精準醫(yī)學的現(xiàn)狀和發(fā)展 (2)

1、精準醫(yī)學（Precision Medicine）是一個生物醫(yī)學醫(yī)療保健戰(zhàn)略，對患者進行個性化診斷,醫(yī)療決策,藥物,治療及預后，從而改善生活質量。美國總統(tǒng)巴拉克?奧巴馬(Barack Obama)在1月20日的國情咨文中,2015年宣布啟動一個新的精準醫(yī)學倡議,“我發(fā)起一項新的精準醫(yī)學計劃使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,給我們所有人獲得個性化的信息，使我們自己和我們的家人更加健康?！本珳梳t(yī)學,又稱為“個性化醫(yī)療”,是一種醫(yī)療模式。在這個模式中,是以個人基因組信息為基礎,結合蛋白質組、代謝組等相關內環(huán)境信息,為患者量身設計出最佳治療方案,以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一種定制醫(yī)療模式。

2、該模式從對“癥”下藥改變?yōu)閷Α叭恕毕滤?貫穿于疾病預防、分析、診斷、治療的各個階段。最早的個性化醫(yī)療理念的提出和實施,歸功于醫(yī)學領域的基因組學的突破。1999年12月初,英國的Nature雜志刊登了Dunham等216位科學家聯(lián)合署名的人22號染色體DNA序列的學術論文。它是人類基因組計劃實施以來,在DNA大規(guī)模測序上的一項突破性進展,是最終完成人類全基因組序列測定的一個重要里程碑。由此,關于結合個體的基因信息進行診斷和治療的成功案例逐漸增多。1997年,Nature Biotechnology載文稱,基因組學的進展為“新一代個性化醫(yī)療”打下基礎。自此,“個性化醫(yī)療”成為人類暢想醫(yī)療模式從“對

3、癥下藥”進入根據(jù)個體差異“量身定做”預測、診斷和治療的方式。這個轉變主要得力于基因組學、信息技術發(fā)展以及對用戶進行的醫(yī)療服務和產(chǎn)品營銷。2001年召開的上海國際生物技術和醫(yī)藥研討會上,中國軍事醫(yī)學科學院王升啟教授描述了醫(yī)學發(fā)展的美妙前景:每個患者都有一張“基因卡”,醫(yī)生刷卡識別信息,對人對癥?；蚩ǖ暮诵募夹g就是生物基因芯片美國醫(yī)學界在2011年首次提出了“精準醫(yī)學”的概念。美國財政預算計劃在2016年撥付給美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國國家醫(yī)療信息技術協(xié)調辦公室（ONC）等機構共2.15億美元用于資助這方面的科學研究與創(chuàng)新發(fā)展。奧巴馬“精準醫(yī)療”計劃的第

4、一步是希望招募100萬名志愿者進行基因組測序。說到精準醫(yī)療就必須提到上世紀90年代初啟動的人類基因組計劃，這個耗時長達10年之久、花費10億美元、由來自全世界16個國家科學家共同完成的龐大科學項目，起因是為了攻克癌癥，而其最偉大的成果在于開啟了測序技術研究的序幕。雖然耗時10年、耗資逾30億美元，但奧巴馬認為高投入是值得的，“在人類基因圖譜的研究中，我們每投入一美元，都獲得了140美元的回報?！睆娜祟惢蚪M計劃到腫瘤基因組計劃等多個大型基因組研究計劃，再到這次的精準醫(yī)療計劃，美國在按照既定目標一步一步向“精準醫(yī)療”邁進?；蚪M學的發(fā)展為現(xiàn)代醫(yī)學走向精準醫(yī)療之路提供了基礎。“對于傳統(tǒng)醫(yī)療、現(xiàn)代醫(yī)

5、療而言，以基因組學為特征的精準醫(yī)療可以被稱作醫(yī)療的一次革命，是醫(yī)療的3.0版?！眾W巴馬此次提出“精準醫(yī)學計劃”的背景,主要有政治、經(jīng)濟、科技三方面的驅動因素。近幾年來,美國醫(yī)療費用急劇增長,醫(yī)療資源浪費和過度醫(yī)療的現(xiàn)象嚴重,使美國醫(yī)改陷入困境,奧巴馬亟需采取措施扭轉“醫(yī)改失敗”對公共健康造成的不利影響?！熬珳梳t(yī)學計劃”正是在這樣一個背景下出臺的。這一計劃將造就新的經(jīng)濟生長點,該計劃的實施很大程度上是依賴于二代基因測序技術的發(fā)展。目前認為,二代基因測序的全球市場規(guī)模為200億美元,并將極大帶動藥品研發(fā)和腫瘤診斷和個性化臨床應用,其快速發(fā)展的市場規(guī)模難以估計。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)院長弗朗西

6、斯·柯林斯,2015年3月4日在新英格蘭醫(yī)學雜志就“精準醫(yī)學計劃”發(fā)表評述文章指出,精準醫(yī)學并不是一個全新的概念,實質就是“個性化醫(yī)療”(personalized medicine)。精準醫(yī)療由個性化醫(yī)療的概念進化而來。但個性化醫(yī)療所關注的疾病治療和預防的核心并不完全正確，例如，只關注個體情況。事實上，當前的藥物越來越趨向于精確面向患有特定疾病的大量患者中少量特定人群，這部分人群有相同的分子問題（患有相同的疾?。?，同時在分子層面子問題上也保持一致。精準醫(yī)療由個性化醫(yī)療的概念進化而來。精準醫(yī)學的基礎是藥物基因組學(pharmacogenomics)的發(fā)展。從廣義的角度看,個體化醫(yī)療包含

7、6維概念,即疾病(D1)、環(huán)境(D2),基因(D3)、藥物治療(D4)、醫(yī)療保健(D5)和信息(D6)。首先,疾病發(fā)展、環(huán)境(微生物)和基因表達整合成了一個概念性個體化空間。上述個體化醫(yī)療包含的6維概念之間存在相互聯(lián)系和相互影響,如針對某個體的醫(yī)療保健(D5)服務,若要明確其是否可能是一個HIV病毒感染者,首先涉及到疾病(D1)和環(huán)境(D2),然后考慮在應用阿巴卡韋(abacavir,抗病毒藥;D1,D4)治療前是否應該進行主要組織相容陛抗原復合物(MHC)分型(D1,D3),最后還要考慮是否提供相應的信息指南(D6)。不難看出,個體化醫(yī)療保健涉及一個相互聯(lián)系的6維概念網(wǎng)絡空間。新的療法應該是

8、改變患者異常的基因融合和突變，甲基化，乙?；饔?，畸變和變異，或者蛋白過度表達。精準醫(yī)學可用于創(chuàng)建更新奇、更安全的療法，基于人類遺傳學和基因組學、下一代基因測序，信號路徑方面，基因交互和網(wǎng)絡，分子的監(jiān)管和控制，或功能機制4。精準醫(yī)學的新意體現(xiàn)在生物醫(yī)學新技術對許多疾病有更深入的理解。藥物研發(fā)成本大幅增加，導致制藥公司關注少見的疾病。同時，基因組測序成本的顯著降低促進了許多新的罕見的遺傳性疾病。這些進步為精準醫(yī)學新模式提供了必要和充分條件。生物技術尤其是基因測序技術的飛速發(fā)展,為精準醫(yī)學的發(fā)展創(chuàng)造了條件。目前,基因診斷和治療的技術都取得了很大突破。根據(jù)基因測序所進行的個性化診斷,目標是把DNA序

9、列與疾病或者體征聯(lián)系起來。一方面要求DNA測序要更快更準確,成本足夠低;另一方面要求找到生物信息和疾病的聯(lián)系。目前最先進的測序儀已經(jīng)實現(xiàn)了高通量測序,使一個全基因組得到快速測序,且成本已經(jīng)降至1000美元,價格的大幅下降使這一技術的大范圍臨床應用成為可能。許多基因突變和疾病的相關性研究已取得突破,并且表明了人類的很多疾病都直接或者間接與基因有關。世界上第一個正式被批準用于基因治療的病例是先天性腺苷脫氨（ADA）缺乏癥。1990年9月美國Blaese博士成功將正常人的ADA基因植入ADA缺乏癥病人的淋巴結內，完成了首例基因治療。到現(xiàn)在為止，能夠通過基因治療的遺傳疾病還不足百種，包括腺苷脫氨酶（A

10、DA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏癥、珠蛋白生成障礙性貧血和血紅蛋白病、血友病和其它血漿蛋白缺乏癥、笨丙酮尿癥和其它先天性代謝缺陷病等一些隱形遺傳的單基因遺傳病。目前個性化醫(yī)療在臨床的實際應用領域涉及腫瘤、糖尿病、高血壓、白血病、婦幼健康、部分傳染病等。國外已經(jīng)有一些成功的精準醫(yī)療的例子,即藥廠為其新藥研發(fā)“伴侶診斷試劑”。比如,乳腺癌化療藥物Herceptin（商品名:赫賽汀，又稱Trastuzumab,Genentech Inc.研制生產(chǎn)）就是一個具有代表性的成功范例。赫賽汀是一個利用基因工程技術研發(fā)的人源單克隆抗體,它的研制是基于人表皮細胞生長因子受體蛋白2(HER-2/neu)的發(fā)

11、現(xiàn)。Herceptin作用于乳腺癌細胞的HER2/neu,從而干擾癌細胞的生物學進程,最終致其死亡。Herceptin僅適宜于HER.2/neu過度表達(免疫組化3+,或者熒光原位雜交FISH陽性)的乳腺癌患者,因此,HER-2/neu表達水平的檢測結果是臨床醫(yī)生制定治療方案的重要依據(jù)。還有抗癌藥甲磺酸伊瑪替尼(Imatinib mesylate,商品名:Gleevac,諾華研發(fā)生產(chǎn))和Rituximab(商品名:Rituxan,Genentech Inc.研制生產(chǎn))都是循著“個性化醫(yī)療”的思路研發(fā)成功的。Gleevac是蛋白酪氨酸激酶的抑制劑,它通過抑bcr-abl酪氨酸激酶來達到治療慢性骨

12、髓型白血病。Rituxan則是用于治療CD20陽性的B細胞非霍奇金淋巴瘤。下一個前沿會是精準腫瘤學。基因組測序可以用作分子微范圍根據(jù)其特定的非正常生物學對腫瘤進行分類。識別和定位腫瘤病變表達的路徑方式，而不是根據(jù)腫瘤組織學分類或解剖組織起源，這將是癌癥治療的一個革命。最近的一項研究中，使用一組標記基因，表明在96%的未確診原始腫瘤基因組的改變可以被識別，在85%的情況下它是一個已知的潛在治療藥物。這種方法是否會延長壽命、提高生活質量尚待確認。家族性高膽固醇血癥就是一個很好的例子，疾病預防控制中心一級推薦家庭篩查。這種基因占普通人口的0.4%，與早期心肌梗死有關。篩選和基因檢測已被證明是高度有效

13、的識別，是潛在拯救生命的降膽固醇的治療方法。Douglas A.Mata等學者研究，精準醫(yī)學可以大大幫助預防，診斷男性的健康效益，和治療前列腺癌（CAP），良性前列腺增生(BPH)，不孕不育(hypogonadism)，性腺功能減退，勃起功能障礙(ED)。例如，精準藥物可以促進前列腺癌靶向特異性抗原篩查和預防高危人群的選擇，以及協(xié)助鑒定治療前列腺增生癥的耐藥性，是否需要手術。精準醫(yī)學培訓的臨床醫(yī)生也可以讓夫婦知道他們不孕不育的具體原因，繞過精子提取和體外受精，以防止異常的后代。盡管精準醫(yī)學在性腺機能減退的管理中所扮演的角色還沒有被定義,它可以用來識別相關的生物標記物與個體患者對治療的反應,這樣

14、可以規(guī)范適當?shù)闹委?。最后，通過確定遺傳多態(tài)性，調節(jié)反應的藥物治療和幫助進一步的心血管疾病篩查的患者，以改善勃起功能障礙的治療。Lujain Alhajji等學者研究個性化醫(yī)學與情緒障礙Personalized Medicine and Mood Disorders表明神經(jīng)影像學研究和某些認知情感領域是新興的生物標志物的情緒障礙，可以預測疾病的亞型和響應特定的治療。醫(yī)生可以根據(jù)個人基因組以及腫瘤患者的基因譜來制定新的治療方案。對于乳腺癌、肺癌、結直腸癌以及黑色素瘤和白血病患者而言，基因檢測已成為診療、預后判斷不可或缺的一部分?；驒z測有助于醫(yī)生選擇合適的治療方案，同時也有助于提示患者疾病風險，進

15、而從整體水平提高患者的生存率。此外，還有關于精準醫(yī)療用于腎小球疾病治療；應用于急救醫(yī)學的研究報導。在我國,精準醫(yī)學項目發(fā)展尚處于起步階段。2009年,羅氏診斷(Roche Diagnostics)與山東蓋洛病毒學研究所共同合作成立了中國首家“個性化基因診斷中心”。我國在精準醫(yī)學領域積累了一定基礎。以高發(fā)病的診斷為例，程京院士介紹，結核病菌快速診斷、結核耐藥、乙肝耐藥檢測、宮頸癌診斷、不明原因發(fā)熱、腹瀉以及細菌耐性診斷方面已經(jīng)走在了世界的前列。精準醫(yī)學的困難主要是不了解分子機理或缺乏與某些疾病有關的分子標記。測序是必要的，但不能把“精準醫(yī)療”僅僅理解為測序。事實上，精準醫(yī)療的實質包括兩方面，即精

16、準診斷和精準治療。在精準診斷方面，對人的了解需要深入到基因多態(tài)性的層面，而對病的了解則必須深入到體細胞突變，這些都離不開測序。然而，在形成精準的診斷后，還需要精準的靶向治療，比如分子靶向藥物、抗體藥物和抗體偶聯(lián)藥物等。因此，精準醫(yī)學包含很多層面醫(yī)療技術的提高，不僅僅是“基因測序”一件事。已經(jīng)有“針對性”的治療,如甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi),諾華公司),可過去的十年里,這是非常有效的針對一種血液癌癥稱為慢性骨髓性白血病。伊馬替尼精確地把癌細胞作為目標。大部分的基因診斷測試用于確定病人是否受益于藥物伊馬替尼等由公司藥品的銷售。但是測試往往缺乏特異性,部分原因是他們無法深入一個病人的基因組，研究還不夠深

17、刻,由于技術缺陷，病人的遺傳密碼還不能閱讀,測試技術不夠成熟的。此外，分子診斷實驗存在巨大風險。診斷試驗估計影響著60%-70%的治療決策,卻只占到醫(yī)院成本的5%和醫(yī)療保險支出的2%。分子診斷經(jīng)常被提到是比傳統(tǒng)診斷技術更誘人的市場,因為其有潛力收取更高價格并獲得更高利潤,然而由于開發(fā)成本、進入醫(yī)療保險范圍的時間、醫(yī)療提供者的采用速度等因素影響,分子診斷業(yè)務仍然蘊含著巨大風險?；驒z測的高成本以及定制化醫(yī)療方案的高成本。開發(fā)精準藥物不但面臨著自身諸多挑戰(zhàn)，同時也是對國家經(jīng)濟的挑戰(zhàn)。以Ivacaftor（商品名：Kalydeco，Vertex制藥公司2012年獲準上市用于治療囊性纖維化跨膜轉導調節(jié)

18、器（CFTR）基因發(fā)生了特定的G551D突變的年齡6歲的罕見囊性纖維化（CF）患者。）為例，如果使用該藥，每位患者每年的費用約為30萬美元。由于針對不同基因子類型的疾病，藥物變得越來越精準，因此受益于該藥的人數(shù)也越來越少。其結果就是開發(fā)出來的藥物越來越有效，但所面對的市場空間卻越來越小，因為患者數(shù)量可能只有幾千人，甚至是幾百人。與此同時，社會也要接受這樣一個現(xiàn)實：那就是每年幾萬美元，甚至是幾十萬美元的醫(yī)藥費將成為很正常的標準。鑒于這些藥物給患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)所帶來的價值，這樣的價格也是合情合理的。認為8.4萬美元的丙型肝炎藥物費用過高，是因為一些人忽視了它避免肝移植手術所帶來的價值，后者通常需

19、要50多萬美元的費用。與減少治療程序數(shù)量的試驗相比,醫(yī)生更有可能喜歡那些增加治療程序數(shù)量的試驗。比如一項試驗能夠發(fā)現(xiàn)的高風險結腸癌患者概率比現(xiàn)有方法高三倍,它或許非常符合胃腸病醫(yī)生的利益,因為這項個性化醫(yī)療技術能帶來收益。還有很多個性化醫(yī)療試驗可能是不賠不賺的,這在某種程度上使試驗過程不能順利開展。醫(yī)療保險制度和醫(yī)療激勵更鼓勵治療而不是預防。事實上,根據(jù)委員會調查研究,在10000種已知的疾病中,7000種是認為罕見的,可治療的只有500種。信息發(fā)布的草案委員會援引柯林斯博士的話說,現(xiàn)在需要“大約14年和20億美元或更多”開發(fā)一種新藥和“超過95%的(這樣的)藥物在開發(fā)過程中失敗?！八院芏嘁?guī)

20、定草案是面向數(shù)據(jù)的,與總統(tǒng)的計劃一致,它強調協(xié)調和改善所有組件的“發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和交付過程”,是一個不斷啟動創(chuàng)新的治療方案。以下幾大原因使保險機構缺乏投資意愿:首先,很難確定哪些試驗能真正節(jié)省醫(yī)療費用;其次,有關個性化醫(yī)療試驗的單項花費可能不是很多,但是最后的總費用可能高得離譜;第三,醫(yī)療保險機構擔心個性化醫(yī)療標準協(xié)議難以執(zhí)行;第四,個性化醫(yī)療試驗信息可能會被濫用,尤其在調查和開發(fā)的早期階段,這可能會對患者造成傷害。某些潛在疾病患者容易收到歧視，缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標準規(guī)范。這些因素都在一定程度上制約著個性化醫(yī)療走進普通人的生活。基因治療技術的安全性和有效性、病人的選擇及病人的知情同意、病人信息隱私的保

21、護、醫(yī)療保健的費用以及生命倫理問題等，從基因治療技術及法律法規(guī)兩個方面進行倫理對策的思考,提倡研究者及醫(yī)生的自律、加強法律法規(guī)的完善和建設、從技術角度提高基因治療的安全性、發(fā)展基因治療療效的評估系統(tǒng)、充分的病人知情同意等,以期在倫理的規(guī)范和引導下,促進基因治療健康發(fā)展。但受試者的基因隱私問題并不是絕對的,其絕對性是在“社會效益第一原則”外的情形下而呈現(xiàn)的,當種族性、家庭性等嚴重致死性遺傳病出現(xiàn)時,為了種族、家庭成員的利益,在與受試者協(xié)商,尊重其自主權的前提下,可以向相關高危人群傳遞信息,以便提早采取措施與治療。除此之外,受試者對其基因信息有權利保密,也同樣包含對其基因信息的利用、維護、支配等相

22、關權利。研究者不得向保險公司、雇主、法庭、學校、收容所、法律實施部門等機構提供患者基因信息,以造成基因歧視等危害患者利益。對于社會倫理及法律制度障礙，一方面來自于人們意識的不斷提高，另一方面也需要國家不斷完善相關法律法規(guī)及監(jiān)管制度。2014年2月，中國國家食藥監(jiān)局、國家衛(wèi)計委聯(lián)合發(fā)出關于加強臨床使用基因測序相關產(chǎn)品和技術管理的通知，規(guī)定所有基因檢測技術、儀器等均需經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門審批注冊，并經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術準入方可應用。這意味著，在相關的準入標準、管理規(guī)范出臺以前，任何醫(yī)療機構不得開展基因測序臨床應用。國家食藥監(jiān)局表示，對于臨床測序技術的臨床使用，國家并不是要“一停了之”，而是現(xiàn)在

23、該項技術的臨床使用面臨不少標準缺失，和有待規(guī)范的技術、價格、質量監(jiān)管、倫理隱私保護等問題，因此監(jiān)管部門希望通過暫時停止的方式，對行業(yè)進行規(guī)范。2014年7月2日，食品藥品監(jiān)管總局首次批準注冊第二代基因測序診斷產(chǎn)品，可對孕周12周以上的高危孕婦進行基因測序，對胎兒染色體非整倍體疾病21-三體綜合征、18-三體綜合征和13-三體綜合征進行無創(chuàng)產(chǎn)前檢查和輔助診斷。這也意味著基因測序產(chǎn)品的重啟。精準醫(yī)療究竟會使人們在哪些方面獲益？第一,進一步提高治療的有效性。第二,進一步降低不必要的藥物的副作用。第三,進一步節(jié)約醫(yī)療的費用。通過基因測序技術可以預測未來可能會患有哪些疾病，從而更好地預防；一旦患上了某種疾病，可以進行早期診斷；診斷后用藥的靶向性也更強，病人將得到最合適的治療和藥物，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下用藥。疾病的護理和愈后效果也將得到準確的評估和指導。精準醫(yī)療相比傳統(tǒng)經(jīng)驗醫(yī)學有了長足進步，可以通過將精密儀器、生命科學等先進的現(xiàn)代技術與我國優(yōu)秀的傳統(tǒng)經(jīng)驗整合在一起，大大減小臨床實踐的