無癥狀HUA患者

1、無癥狀HUA患者專家共識無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識北京大學人民醫(yī)院胡大一血尿酸水平升高與體內核酸代謝異常和腎 臟排泄減少相關，正常情況下血液中尿酸鹽飽和 度為6.7mg/dl ,國際上將高尿酸血癥 (Hyperuricemia, HUA)的診斷標準定義為血 尿 酸 水 平 男 >420umol/l(7mg/dl), 女>357umol/l(6mg/dl)，沒有發(fā)作痛風的 HUA稱 為無癥狀HUA。HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血 管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥 胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長期以來 HUA僅 僅被認為是代謝異常的一種標記。近 20年來10

2、 多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約 10萬例以上的 觀察對象，采用多因素回歸分析證實 HUA是心 血管疾病的獨立危險因素，目前尚沒有循證證據 顯示降低血尿酸可降低心血管事件風險，所以指 南沒有把HUA列為心血管疾病的獨立危險因 素。但鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預后 密切相關，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病 防治的新途徑。2002年日本痛風核酸代謝協(xié)會在全球第 一個提出，對無癥狀HUA應根據心血管危險因 素或并存的心血管疾病給予分層治療。我國存在 著大量合并多重心血管危險因素或缺血性心臟 病的無癥狀HUA患者，臨床醫(yī)生對無癥狀 HUA 如何處理觀點不一致，無癥狀 HUA是否有治療 的必要性，

3、治療標準如何確定，是目前有待解決 的問題。為此，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分 會組織相關領域專家就HUA和心血管疾病的關 系以及治療的必要性進行廣泛討論， 最終達成無 癥狀高尿酸血癥合并心血管診治建議中國專家 共識。一.HUA的流行病學從歐美發(fā)達國家的流行病學數據看，HUA 患病率隨著國家經濟水平的提高而增加，與糖尿 病、高血脂癥有著相似的流行趨勢，提示 HUA 與生活方式密切相關。我國的流行病學資料支持 這一推論。上世紀80年代初期，方折等調查顯 示中國男性 HUA的患病率為1.4%,女性為 1.3%。90年代中期以后調查顯示男性 HUA患 病率為8.2-19.8%,女性為5.1-7.6%。

4、10年間我 國的HUA患病率平均增加了 10倍。而南方和 沿海經濟發(fā)達地區(qū)HUA的患病率較同期國內其 他地區(qū)高，應該與該地區(qū)生活水平提高快， 進食 海產品和高蛋白、高膽固醇食物多有關。二、尿酸的代謝尿酸是人體喋吟代謝的產物。人體喋吟來 源有兩個，內源性味自身合成或核酸降解（大約 600mg/d）,約占體內總尿酸的 80%,外源性為 攝入嗯吟飲食（大約100mg/d）,占體內總尿酸 量的20%。在正常狀態(tài)，體內尿酸池為1200mg, 每天產生尿酸為750mg,排出約為800-1000mg, 30%從腸道和膽道排泄，70%經腎臟排泄。腎臟 是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酎清除率減少 5-25%,就

5、可導致 HUA。正常情況下，人體每 天尿酸的產生和排泄基本上保持動態(tài)平衡，凡是 影響血尿酸產生和（或）排泄的因素均可以導致 血尿酸水平增加。三、HUA的危險因素HUA與年齡、性別、地區(qū)分布、種族、遺傳 和社會地位都有一定的關系。隨年齡增加、男性、 一級親屬中有HUA史、靜坐的生活方式和社會 地位高的人群以及存在心血管危險因素和腎功 能不全患者易發(fā)生HUA。進食高瞟吟食物如肉類、海鮮、動物內臟、 濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長時間應用可 導致血尿酸增高，如曝嗪類利尿劑、復方降壓片、 硝苯地平、普奈洛爾等都阻止尿酸排泄。四、HUA的診斷標準：1、HUA的

6、診斷標準：正常喋吟飲食狀態(tài)下， 非同日兩次空腹血尿酸水平男420umol/l (7mg/dl)或女 257umol/l (6mg/dl)。2、HUA的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現 HUA病因，給予針對性治療。HUA患者低瞟吟 飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸水平。(1)尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于 0.48mg/kg/h,尿酸清除率(Cua,尿尿酸x每分 鐘尿量/血尿酸)6.2ml/min。(2)尿酸生成過多型：尿酸排泄大于 0.51mg/kg/h,尿酸清除率大于等于6.2ml/min。(3)混合型：尿酸排泄超過 0.51mg/kg/h,尿 酸清除率6.2ml/min?？紤]到腎功能對尿酸排

7、泄的影響，以肌酎清 除率(Ccr)校正，根據 Cua/ Ccr比值對HUA 分型如下：10%為尿酸生成過多型，5%為尿 酸排泄不良型，5-10%之間為混合型。五、HUA與心血管疾病因果關系的流行病學 （一）HUA與心血管危險因素1、HUA與高血壓1879年MOHAMED 首次提出血尿酸參與高 血壓的發(fā)生發(fā)展，1889年Haig提出低喋吟飲食 可作為預防高血壓的手段。1990年后多個心血 管流行病學研究一致證實血尿酸是高血壓發(fā)病 的獨立危險因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l , 高血壓發(fā)病相對危險增加25%。臨床研究發(fā)現，原發(fā)性高血壓患者90%合并HUA，而繼發(fā)性高血壓患者只有 30%合

8、并HUA , 提示HUA與原發(fā)性高血壓有因果關系。一項經 典的動物試驗證實高尿酸與高血壓的應關系，該 研究通過誘導劑使大鼠血尿酸水平在7周內升高1. 6mg/dl。收縮壓隨之平均增加 2.2mmHg。 但如果同時給予降低血尿酸藥物如別嗯吟或苯 磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿 酸與血壓升高相關。2、HUA與糖尿病長期HUA可以破壞胰腺3細胞功能而誘發(fā)糖 尿病。兩項研究提示長期HUA與糖耐量異常和 糖尿病發(fā)病具有因果關系。來自韓國和日本的兩項前瞻性臨床研究，共入選 2951例中年HUA 患者，隨訪6-7年，發(fā)現基線血尿酸水 平398umol/l者，遠期糖耐量異常和2型糖尿病 的發(fā)病危險

9、比280umol/l者增加78%3、HUA與高甘油三酯血癥國內外的流行病學資料一致顯示血尿酸和甘 油三酯之間有相關性。關于尿酸和甘油三酯關系 的前瞻性隊列研究目前只有一項，該研究隨訪 8 年，發(fā)現基礎甘油三酯是未來 HUA獨立預測因 素。動物試驗觀察到，人工形成高尿酸血癥鼠血甘 油三酯水平明顯高于血尿酸正常鼠，提示尿酸對 血甘油三酯代謝有一定影響。但尿酸和甘油三酯 之間相互影響的機制以及尿酸和甘油三酯之間 因果關系木器并不十分明確。4、HUA與代謝綜合癥代謝綜合癥的病理生理基礎是高胰島素血癥 和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過程以及游 離脂肪酸代謝過程中學尿酸生成增加， 同時通過 增加腎臟對尿

10、酸的重吸收，直接導致高尿酸血 癥。代謝綜合癥患者中70%同時合并HUA,因 此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA納 入代謝綜合征。HUA常與代謝綜合征各項指標伴發(fā)，如HUA 患者約80%合并高血壓，50-70%合并超重或肥 胖，67%以上合并高脂血癥。我國一項 1600人 的橫斷面調查顯示，在我國代謝綜合征危險因素 人群中HUA患病率男性和女性分別為 20.58% 和30.55%。HUA合并三種以上代謝危險因素 (肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血 癥、低高密度脂蛋白血癥)的比例男性和女性分 另U高達 76.92% 和 67.64%。(二)HUA與心血管疾病1、HUA與冠心病(1

11、)尿酸是冠心病死亡獨立危險因素芝加哥心臟研究，美國第一次全國健康與營養(yǎng) 調查(NHANES研究)和MONICA 研究，校正 傳統(tǒng)心血管危險因素和利尿劑使用后發(fā)現，無論 性別，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的 獨立危險因素。血尿素每升高 59.5umol/l(1mg/dl),死亡危險性男性增加48%, 女性增加 126%。血尿酸 >357umol/l(6mg/dl) 是冠 心病的獨立衛(wèi)星因素，血尿 酸>416.5umol/l(7mg/dl)是腦卒中的獨立危險因素。對于已確診冠心病患者，Bickel等發(fā)現血尿酸>433umol/l(7.5mg/dl)人群的死亡率是血尿酸 &l

12、t;303umol/l(5mg/dl)人群的5倍，多因素分析證 實血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡 的獨立危險因素。(2)尿酸是心血管事件的獨立危險因素 四項大規(guī)模前瞻性臨床研究，MRFIT研究、PIUMA 研究、Rotterdam 隊列研究和美國 worksite研究，均顯示血尿酸水平式急性心肌梗 塞、腦卒中和所有心血管事件的獨立危險因素， 血尿酸升高86umol/l預測心血管事件的能力高 于 總膽固 醇升高1.078mmol/l和血壓升高 21.3mmHg。但MONICA 研究認為血尿酸并不 能預測急性心肌梗塞和心絞痛的發(fā)病。最近我國臺灣 Wen-Harn Pan等對41879例男

13、性和48514例女性隨訪8年，結果顯示血尿酸同 樣是我國普通人群、低危和高危人群全因死亡、 總心血管事件和缺血性腦卒中的獨立危險因素。2、HUA與腎臟損害尿酸與腎臟疾病關系密切。除尿酸結晶沉淀導 致腎小動脈和慢性間質炎癥使腎損害加重外，許 多流行病學調查和動物研究顯示，尿酸可直接使 腎小球入球動脈發(fā)生微血管病變，導致慢性腎臟 疾病。日本兩項大規(guī)模前瞻性研究證實尿酸與腎臟 病變發(fā)生發(fā)展相關。發(fā)現血尿 酸8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭風險較尿酸在 5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加 8 倍。 血尿酸男性 =7.0mg/dl(420umol/l)

14、, 女 性=6.0mg/dl(357umol/l)終末期腎病的發(fā)生危 險分別增加4倍和9倍。最近兩項大規(guī)模前瞻性長期隨訪研究進一步 證實，血尿酸每升高 1mg/dl,腎病風險增加 7.1% ,腎功能惡化風險(GFR下降 3ml/min/1.73ml/年)增加14%。與血尿酸正常 人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新發(fā)腎臟 疾病的危險增加2倍，=9mg/dl人群新發(fā)腎臟 疾病風險增加3倍。一項小規(guī)模隨機對照臨床研究討論降尿酸治 療對延緩腎臟病變的作用，應用別嗯吟醇 100-300mg/d一年，與未用藥組比較，血肌肝增 長率降低50%。間接提示高尿酸血癥與腎功能 損害進展有關。3、HU

15、A與心力衰竭目前有兩項前瞻性研究顯示 HUA可作為急慢 性心力衰竭死亡的獨立預測指標，但是否可作為 一項直接指標，抑或只是間接指標，目前尚不清 楚。綜上所述，高尿酸血癥與下列心血管危險因 素、靶細胞亞臨床損害及臨床疾病相關。危除因素亞廟床靶器官損害/糖尿病；CV或詈疵疾病一 SBP和DEP水平/ LVH -空腹血漿1腦血管疾病：年齡一頸動脈壁噌厚（DTT）葡萄糖（缺血性腦卒-血脂條舌小眄.或粥樣硬化斑手 T. ObuieI中:腦出血3 ”哂塊）口/LU, 心血管疾病士LDL-C>3.PO, HDL-C 男血清肌ST輕微升高卡警后血漿（心肌梗死;心絞(R 115-133,女葡萄糖痛。心力袁

16、竭,慢性心TG>l,.7ia) 107-124pjiol/L *JXL IjiurcI功能不金，冠心?。? F?G5. 土丘9畸1,微量白蛋白尿R心腎臟病變：正 iGT /(aO-SOOngH,白蛋痛風性膏?。惶? 家蕨史白/肌酢比值男一 2%女工尿病性腎病，腎損害腹型肥眸，Sling/g) *（肌SF升高男X33,（腹圍臭冰2瓶女 GFRt<60ml/niin/13女X24阿qI/L）；蛋白m')或 Ccr因 >30Ctam-/24H；腎結,應用不尿劑戶（花。電1 Aidn）下降.尸4六、無癥狀HUA藥物治療相關臨床研究目前對無癥狀HUA合并多種心血管危險因素 或心

17、血管是是否給予降尿酸藥物，還沒有一致意 見。降尿酸治療能否成為一個降低心血管終點事 件的有效措施還缺乏高質量循證證據，目前有限 的研究如下：LIFE研究和GRACE研究間接提示了藥物降 低血UA水平對尋學過終點事件的影響。 但二者 都不是專門評價降低 UA水平對心血管疾病預 后影響的研究。一項別喋吟醇干預隨機對照研究， 入選169例 冠狀動脈旁路移植術患者，探討術前接受別喋吟 醇治療對手術預后的影響，結果顯示，與未應用 別瞟吟醇比較，別喋吟醇組術后心臟功能改善、 死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加。Kanby等入選48例腎功能正常的HUA患者 和21例尿酸正常者，HUA者給予別喋吟醇 300mg

18、/d , 3個月，結果顯示血壓、血尿酸和肌 酎清除率在應用別喋吟醇組明顯改善。一項隨機雙盲安慰劑對照交叉研究，入選30例新診斷的I級高血壓合并輕度HUA的青少年 患者，交叉給予別喋吟醇和安慰劑400mg/d四周，結果顯示別喋吟醇治療和安慰劑比較可明顯 降低血壓（收縮壓6.3vs0.8mmHg ,舒張壓4.6vs 0.3mmHg）,接受別瞟吟醇治療的患者 2/3血壓 恢復正常。降尿酸藥物是否可以作為一種新的降壓藥物 用于臨床，還需要大規(guī)模臨床研究證實，是否適 用于長期血壓合并 HUA患者仍需要進一步探 討。對于長期 HUA ,血管壁已經發(fā)生動脈硬化 并形成高血壓，此時的高血壓已成非尿酸依賴， 即

19、使應用降尿酸藥物，也不會產生明顯的降壓作 用。因此HUA應早期發(fā)現早期干預。七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議1、改善生活方式。2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟 （EULAR ）關于痛風防治建議中，強調生活方式是改變HUAd核心，包括健康飲食、戒煙、； 堅持運動和控制體重。a）健康飲食。已有痛風、HUA、有代謝性心 血管危險因素及中老年人群，飲食應以低喋吟食 物為主，嚴格控制肉類、海鮮和動物內臟等丙類 食物的攝入，中等量減少乙類食物攝入，進食以 甲類食物為主。表1克食物中噂吟的含量-甲知乙類口丙類口O-15ng<EOT 50 曜15O-1000 mg*-1除第二關以外的各種谷類、除第 二類以外的各種

20、蔬菜、糖類、果 汁類、乳類，蛋類、乳酪、茶、 炯、巧克力、干果、紅酒戶肉類、熏火魅，肉汁、魚美、貝殼 美、麥片、面包、相將、蘆筍、菜 花、彼茶,席菇、四季旦、吉只、 豌豆、菜昱、黃豆美、昱除動物內臟、濃肉汁 鳳尾魚、沙丁魚、 啤酒口2、積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危 險因素2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR ）關 于痛風防治建議中強調，積極控制與 HUA相關 的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、 肥胖和吸煙，應作為HUA治療的重要組成部分。3、HUA患者避免應用使血尿酸升高的藥物： 如利尿劑（尤其曝嗪類）、糖皮質激素、胰島素、 環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、毗嗪酰胺、煙酸 等。對于

21、需服用利尿劑且合并 HUA的患者，避 免應用曝嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水， 保持每日尿量在2000ml以上。對于高血壓合并 HUA患者，首選瞧嗪類利尿劑以外的降壓藥物。4、降低血尿酸的藥物4.1 增加尿酸排泄的藥物4 . 1.1抑制腎臟對尿酸的主動再吸收 包括 苯澳馬?。⒓永桑⒈鞘?、磺叱酮只能用 于腎功能正常的 HUA患者，苯澳馬隆可用于 Ccr>20ml/min的腎功能不全的患者。代表藥物 為苯澳馬?。⒓永桑Ｓ梅ǎ撼扇似鹗紕┝?0mg （1片）每天一次， 1-3周后根據血尿酸水平調整劑量50或 100mg/d ,早餐后服用。有腎功能不全時（Ccr<60ml/m

22、in ）推薦劑量為50mg/日一次。a.應用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期檢測清晨第一次尿 PH值，將尿 PH維持在6.2-6.9之間，同時保證每日飲水 量1500ml以上。b.注意監(jiān)測肝腎功能。c.該類藥物由于促進尿酸排泄，可能引起尿酸 晶體在尿路沉積，有尿酸結石的患者屬于相 對禁忌癥。療效：通常情況下服用苯溟馬隆 6-8天血尿 酸值達到357umol/l(6mg/dl)左右，堅持服用可 維持體內血尿酸水平正常。苯溟馬隆不干擾體內的核酸代謝和蛋白質 合成，長期服用對血細胞沒有影響。5 .1.2堿化尿液 碳酸氫鈉有堿化尿液、增加 尿酸排出和降低血尿酸的作用?？捎锰妓釟溻c 3-6g/d,分3次口服，將尿 PH維持在6.2-6.9之 間最為合適，有利于尿酸鹽結晶溶解和從尿液中 排除，尿PH超過7.0易形成草酸鈣及其他類結 石形成。4.2 抑制尿酸合成代表藥物別瞟吟醇。用法：成人初始劑量一次50mg, 一日1-2次，每周遞增 50-100mg,至一日200-300mg, 分2-3次服用，一日最大量不得大于 600mg。每 2周測血尿酸水平，如已經達到正常水平，則不 再增量，如仍高可再遞增劑量，至血尿酸恢復到 357umol/l(6mg/dl)以下，后逐漸減量，用最小有 效維持較長時間。腎功能下降時達到耐受的最低 有效劑量即可，如 Ccr&l