鹽酸普拉格雷的合成工藝改進(jìn)-

1、Chinese Journal of New Drugs 2014,23(3 275中國(guó)新藥雜志2014年第23卷第3期基金項(xiàng)目國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2011ZX09401-306作者簡(jiǎn)介張雅然,女,碩士研究生,研究方向:藥物工藝研究和新藥合成。聯(lián)系電話:(031167808910,E-mail :zhyr8819126com 。·重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)巡禮·鹽酸普拉格雷的合成工藝改進(jìn)張雅然1,郝小燕2,米國(guó)瑞1,李蒙1,道碩1(1石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊有限公司,石家莊050035;2石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,石家莊050051摘要目的:改進(jìn)鹽酸普拉格雷的合成工

2、藝。方法:以5,6,7,7a-四氫噻吩并3,2-c 吡啶-2(4H -酮鹽酸鹽和2-溴-2-(2-氟苯基-1-環(huán)丙基乙酮為起始原料,經(jīng)過取代、?；?、成鹽3步得到目標(biāo)化合物。結(jié)果:目標(biāo)化合物經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振、紅外光譜等確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)。總收率可達(dá)到60%,產(chǎn)品純度995%以上。結(jié)論:改進(jìn)后的工藝操作簡(jiǎn)單,產(chǎn)率較高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞鹽酸普拉格雷;抗血小板藥物;合成工藝;工業(yè)化生產(chǎn)中圖分類號(hào)9145文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào)10033734(201403027503An improved process for synthesis of prasugrel hydrochlorideZHANG Ya

3、-ran 1,HAO Xiao-yan 2,MI Guo-rui 1,LI Meng 1,DAO Shuo 1(1CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (SJZ Co,Ltd,Shijiazhuang 050035,China ;2CSPC Ouyi Pharmaceutical Co,Ltd,Shijiazhuang 050051,China Abstract Objective :To improve the synthetic process of prasugrel hydrochlorideMethods :The targetcompound

4、 was synthesized from 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno 3,2-c pyridin-2-(4H -one hydrochloride and 2-bro-mo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl ethanone as the starting materials via three steps including substitution ,acy-lation and salificationesults :The structure of the target compound was confirmed by MS

5、,1H-NMand IThe total yield was 60%,and the HPLC purity was more than 995%Conclusion :The improved process with simpli-fied operation and good yield is applicable to pilot manufactureKey words prasugrel hydrochloride ;antiplatelet drug ;synthetic process ;industrial production 鹽酸普拉格雷(prasugrel hydroc

6、hloride ,1,化學(xué)名為2-乙酰氧基-5-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并3,2-c 吡啶鹽酸鹽,是由第一制藥三共公司和禮來公司聯(lián)合開發(fā)的新一代血小板二磷酸腺苷受體阻斷劑。于2009年2月和2009年7月分別獲得歐盟委員會(huì)和FDA 批準(zhǔn)上市,商品名為Effient ,適應(yīng)癥為心力衰竭、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛等心腦血管疾病。它是一種前體藥物,在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子(-138727,3,與血小板P2Y 12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。與目前主流藥物氯吡格雷相比,鹽酸普拉格雷具有起效快、作用持久、血小板抑制作用更強(qiáng),耐藥性好、口服生物利用度高、毒性小等優(yōu)點(diǎn)12。雖

7、然鹽酸普拉格雷具有出血風(fēng)險(xiǎn),但無法動(dòng)搖其在抗血小板藥物市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力,具有發(fā)展成“重磅炸彈級(jí)”產(chǎn)品的潛能。鹽酸普拉格雷的問世,為心血管患者帶來新的曙光。圖1鹽酸普拉格雷的代謝途徑 Chinese Journal of New Drugs 2014,23(3 276中國(guó)新藥雜志2014年第23卷第3期本研究參考文獻(xiàn)2 7,以5,6,7,7a-四氫噻吩并3,2-c 吡啶-2(4H -酮鹽酸鹽(4和2-溴-2-(2-氟苯基-1-環(huán)丙基乙酮(5為起始原料,經(jīng)過取代、?；⒊甥}3步反應(yīng)制備得到鹽酸普拉格雷。本路線反應(yīng)步驟較短,起始原料4和5在市場(chǎng)上已實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn),質(zhì)量穩(wěn)定,價(jià)格合理,但文獻(xiàn)方法存在反應(yīng)

8、時(shí)間長(zhǎng)、操作繁瑣、試劑種類多、溶劑毒性大、收率低等缺陷。針對(duì)這些問題,我們對(duì)反應(yīng)溶劑、反應(yīng)催化劑、物料配比、反應(yīng)溫度等方面進(jìn)行了工藝優(yōu)化。改進(jìn)后的合成工藝操作簡(jiǎn)便,反應(yīng)條件溫和,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。總摩爾收率約60%,產(chǎn)品HPLC 純度995%以上。合成路線見圖2。圖2鹽酸普拉格雷的合成路線實(shí)驗(yàn)部分1儀器與試劑熔點(diǎn)使用X4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京泰克儀器有限公司測(cè)定;HPLC 純度使用Ag-ilent 1100型高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent 公司測(cè)定;紅外光譜使用Spectrum 100型紅外光譜儀(美國(guó)PerkinElmer 公司測(cè)定;質(zhì)譜使用API 4000型液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(

9、美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司測(cè)定;核磁共振譜使用AV III 600型超導(dǎo)核磁共振儀(德國(guó)Bruker 公司測(cè)定。所有試劑均為市售分析純。2實(shí)驗(yàn)方法215-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基-2-氧-4,5,6,7-四氫噻吩并3,2-c 吡啶(6的合成在5L 反應(yīng)瓶中加入200g (104mol 原料4、144g (104mol 碳酸鉀、2L 乙腈和200mL 水,升溫至40,加入2674g(104mol 原料5,保溫反應(yīng)1h 。過濾,濾液減壓濃縮。向濃縮液中加入2L 乙酸乙酯和1L 水進(jìn)行分液萃取,水相再用乙酸乙酯萃取(1L 2。合并有機(jī)相,用飽和氯化鈉溶液洗滌,無水Na 2SO 4干燥,濃縮得331g 棕

10、黃色油狀物,收率96%,直接用于下步反應(yīng)。1H-NM(CDCl 3,600MHz (ppm :713 7.37(4H ,m ,ArH ,605(1H ,s ,=CH ,485(1H ,s ,NCH ,408 411(1H ,m ,NCH 2,396 398(1H ,m ,NCH 2,308 310(2H ,m ,CH 2,233 236(2H ,m ,CH 2,209 212(1H ,m ,SCH ,189 191(1H ,m ,CH (CH 22,083 090(4H ,m ,CH (CH 22;ESI-MS m /z :332M +H +。222-乙酰氧基-5-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基-

11、4,5,6,7-四氫噻吩并3,2-c 吡啶(7的合成在5L 反應(yīng)瓶中加入15L N ,N -二甲基甲酰胺(DMF 和331g (10mol 化合物6,攪拌溶清。緩慢加入142.2mL (15mol 醋酸酐,降溫至0,加入6014g (15mol NaOH ,保溫反應(yīng)05h ,然后在室溫下反應(yīng)2h 。向反應(yīng)液中加入2L 水和2L 乙酸乙酯,分液萃取。水相用乙酸乙酯萃取(1L 2,合并有機(jī)相,依次用飽和Na 2CO 3水溶液、飽和氯化鈉洗滌,無水Na 2SO 4干燥。過濾,減壓濃縮,得棕黃色固體。用丙酮重結(jié)晶,過濾,真空干燥得280g 白色固體(7,收率75%。HPLC 純度995%,mp :12

12、0 122(文獻(xiàn)值5120 122。1H-NM(CDCl 3,600MHz (ppm :710 748(4H ,m ,2CH 2,626(1H ,s ,=CH ,484(1H ,s ,CH ,348 357(2H ,m ,CH 2,280 291(4H ,m ,2CH 2,225(4H ,s ,CH 3,CH (CH 22,086 106(4H ,m ,CH (CH 22;ESI-MS m /z :374M +H +。232-乙酰氧基-5-(-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并3,2-c 吡啶鹽酸鹽(1的合成在5L 反應(yīng)瓶中加入280g (075mol 化合物7和 Chines

13、e Journal of New Drugs 2014,23(3277中國(guó)新藥雜志2014年第23卷第3期2.8L 丙酮,室溫下攪拌溶清。滴加1141g (075mol 的24%鹽酸乙醇溶液,滴畢后,室溫下反應(yīng)2h 。過濾,濾餅用丙酮洗滌(140mL 2,濾餅于60真空干燥4h ,得261g 白色固體(1,收率85%。HPLC 純度997%,mp :188 191(文獻(xiàn)值5191.8。1H-NM(CDCl 3,600MHz (ppm :13.14 1342(1H ,m ,HCl ,792 805(1H ,m ,ArH ,754 756(1H ,m ,ArH ,736 739(1H ,m ,Ar

14、H ,724 727(1H ,m ,ArH ,629 641(1H ,m ,=CH ,572 575(1H ,m ,CH ,464 4.66(1H ,m ,CH 2,419 421(1H ,m ,CH 2,385 3.92(1H ,m ,CH 2,355 363(1H ,m ,CH 2,327(1H ,s ,CH 2,288 295(1H ,m ,CH 2,230(3H ,s ,CH 3,181(1H ,br ,CH (CH 22,089 130(4H ,4s ,CH (CH 22。I(KBr ,cm 1:3014,2936,1764,1718,1588,1496,1207;ESI-MS m

15、/z :3742M +H +,3962M +Na +。討論本研究在文獻(xiàn)2、48基礎(chǔ)上,從簡(jiǎn)化操作工序、提高收率、降低成本、提高產(chǎn)品質(zhì)量等方面考慮,對(duì)鹽酸普拉格雷的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。在制備6的步驟中,中間體6存在酮-烯醇式互變異構(gòu),二者在后續(xù)反應(yīng)中均能轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物,所以未進(jìn)行分離,將其混合物作為中間體控制6,9。碳酸鉀與原料4的摩爾比由26調(diào)整為1,研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液純度隨碳酸鉀用量的增加而降低,1倍量時(shí)純度最高。另外,本研究發(fā)現(xiàn)本步反應(yīng)加入10%純化水,能對(duì)反應(yīng)試劑起到增溶作用,可顯著提高反應(yīng)速率,使反應(yīng)時(shí)間由10h 下降至1h 。對(duì)水的加入量進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn),反應(yīng)液純度隨水量增加而下降,確定10

16、%為最佳用量。在制備7的步驟中,本文采用價(jià)格低廉的氫氧化鈉代替了文獻(xiàn)2、5、7中使用的價(jià)格較高的有機(jī)堿4-二甲基氨基吡啶、三乙胺,產(chǎn)品收率和質(zhì)量無差異。在制備1的步驟中,文獻(xiàn)2、5分別是在50和0 5下成鹽,通過研究發(fā)現(xiàn),反應(yīng)溫度越高,產(chǎn)品中降解雜質(zhì)(即中間體6含量越高,最終確定成鹽溫度為室溫。研究中還比較了幾種鹽酸溶液(鹽酸異丙醇、鹽酸乙醚、鹽酸乙醇、鹽酸乙酸乙酯、鹽酸甲醇、濃鹽酸的成鹽效果,綜合考慮外觀、收率、純度這3個(gè)指標(biāo),最終確定采用鹽酸乙醇作為成鹽試劑。本研究也曾嘗試增加重結(jié)晶步驟來進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量,但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,重結(jié)晶后的產(chǎn)品純度下降至994%,而且產(chǎn)品晶型由重結(jié)晶前的B 型8

17、轉(zhuǎn)化成I 型。對(duì)兩種晶型的產(chǎn)品進(jìn)行了6個(gè)月加速穩(wěn)定性試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)B 型的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于I 型。參考文獻(xiàn)1荊亞萍,申東升,鄧爵安,等新一代血小板抑制劑-普拉格雷J 國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2008,35(5:3733762段妍琴,陳國(guó)華,李素義合成鹽酸普拉格雷的工藝改進(jìn)J 合成化學(xué),2012,20(1:1251273孫志國(guó),侯建,鄒強(qiáng),等普拉格雷的合成J 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4:2442464SIMIVAS AVV ,JALINDAJ ,SINIVAS G ,et al Processfor the preparation of 2-acetoxy-5-(-cycloprpylcarbon

18、yl-2-fluoro-benzyl -4,5,6,7-tetrahydrothieno 3,2-c pyridine :WO ,2009122440P 200910085AALLA S ,GILLA G ,SHAMAO DM ,et al Process Improve-ment of prasugrel Hydrochloride :An adenosine diphosphate recep-tor antagonist J Org Process es Dev ,2012,16(2:2402436INOUE T ,NAKAMUA K ,HAGIHAA M ,et al Process forproducing high-purity prasugrel and acid addition salt thereof :EP ,2003136P 200704067MIYATA H ,WADA Y ,YOKOTA NProcess for production ofprasugre