血管內皮細胞損傷與高脂血癥對動脈粥樣硬化發(fā)生有協(xié)同作用

1、血脂異常與血管內皮細胞損傷對動脈粥樣硬化形成有協(xié)同作用綜述：謝宇光 石雪穎 審校：于曉玲（錦州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院心血管病診治中心 遼寧錦州 121001）【摘要】 血脂異常與血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的兩個重要致病因素。血脂異常是動脈粥樣硬化形成的物質基礎，而血管內皮細胞損傷為動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展提供了有利的條件。在針對動脈粥樣硬化的防治過程中要兼顧這兩方面的作用，對這兩種因素要綜合處理?！娟P鍵詞】 動脈粥樣硬化 高脂血癥 血管內皮細胞中圖分類號：R541.4 文獻標識碼：A1 高脂血癥是AS形成的物質基礎11 TC、TG在AS發(fā)生中的作用Austin等在高脂血癥與心血管疾病的

2、關系方面所做的流行病學調查證實了TG是冠心?。ˋHD）和動脈粥樣硬化（AS）的獨立危險因素，但是在致病機制中提到血管內皮細胞功能的改變是不可缺少的因素，并指出富含TC、TG的脂蛋白CM和VLDL均可經(jīng)過脂蛋白脂肪酶（LPL）催化分解，發(fā)生脂解和載脂蛋白的交換，最終變成殘粒，由VLDL分解形成的殘粒稱為中間密度脂蛋白（IDL），其中有一部分在血液中代謝、轉化為富含apoB和CE的（LDL），此LDL有兩種存在形式，一種是大而疏的LDL，其二是sLDL。sLDL具有較強的致動脈粥樣硬化作用，其機制主要為，顆粒較小易于進入血管內皮細胞與動脈壁蛋白多糖結合，進而在動脈壁滯留。其次因sLDL顆粒內的ap

3、oB與LDL受體結合區(qū)域的親和力較低，造成其不易被受體識別和清除，導致在血液內停留時間較長，進入動脈壁的機會增加。吳開云等利用正常內皮細胞條件培養(yǎng)液和用氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）誘導內皮細胞的條件培養(yǎng)液分別作用于正常內皮細胞和受損內皮細胞進行觀察時，同時觀察到sLDL易被氧化修飾，更易被單核巨噬細胞清道夫受體攝取進而促進泡沫細胞的形成，從而有利于AS的形成。12 LDL在AS發(fā)生中的作用LDL通過細胞表面兩種受體LDL受體和清道夫受體進行轉運。LDL受體途徑：LDL受體分布于肝細胞和肝外細胞膜的表面，LDL與LDL受體結合從被覆陷窩處內吞入細胞內，與溶酶體結合成次級溶酶體， LDL被溶

4、酶體酶水解，LDL中的apoB-100水解為氨基酸，膽固醇酯被水解為游離膽固醇和脂肪酸。游離膽固醇可抑制內質網(wǎng)羥甲基戊二酰輔酶21A（HMG-CoA）還原酶，抑制細胞本身膽固醇的合成。在轉錄水平阻抑細胞LDL受體蛋白質的合成，使細胞膜表面的LDL受體數(shù)目減少，以防止更多的LDL進入細胞，即LDL受體的下調。因此LDL受體可根據(jù)細胞對膽固醇需要進行自我調節(jié)，防止細胞過度聚集脂質。當LDL受體由于某種原因受損或發(fā)生缺陷時，脂質可通過受損的LDL受體途徑導致細胞內的脂質聚集，促使AS病變發(fā)生。清道夫受體途徑 ：吳立玲在她所著的心血管病理生理學中提到，動脈壁中LDL氧化與相應清道夫受體介導的巨噬細胞和

5、血管平滑肌細胞內吞作用在粥樣斑塊的形成過程中起著關鍵作用。并指出 LDL核心脂肪酸含有大量的多價不飽和脂肪酸在自由基和其他氧化劑的作用下，經(jīng)過一系列反應成為ox-LDL，ox-LDL與巨噬細胞上清道夫受體有高度的親和力，可導致細胞大量攝取ox-LDL，引起細胞內脂質沉積，形成泡沫細胞。ox-LDL可能通過以下幾種途徑促進AS的形成：內膜中的ox-LDL激活內皮細胞，刺激內皮細胞分泌趨化因子、黏附分子等，使單核細胞粘附于內皮，并移至內膜下，增生和分化為巨噬細胞。巨噬細胞通過清道夫受體聚集ox-LDL，轉變?yōu)閱魏思毎葱耘菽毎?。ox-LDL通過誘導平滑肌細胞和巨噬細胞分泌血小板衍生生長因子（PD

6、GF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）引起平滑肌細胞增生和移行。其中，bFGF可誘導清道夫受體表達，從而使平滑肌細胞聚集ox-LDL，成為平滑肌細胞源性泡沫細胞。13 HDL在AS發(fā)生中的作用 逆向轉運膽固醇，促進動脈壁膽固醇的移除：實驗表明，HDL是膽固醇從細胞移除不可缺少的接受體。Werb等觀察到膽固醇以非酯化形式離開細胞，而只有當細胞間液存在接受體即HDL時，膽固醇才能外移。 HDL抑制動脈平滑肌細胞的轉化及增殖： LDL能刺激平滑肌細胞增殖并促進平滑肌細胞合成葡萄糖胺聚糖(GAGS)，GAGS與LDL有高的親和力，形成不溶性復合物而沉積于內膜下并損傷內皮細胞，內皮細胞又刺激平滑肌細

7、胞對LDL進一步攝取，從而加速AS的形成。HDL能減少平滑肌細胞攝取LDL，抑制GAGS的合成，從而抑制平滑肌細胞的增殖。 HDL對血管內皮細胞有保護作用，并且能抑制血小板的聚集： HDL能保護血管內皮細胞從而增加PGI2的合成，抑制血小板的聚集，因而具有抗AS作用。2 血管內皮細胞損傷是AS形成的關鍵環(huán)節(jié)血管內皮細胞直接與循環(huán)血液接觸，易于受到血液中活性物質的影響，導致內皮細胞的損傷。從而引起內皮通透性增高，內皮細胞調節(jié)血管舒縮功能失調從而NO生成減少，產(chǎn)生大量的黏附分子及非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）。這些因素均可介導AS的形成，并且進一步加重血管內皮細胞的損傷，產(chǎn)生更多的致病因子，形成

8、惡性循環(huán)。 321 內皮通透性增高與ASRoss R 和Agius L用電鏡觀察動脈粥樣硬化病灶中存在的LDL等從血漿中來的各種大分子物質，發(fā)現(xiàn)在細胞學改變之前，最早可見的變化是內皮下出現(xiàn)LDL樣的顆粒。另外，有實驗證明主動脈竇、主動脈弓、血管分支口等動脈粥樣硬化易感區(qū)的內皮通透性尤為明顯，Vasile等在給實驗性高膽固醇家兔注射54125I-VLDL，發(fā)現(xiàn)這些部位的內皮下層細胞外基質中有-VLDL不斷沉積。內皮細胞的通透性增高主要取決于內皮細胞的收縮，內皮細胞在某些病理條件下可異常收縮導致內皮間隙擴大，Shimamoto等給動物喂飼大劑量膽固醇，或注入5-羥色胺、緩激肽，電鏡觀察可見到動脈內

9、皮細胞收縮，核膜皺褶呈鋸齒狀，細胞間連接開放、擴張，達30-90nm，注入的鐵蛋白、碳?；騆DL可成叢地在內皮間隙和內皮下出現(xiàn)，這是在正常情況下見不到的，可見內皮通透性的增高在AS形成中起到了重要作用。22 內皮細胞調節(jié)血管舒縮功能失調與AS在高脂血癥時，血管內皮源性擴張因子釋出減少和收縮因子釋放增多，內皮源性血管擴張因子是由Furchgott在1980年首先發(fā)現(xiàn)的，后來被證明這種物質就是NO，NO除了能導致血管擴張外，還具有防止血小板在血管內皮黏附聚集、阻止白細胞黏附，使血管內皮免受損害和抑制血管平滑肌細胞增殖的抗AS作用。當NO由于某些病理因素的作用而釋放減少時可產(chǎn)生以下幾方面的影響：NO

10、是氧自由基清除劑，NO的減少意味著超氧化物的增多，促進LDL成為OX-LDL；美國學者Nagese發(fā)現(xiàn)血管內皮細胞攝取和代謝ox-LDL是通過LOX-1的受體途徑，這個受體在結構上屬于C型血凝素家族，被稱為凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1，LOX-1與ox-LDL特異結合，介導ox-LDL進入血管內皮細胞，在內皮下堆積，最終導致AS的形成。對血小板的黏附、聚集的抑制作用減弱。Chandlar在他的研究中發(fā)現(xiàn)，脂質斑塊中有一部分脂質來自吞噬脂質的血小板。Mendelson也證明，血小板可供應單核細胞脂質以形成泡沫細胞。另外，有實驗證明膠原誘聚的血小板可產(chǎn)生許多富含脂質的顆粒，并被單核巨噬細胞吞

11、噬形成泡沫細胞。23 內皮細胞黏附分子和細胞因子與AS血管內皮細胞在某些病理條件下被激活，繼而表達一些黏附分子和細胞因子，黏附分子在內皮細胞損傷和血管病變過程中起著重要作用，其中細胞間黏附分子-1（ICAM-1）在白細胞對內皮的緊密黏附中起關鍵作用。病理條件下激活的白細胞對內皮細胞的黏附主要是由整合素（MAC-1）和（LFA-1）介導，ICAM-1和LFA-1是首先證明的白細胞間或白細胞與內皮細胞黏附的分子對，對白細胞黏附及移位有著重要作用。ICAM-1是MAC-1的重要配體，二者的結合導致單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞與內皮細胞黏附，促進淋巴細胞聚集，9876成為內皮細胞損傷和功能障礙的基礎

12、，進而促使內皮下泡沫細胞的形成10。血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）是由血管內皮細胞和平滑肌細胞生成的，VCAM-1可介導單核細胞、淋巴細胞與血管內皮細胞發(fā)生黏附，也同樣促使內皮下泡沫細胞的形成。此外， ICAM-1、VCAM-1、在血管內皮細胞表面的表達增加，促使單核細胞、中性粒細胞及淋巴細胞與血管內皮細胞相結合，通過釋放蛋白酶、氧自由基直接損傷血管內皮細胞，損傷后的內皮細胞通透性增高允許LDL等大分子物質進入內皮下成為粥樣斑塊的主要成分。24 ADMA與ASADMA是內源性一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，它能競爭性抑制NOS活性，減少NO的生成。Boger11等報道在培養(yǎng)的血管內皮細胞中

13、，ADMA呈濃度依賴性增加超氧陰離子的生成，可能與其誘導NOS失偶聯(lián)有關，增加的ADMA通過NOS失偶聯(lián)而產(chǎn)生更多的氧自由基促使體內LDL形成OX-LDL，加速內皮功能損傷和動脈粥洋硬化的形成。ADMA還通過參與血管炎癥反應而引發(fā)動脈粥樣硬化的形成，其涉及到系列炎癥因子瀑布的觸發(fā)，Ito 和Tsao等在內皮細胞體外培養(yǎng)的實驗中發(fā)現(xiàn)，外源性ADMA能通過激活核因子kB，上調內皮細胞單核細胞趨化因子1（MCP-1）的表達和增加單核細胞對內皮細胞的黏附，在內皮下形成單核細胞源性泡沫細胞。 3 高脂血癥與血管內皮細胞損傷對AS的協(xié)同作用動脈粥樣硬化在每一個個體的形成過程中是不完全一致的，有的是一個因素

14、在起作用，有的是多個因素在起作用，如果多個因素同時作用于一個個體，那么就會加快動脈粥樣硬化的進程。血管內皮細胞損傷與高脂血癥往往是同時并存的，造成內皮細胞損傷的因素有很多，高脂血癥是最常見的因素，若內皮細胞生存在高水平的LDL中，細胞質膜發(fā)生快速的膽固醇交換，改變了膽固醇、磷脂和蛋白質比例，改變了質膜的粘稠度，促進單核細胞的黏附，并進入內皮下層，同時使內皮細胞活化產(chǎn)生大量的活性氧和細胞黏附分子，活性氧可使LDL發(fā)生氧化修飾形成ox-LDL。黏附分子使血液中的單核細胞易于和血管內皮細胞黏附，單核細胞在內皮下遷移過程中轉變成巨噬細胞，后者攝入大量脂質和ox-LDL成為泡沫細胞，大量產(chǎn)生的ox-LD

15、L可趨化更多的單核細胞進入內皮下層，形成惡性循環(huán)。進入內皮下間隙的單核細胞又可分泌許多生物活性物質如白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子-（TNF-），這些細胞因子可直接或間接造成血管內皮細胞的損傷，損傷的內皮細胞又允許更多的LDL或ox-LDL進入內皮細胞內。內皮下的巨噬細胞通過表面大量表達的清道夫受體攝取（ox-LDL）最終演變成脂紋?？傊?，血管內皮細胞的屏障作用和血液中血脂水平的失平衡對AS的形成有協(xié)同作用。目前對動脈粥樣硬化的研究已經(jīng)非常廣泛，可以說動脈粥樣硬化形成的過程是多因素共同作用的過程，如何剖析各個因素及各因素間聯(lián)合作用對動脈粥樣硬化形成的影響還不是十分清

16、楚，以及尋找針對抑制動脈粥樣硬化形成過程中各個環(huán)節(jié)的藥物仍然有待于進一步探索。參考文獻1Austin MA.Epidemiology of hypertriglgceridemia and cardiovascular diseaseJ.Am J cardiol 1999.83(9B);13F.2吳開云，揚亞安，刑衛(wèi)星。OXLDL誘導內皮細胞條件培養(yǎng)液對內皮細胞VCAM-1和ICAM-1的影響。解剖學研究，2004年第26卷第4期。3吳立玲，心血管病理生理學，北京醫(yī)科大學出版社，2000，3（1）4Ross R and Agius L.The process of atherogenesis

17、cellular and molecular interaction:Fromexperimental animal models to humans.Diabetologia,2001;35;124.5Vasile E,et al.Transport pathways of -VLDL by aortic endothelium of normaland hypercholesterolemic rabbits.Atherosclerosis,2001;25;195.6Shimamoto T.Contraction of endothelial cells as a key mechanis

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