豬、狗、大鼠和人 的每 m2 體表面積每 24 小時的散熱量都在 1000kCal 左右。藥理學(xué)家研究藥物在體內(nèi)的作

8、用時則習(xí) 慣于以 mg/kg 或 g/kg 等方式來計算藥物的劑量。這種辦法行之于同種動物的不同個體時，問題似乎 不大；但用于不同種類動物時，常常會出現(xiàn)嚴(yán)重偏小或偏大，以致無法完成實驗。1958 年P(guān)inkle 氏報告 6-MP 等抗腫瘤藥物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治療劑量， 按 mg/kg 計算時差距甚大， 但如改 為按 mg/m2 體表面積計算， 就都非常接近。 此后， 按體表面積計算劑量的概念逐漸為藥理學(xué)家接受， 被認(rèn)為尤其適用于不同動物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說明按體表面積算劑量的準(zhǔn)確性；另一方面，是想表明通過折算系數(shù)后， 以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實用的，且方便。2

9、.這種換算關(guān)系的前提是：各種動物對某藥的敏感程度是一樣的。在上述的折算關(guān)系中，我們是沒有考慮到種屬差異的。 我們理想地認(rèn)為， 對任何藥物， 各種動物和人的敏感程度是完全一樣的。 這是我們折算等效劑量的一個重要的前提。 例如： 犬無汗腺， 對發(fā)汗藥不敏感， 而對流涎藥比較敏感； 大鼠無膽囊， 對利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動物差別較大；鼠和兔對催吐藥不敏感， 而犬貓則較為敏感；嗎啡對一般動物有抑制作用，但卻對貓引起興奮?？鼓帲ǘ臼髲姷龋π∈筇貏e敏感， 中毒劑量可以其他動物小數(shù)百倍； 抗膽堿類藥物 （阿托品， 莨菪堿等） ，家兔有明顯耐受性 （黑 色家兔，特別不敏感，但新西蘭家兔除外）

10、；同是嚙齒類動物，家兔是草食動物，大鼠小鼠是雜食動 物，對一般藥物在靜注時劑量換算尚屬可用，在口服用藥時家兔往往起效較遲，吸收較差，特別是對 胃動力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。 大鼠對血管阻力藥敏感，卻對強心苷類不敏感， 而貓對強心苷類則 很敏感；大鼠對缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C,故對缺乏維生素 C 不敏感，而豚鼠對缺乏維生素 C 及變態(tài)反應(yīng)特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對不同動物的作用。如果 機械地按等效劑量去算，可能難以達到理想的效果。而實際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?，一半?自己的摸索。 因此， 不能把這個所謂的等效劑量完全照搬。 當(dāng)然， 我們同樣反對毫無根據(jù)地亂設(shè)

11、劑量。如：有的人做實驗相當(dāng)然地自己隨意地設(shè)置 10mg/kg ,20mg/kg, 40mg/kg. 好像是方便自己配藥，而 不是根據(jù)科學(xué)的道理來設(shè)置。這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的。值得一提的是，這個換算方法只是一個重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物， 上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點要引起大家的關(guān)注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。 體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動物的體重與體表面積之間的關(guān)系計算出來的。不同的動物有不同的 體型系數(shù)。不少動物（包括人）的體型系數(shù)在 。體表面積=體型系數(shù)X體重 2/3在此附上一些常用實驗動物的體型系數(shù)表。下面我們來算一下，各種動物之間的體表面積比。如：一個 70kg 的人

12、與一只 200g 的大鼠的體表面積。人的體表面積=汕 70）2/3=大鼠的體表面積=X2/3=體表面積比（大鼠/人）=再算體重為 20g 的小鼠的。小鼠的體表面積=X2/3=體表面積比（小鼠/人）=可以看出，這個計算結(jié)果與前面我們所說的那個表基本是一致。 事實上，那個表就是根據(jù)體型系數(shù)算出來的。 這個按體型系數(shù)計算體表面積的公式被稱為 Mech 公式。 于 1879 年發(fā)表。這個公式的發(fā)表，可以說，對于科學(xué)界起到了一個很好的推動作用。也使得我們從 事藥理、實驗動物學(xué)的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個表中所列出的折算系數(shù)，當(dāng)然，也完全可以 信任后面我編制的那個

13、簡表。因為，這一切都是由體型公式計算得來的，也就是說，是按體表面積來 計算等效劑量的。為什么說，當(dāng)實驗動物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么 準(zhǔn)了呢這是因為，我們用這個折算系數(shù)，只是一個點對點的關(guān)系。就是說，70kg 的人對 200g 的大鼠，那么這個劑量完全準(zhǔn)確的。但如果大鼠不是200g，那么就會有偏差了。這個偏差來源于體型系數(shù)的公式。我們是應(yīng)當(dāng)按體表面積來計算劑量的。體表面積=體型系數(shù)*（體重）2/3注意，體表面積是與體重的 2/3 次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計算的時候，是直接按體重給藥的。也就是說，劑量是與體重成正比的，而 不是與體重的 2/3 次方。這就

14、是偏差的來源。我們下面就來一一地算一算。以大鼠為例。設(shè)人的劑量為 X mg/kg ， 體重 70kg.體重為 150g 時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=X mg/kg , 150g 大鼠的總給藥量為：*X mg/kg = mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=*（）2/3=人的體表面積=體表面積比（大鼠/人）=/=180g 大鼠的總給藥量為： X mg/kg 70= X mg/kg體重為 180g 時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=X mg/kg , 180g 大鼠的總給藥量為：*X mg/kg = X mg/kg按體表面積計算：大鼠的體表面積=*()2/3=人的體表面積=體表面積比(大鼠/人)

15、=/=180g 大鼠的總給藥量為： X mg/kg 70= X mg/kg 體重為 250g 時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=X mg/kg ,250g 大鼠的總給藥量為： * 按體表面積計算：大鼠的體表面積=*()2/3=人的體表面積=體表面積比(大鼠/人)=/=250g 大鼠的總給藥量為： X mg/kg 70= X mg/kg體重為 300g 時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=X mg/kg , 300g 大鼠的總給藥量為：*按體表面積計算：大鼠的體表面積=*()2/3=人的體表面積=體表面積比(大鼠/人)=/=250g 大鼠的總給藥量為： X mg/kg 70= X mg/kg體重為 350

16、g 時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量=X mg/kg , 350g 大鼠的總給藥量為：*按體表面積計算：大鼠的體表面積=*()2/3=人的體表面積=體表面積比(大鼠/人)=/=250g 大鼠的總給藥量為： X mg/kg 70= X mg/kg從上述計算我們是不是看出了一點規(guī)律那就是，當(dāng)大鼠體重小于 200g 時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏?。欢?鼠體重大于 200g 時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。推廣一下，當(dāng)實驗動物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要 偏??；而當(dāng)實驗動物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)

17、果要偏大。哪一種計算結(jié)果更準(zhǔn)確呢當(dāng)然是按實際的體表面積來算。哪一種計算方法更方便呢當(dāng)然是按折算系數(shù)來計算。尤其是對非藥理、實驗動物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說。那么，二者的誤差有多大我們該怎么樣調(diào)整 下面我們就談一談兩種計算等效劑量方法的誤差問題。 從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計算會產(chǎn)生誤差。這種誤差應(yīng)該說是屬于系統(tǒng)誤差。是由于這 個公式本身給我們的實驗帶來的誤差。還有一種誤差是我們在實驗中實際給藥時， 由于稱體重、 時的不準(zhǔn)而產(chǎn)生的，那就不是我們在這里要探討的問題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺碛懻撨@個誤差問題。設(shè)人的劑量為 U mg/kg, 體重為 70kg。設(shè)大鼠的體重為 X kg,按折算系數(shù)計算得出的 X

18、kg 大鼠的用藥量為 Y1 。則： Y1=U X=按實際體面表面計算得出的Xkg 大鼠的用藥量為 Y2。Y2=*(X)2/3/1.722 * U*70=(X)2/3X mg/kg = X mg/kgX mg/kg = X mg/kgX mg/kg = X mg/kg給藥這樣，我們就構(gòu)筑了兩個函數(shù)關(guān)系式。函數(shù) Y1 是一個正比例函數(shù)，其值是與 X 成直線相關(guān)的。函數(shù) Y2 是一個指數(shù)函數(shù)，其值是隨 X 增大的，但不成直線。這兩個函數(shù)在什么時候相等呢很顯然，就是當(dāng) X =的時候。因為折算系數(shù)是當(dāng)大鼠體重為時來計算的。根據(jù)前面計算的結(jié)果，我們可以預(yù)測到：當(dāng) X時，函數(shù) Y2 在 Y1 的上方，當(dāng) X

19、時，函數(shù) Y2 在 Y1 的下方。如下圖所示：我們知道，一般用于實驗的大鼠，其體重大多在 150350g 之間。常常選用的是 180220g 的大 鼠。如下圖矩形框所示。下面我們來計算誤差。這個誤差應(yīng)為相對誤差。令：按折算系數(shù)計算的劑量=A按實際體表面積計算的劑量=B相對誤差=(A B)/ BX100%=A/B-1很顯然，這個相對誤差是有正負(fù)的。當(dāng)X時，誤差為負(fù)；當(dāng) X時，誤差為正。因 A=Y1=,B=Y2=(X)2/3這樣，我們就可以以 X 為自變量，以相對誤差為因變量，再構(gòu)筑一個函數(shù) Y3。Y3=/(X)2/3-1=(X)1/3-1現(xiàn)在我們得到了這樣一個簡單的函數(shù)關(guān)系式。有什么用呢 我們可

20、以這個來估算按折算系數(shù)計算的劑量與實際相差多少。如果相差不大，我們認(rèn)為是可以 接愛的。從圖上我們可以直觀地看出，當(dāng)大鼠體重在 200300g 時，誤差不到 20%.在 200g 以下，是負(fù)的誤差。體重( kg ) 相對誤差從以上數(shù)據(jù)可知：當(dāng)大鼠體重在 170230g 范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在5%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在150260g 范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在10%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在120300g 范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在15%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在100340g 范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在20%以內(nèi)。我們大多數(shù)情況下，大鼠在實驗期間的體重在18025

21、0g。這樣，我們按折算系數(shù)算出來的劑量，其相對誤差不會超過10%.基本上能接受。如果比較均勻，在180220g，則相對誤差在 5%以內(nèi)。這是完全可以接受的。至此，我們是否明白了那就是說：藥理實驗方法學(xué)所編的等效劑量折算表，按體重給藥，只要大鼠體重相差不是很大， 其誤差是可以接受的。這個表的編制，就是為了方便廣大科研工作者。如果大鼠體重達 300g 以上，尤其是達 350g 以上的時候，我們可以選擇用實際體表面積來算。我們知道，要把體重轉(zhuǎn)化成體表面積，要用到計算器。這在我們給藥的時候帶來很大的不便。那 么，如果我們真的一定要很嚴(yán)謹(jǐn)，堅持要按實際體表面積給藥的話，我們?nèi)绾慰焖佟⒑啽愕厮愠鰟┝?呢其

22、實很簡單，我們可以根據(jù)上述理論的結(jié)果來進行修正。凡體重在 250300g 之間的，誤差按 10%計算。即：A B/ B =。我們可以直接按折算系數(shù)， 算出 A 的值。而 B才是我們需要的真正最接近實際體表面積的值。易知：B =.那就是說，在這個體重范圍內(nèi)的大鼠，劑量打九折就行了。凡體重在 300350g 之間的，誤差按 15%來算。B =。劑量為八點七折。凡體重在 350400g 之間的，誤差按 20%來算。B =凡體重在 400450g 之間的，誤差按 25%來算。B =凡體重在 450500g 之間的，誤差按 30%來算。B = 這只是理論推算，除極少數(shù)情況外，實際體重太大的恐怕不能用于實

23、驗。此前，不少戰(zhàn)友對于劑量到底是按體重算還是按體表面積算，是有過一番爭論的。在此， 當(dāng)我們了解了其中的相對誤差后， 就會有選擇依據(jù)了。 我們可以根據(jù)上面提到的誤差， 權(quán)衡一下用哪 一種方法。除了這些誤差之外，我們在實驗中常有不少人為誤差。給藥的劑量常會因為人為的操作而出現(xiàn)偏差。 而那樣的偏差達 1 0%我想是很常見的。 而我們這個折算系數(shù)公式算出來的劑量誤差在 15% 以內(nèi)的話，是不足為慮的。因此，在說了這么多之后，我想說的是： 不要把簡單的事情弄復(fù)雜。按折算系數(shù)算出來，劑量是八九不離十的。按照前面我所編制 的簡表，大家都可以非常方便的算出劑量來。-也就不必經(jīng)常來論壇里問劑量了咯-多一句很笨笨

24、的話：有人會問，那我要算大、小鼠之間的劑量比呢，要算大鼠和豚鼠的呢在鼠和兔的呢這就很簡 單了。我們知道它們之間與人的劑量比，相比一下就知道它們之間的比了。 至此，我們對于這個折算系數(shù)換算劑量的方法基本解析完全。附：為了這一個小小的劑量的問題，花大量的篇幅來講，其實目的只有一個：就是論證藥理 實驗方法學(xué)上那個等效劑量折算表的權(quán)威性。按此表來計算，結(jié)果不會差到哪里去。而如果一定要 用實際體表面積來算，一則相差無幾，二則繁瑣，令人不勝其煩?？戳艘陨系恼撌龇N種，您是否已有 了上述感受呢現(xiàn)在，您就可以放心地用我編的那個簡表了。很簡單的幾個數(shù)字：小鼠： 倍大鼠：倍豚鼠：倍兔：倍 貓： 倍 猴：倍 狗：倍。

25、歡迎大家多多探討 ！本人意見僅供參考。又附：在此對那個藥理實驗方法學(xué)中的折算關(guān)系表再提一點自己的看法。與大家共商榷。我覺得，此表中，人的體重設(shè)為 70kg，是有點不妥的。我們國人的平均體重是否能達到70kg 難道我們都能吃得這么好這恐怕不是太合理。如果設(shè)為 60kg 或 55kg，則能為大多數(shù)人接受。這樣一來，這個表就得進行修正。如果為60kg ,則人的體表面積為左右。那么，這樣一來，折算系數(shù)表的中數(shù)字，全部要修正。最后一行的數(shù)字要乘 以=而表最右上端的人的體重改為 60kg.如此一來，我所編的那個簡表就要修正了。按人體重 60kg 計算：這樣，計算各種實驗動物與人的劑量的倍數(shù)時就是這樣了：實

26、驗動物用劑量=人的劑量* 60 *折算系數(shù)/動物體重。而原有的計算方法為：實驗動物用劑量=人的劑量*70*折算系數(shù)/動物體重。這樣，相當(dāng)于簡表中的數(shù)字都要乘以 60*70=結(jié)果如下：小鼠：倍 大鼠：倍 豚鼠：倍兔： 倍 貓： 倍 猴：倍 狗：倍。同理，按人體重 55kg 計算：簡表中數(shù)字乘以 55* 70=小鼠：倍 大鼠：倍 豚鼠：倍兔： 倍 貓： 倍 猴：倍 狗：倍。同理，按人體重 50kg 計算，簡表中數(shù)字乘以 50*70=小鼠： 倍 大鼠：倍 豚鼠：倍兔：倍 貓： 倍 猴：倍 狗：倍此結(jié)果與大家共探討。如有不同看法，請與我交流。在做動物實驗的時候，我們通常要用到不同的給藥途徑。 而且，有

27、時候我們想知道不同的給藥途徑之間的效果相差有多大 以什么樣的比例給予能使不同給藥途徑之間的效果差不多呢比如：某藥，可靜脈注射，也可以腹腔注射，我們想把靜脈途徑改為腹腔，到底給多少藥比較 合適呢或者，把靜脈的改成口服，又大概是多少呢這些問題，許多實驗書上并沒有定論。大多數(shù)是我們在實踐中根據(jù)經(jīng)驗總結(jié)出來的。 下面我們就來談?wù)勥@個問題。說到這個問題，我們不得不談到生物利用度。按照經(jīng)典的定義，生物利用度是指藥物吸收的速 度和程度。 吸收的速度反反與藥物的達峰時間相關(guān)聯(lián)。 而吸收的程度與發(fā)揮作用的藥量是相關(guān)的。 而 我們常常主要關(guān)注的是吸收程度。因而，生物利用度F =藥物吸收量/經(jīng)靜脈給藥的量，這就是絕

28、對生物利用度。我們談到不同給藥途徑之間的換算，就是要用到絕對生物利用度。通常我們以靜脈為參照，來 比較其它途徑給藥能達到靜脈的百分之幾來衡量。 關(guān)于不同途徑給藥的問題， 在不少的藥理及相關(guān)的 書上，有如下的敘述：以口服量為 100 時，皮下注射量為 3050,肌肉注射量為 2030,靜脈注射量為 25。這些是我們實驗時所得到的一般的經(jīng)驗。從以上的數(shù)字我們可以看出，人們常常把口服生物利 用度估計為 25左右。認(rèn)為肌注相當(dāng)于靜脈的80,皮下相當(dāng)于靜脈的 50。應(yīng)該說,這樣的估計是比較合理的。 口服一般生物利用度可有 3040,高者也可達 70,低者在 15以下。估計為 25, 有點偏于保守,本人傾

29、向于估計為30。除此之外,在動物實驗中,還有一種重要的給藥途徑,就是：腹腔注射。它可達到不錯的效果,而又比靜注要簡單方便,因此常常采用。除了有吸收不太規(guī)則 的缺點之外,其余方面很不錯。而且吸收一般可達靜注的80 85。因此,我們可以將上述結(jié)果列于下：對此簡表需要說明的是：第一,給藥劑量可參照經(jīng)驗,但最好親自實驗。因為每種藥物的生物利用度是不一樣的。簡表 中所示只是一種多數(shù)情況下的估計?？赡芘c實際會有較大出入。第二,能夠不改給藥途徑時,盡量不改。實驗藥量足夠的情況下,盡量不要改給藥途徑。一則 是各給藥組間要劑同對比；二是給藥途徑改后效果不好對比。 尤其是口服和靜注之間有時按上述折算 給藥時,血藥

30、濃度相差太大。主要是口服影響因素多。第三,有時實驗操作熟悉程度影響很大。尤其是靜注。而口服途徑一般來說,較易實現(xiàn)相對準(zhǔn) 確。以上所述,僅供參考！歡迎大家和我交流附：關(guān)于局部給藥的劑量折算問題有時候，我們做的雖然是在體實驗，卻是局部給藥。如：想考察一種藥物對燒傷的作用。一般 用兔子做實驗。那么，在多大的面積上給多少藥才與臨床差不多等效呢關(guān)于這個問題，我們只討論皮膚給藥的。 我個人認(rèn)為，如果只是看藥物在局部的作用（如：燒傷），就和人體用相同的劑量。即用于人 體多少面積涂多少藥，動物也是多少面積涂多少藥。不過，要注意一點，這是我們設(shè)想實驗動物對此 藥敏感程度與人相同的情況下。那么，如果是透皮吸收的呢

31、也就是說，把皮膚只當(dāng)作一個給藥途徑，最終在體內(nèi)發(fā)揮作用的呢 那實際上就相當(dāng)于體內(nèi)給藥了，仍然按前面所述的等效劑量給藥。那么，對于這樣一些在這個表中無法找到折算系數(shù)的動物，我們怎樣來折算它們與人或其它動 物的等效劑量呢對此，很多人會感到茫然。其實，只要知道等效劑量折算的原理，我們照樣可以很好地估算出 來。與其它實驗動物的劑量折算相似，方法如下：第一，能找到有參考文獻的，可以用現(xiàn)成的劑量。但這樣的情況不多。第二，有臨床用量的，折算到動物。這就要我們?nèi)フ业较鄳?yīng)的動物的體型系數(shù)。通過查文獻我 們可以找到。LD50 與藥效學(xué)實驗劑量的換算 面對一個全新的化合物，無任何資料可參照的情況下，我們?nèi)绾稳ピO(shè)置劑

32、量 我想，首先至少我們會做一個急性毒性實驗。在急毒中，我們可以得到一個 LD50 ，或者是最大 耐受量（ MTD ）。這可能成為我們選擇劑量的一個重要依據(jù)。那么，如何根據(jù) LD50 或 MTD 來選擇劑量呢要注意些什么問題呢 下面我來跟大家探討一下。在不少的藥理書上，都是講測出藥物或化合物的 LD50 以后，取其 110，120，130 的 劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。對此，我們差不多也是這樣做的。只是有個預(yù)試過程。在預(yù)試中摸索并調(diào)整劑量。但上述劑量 的設(shè)置似乎沒有一個定量的、理論的依據(jù)。那么，我們?nèi)绾蝸砉烙嬎幮W(xué)實驗的劑量呢在此，我提出一個自己的想法。 我們知道，藥物是安全性和有效性并存

33、的。在達到很好的藥效的時候，可能已經(jīng)產(chǎn)生毒性了。 我們既要控制毒性， 又要在這個基礎(chǔ)上盡量最大地發(fā)揮藥效。那么， 什么樣的情況下可以滿足這樣一個要求呢我覺得，就是：當(dāng)藥物差不多剛剛引起毒性反應(yīng)時的劑量設(shè)為藥效學(xué)的最高劑量，再往下以等 比遞減。如果要給一個定量的數(shù)字，我覺得取 LD5 比較好。就是說，把引起 5實驗動物死亡的劑 量定為藥效學(xué)最高劑量。如果這樣，那接下來的問題就是：尋找 LD50 與 LD5 之間的關(guān)系。 下面，我們就運用藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的知識來探討這個問題。 為此，我們先來了解一下相關(guān)的基礎(chǔ)知識。 我們知道，藥理效應(yīng)跟劑量（或藥物濃度）之間存在一定的關(guān)系。這種關(guān)系不是完全地成比例，

34、可能是效應(yīng)與濃度的對數(shù)成比例， 也可能效應(yīng)與濃度的對數(shù)亦不成比例， 而是表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律： 濃度較小時， 增加濃度藥效增加不很明顯； 濃度中等時， 增加濃度藥效有較明顯地增加； 濃度較大時， 增加濃度藥效增加又不太明顯； 直到出現(xiàn)最大效應(yīng)。 這就是所謂的 “量效關(guān)系 ”或 “濃度效應(yīng)關(guān)系 ”如何用數(shù)學(xué)的模型或是公式來描述這樣一種 “濃度效應(yīng)關(guān)系 ”呢 早已有人對此進行了研究。其中比較為大家所公認(rèn)的是由提出的一個方程 : E=ECs50+ Cs這就是著名的 Hill 方程。式中， Emax 表示藥物的最大效應(yīng)； EC50 表示達到 50的 Emax 時的藥物的濃度； C 表示藥物 的濃度；上

35、標(biāo) S是表示濃度效應(yīng)關(guān)系曲線形狀的參數(shù)。毒理效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)。因此，我們將這一公式移植到急毒實驗中來進行一 些應(yīng)用。對于一定大小的動物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的。所以，我們就以劑 理來代替濃度進行計算。上式中，以 LD50 代替 EC50，以 LD 代替 C,則得：E=LDs50+ LDs 很顯然，在毒理實驗中， Emax 就是死亡率為 100時的效應(yīng)。相應(yīng)地， LD5 則為死亡率為 5時的效應(yīng)； LD1 則為死亡率為 1時的效應(yīng)； LD50 則為死亡率 為 50時的效應(yīng)。我想對此大家應(yīng)無異議。如此，我們來看，當(dāng)劑量為 LD5 時， LD5 與 LD50 之

36、間的關(guān)系如何呢E5=5Emax =LDs50+ LD5s得：= LD5s/LDs50+ LD5s化簡，得： LD5s= LDs50S 是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢的程度的參數(shù)。當(dāng) S6 時，藥效是隨血藥濃度呈突進式的；而當(dāng) S 介于二者之間時，藥效是呈過渡式的。很多藥物的 S 值在 2 以下，一部分在 25 之間，大于 6 的極少。也就是說，大多數(shù)藥物的效應(yīng) 隨血藥濃度增加是漸進式的，或近于漸進式的。那么，根據(jù)以上的計算結(jié)果，我們是否可以初步地得到一個結(jié)論呢那就是說， 當(dāng)我們知道一個化合物的 LD50 以后， 我們可以得到一點關(guān)于它的 LD5 或 LD1 的信 息。我們希望在做藥效學(xué)實

37、驗時，動物的死亡率不要超過5，最好不要超過 1。也就是說，藥效學(xué)的最高劑量是否可以估計為 LD5 或者 LD1 呢我覺得是可以的。而且，我更趨向于保守地估計。那就設(shè)為1吧。劑量就給到 LD1 的樣子。同理，雖然我們知道有些藥物的 S 值是大于 2 的，這樣量效曲線比較陡，算出來的 LD1 與LD50 接近了許多，但為保守起見，我們?nèi)匀”容^小的劑量作為藥效學(xué)的實驗劑量。color=red 這樣我們就得到了藥效學(xué)劑量的一個最保守的估算值：大約取LD50 的 1100。但，不可否認(rèn)的是，這是一個相當(dāng)保守的估計。如果藥物的S 值是大于 2 的，則這個劑量可能要高好幾倍。因此，藥效學(xué)的劑量高的可以取到

38、LD50 的 110，甚至 15。因此，這些是需要我們?nèi)ッ鞯?。因為，畢竟毒理反?yīng)和藥理效應(yīng)的機理可能不同，其量效 關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣。 我們通常給的劑量大概是 LD50 的 150120 之間。 /color 在新藥 研究指南中，并沒有規(guī)定劑量取 LD50 的多少分之一。而是給出了一些基本的原則。只要遵循了這些 原則就可以了。 長毒實驗中規(guī)定低劑量不能有毒性反應(yīng)， 中劑量有輕微毒性反應(yīng)， 高劑量要有一定的 毒性反應(yīng)。是否可以考慮將 LD50 的 1100 作為長毒試驗的低劑量我覺得上式有一定的參考意義。對化學(xué)合成藥而言， 劑量在 100mg/kg 以上就是相當(dāng)大的劑量了。 多數(shù)藥效學(xué)實

39、驗的劑量在 10 100mg/kg 。甚至在 10mg/kg 以下。如果 LD50 超過 5g/kg ，那樣化合物的毒性就是相當(dāng)?shù)土?。對于中草藥而言，可能很多時候測不到LD50 ，而是用最大耐受量來表示。在 MTD 時，還沒有出現(xiàn)一只動物死亡。那可以這樣說，此藥的 LD1 肯定是比這個 MTD 要大的。因此，從理論來上說， 藥效學(xué)的最高劑量可=1/19X LDs50同樣地 , LD1s =1/99X LDs50如果 如果 如果 如果 如果 如果S=1,S=2,S=3,S=4,S=5,S=6,則則則則則則LD5LD5LD5LD5LD5LD5大約為大約為大約為大約為大約為大約為LD50LD50LD50LD50LD50LD50的 1/20; LD1 則為 LD50 的 1/100. 的;LD1 的; LD1 的; LD1 的; LD1 的; LD1則 為則 為則 為則 為則為LD50LD50LD50LD50LD50的 .的 .的 .的 .的.以達到 MTD 。當(dāng)然，這個思維的出發(fā)點是，在這個劑量點基本上還沒有動物出 現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。但不能忽略的一點是，沒有死亡不能就推定沒有毒性。因此，實際操作中