SUPAC-完整編輯版

1、I .前言本指南結(jié)合并取代以下擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更(SUPAC行業(yè)指南：(1) SUPAC-IR/MR速釋和緩控釋固體口服制劑，生產(chǎn)設(shè)備附錄，(2) SUPAC-S非無菌半固體口服制劑，生產(chǎn)設(shè)備附錄 2。本指南刪除了兩份指南都包括的生產(chǎn)設(shè)備清單，說明了參考工藝的類型。2013年4月1日，發(fā)布了 SUPAC生產(chǎn)設(shè)備附錄指南草案。收到意見，并根據(jù)意見做了 相應(yīng)的變更。本SUPAC付錄應(yīng)與以下SUPAC亍業(yè)指南3結(jié)合使用：(1) 速釋固體口服制劑-擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制，體外溶出度檢驗(yàn), 以及體外生物等效性文件，(2) SUP AC-MR緩控釋固體口服制劑擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、

2、生產(chǎn)和控制；體 外溶出度檢驗(yàn)，以及體外生物等效性文件，本SUP AC旨南包含以下內(nèi)容:(1)(2)(3)(4)(3) SUPAC-S非無菌半固體口服制劑，擴(kuò)大生產(chǎn)和批準(zhǔn)后變更：化學(xué)、生產(chǎn)和控制；體 外釋放檢驗(yàn)，以及體外生物等效性文件 4?；瘜W(xué)、生產(chǎn)和控制變更的級(jí)別；針對(duì)每個(gè)變更級(jí)別推薦的化學(xué)、生產(chǎn)和控制檢驗(yàn)；針對(duì)每個(gè)變更級(jí)別推薦的體外溶出度和釋放檢驗(yàn)，和 /或體外生物等效性檢驗(yàn); 推薦的支持新藥申請(qǐng)和簡略新藥申請(qǐng)變更的文件。本SUP AC附錄和SUPAC旨南，旨在幫助生產(chǎn)商確定生產(chǎn)設(shè)備變更時(shí)，應(yīng)向 FDA提交哪些 相關(guān)文件。應(yīng)當(dāng)”FDA的指南文件，包括本指南，并未設(shè)定法律強(qiáng)制責(zé)任。相反，此指南

3、僅描述了當(dāng)局目 前對(duì)某一主題的想法，如果未引用特定的法律法規(guī)要求的話，應(yīng)僅作為推薦。 詞在指南中表示建議或推薦的做法，并非強(qiáng)制。n.背景FDA的強(qiáng)制SUPAC設(shè)備附錄與具體的參考設(shè)備表格一起出版時(shí)，表格中的設(shè)備被誤解為 要求。FDA認(rèn)為科技創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步是常態(tài)，對(duì)藥物研發(fā)、生產(chǎn)以及質(zhì)量保證尤為重要， 所以我們擔(dān)心這樣的誤解會(huì)阻礙生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步。因此，修訂的SUP AC附錄包括SUPAC設(shè)備的基本信息，不再包括具體的參考設(shè)備表格。本指南也包括說明參考工藝類型的變 更。m.討論本指南中的信息以單元操作的大類呈現(xiàn)。對(duì)于速釋或緩控釋固體口服制劑，大類包括混 合、干燥、粒度減小/篩分、制粒、單位劑量、包

4、衣和印刷，以及軟膠囊封裝。對(duì)于非無 菌半固體制劑，大類包括粒度減小和/或分離、混合、乳化、脫氣、傳送和包裝。并提供 了定義和分類。對(duì)于每種操作，設(shè)備按類(操作原理)和子類(設(shè)計(jì)特性)劃分 。子類中提供了設(shè)備類型的例子，但未注明具體的品牌信息。Note:2僅適用本指南，結(jié)合了兩份指南的新文件將作為SUPAC附錄。3我們定期更新指南。請(qǐng)查看FDA藥品指南網(wǎng)頁，確認(rèn)使用的是最新版本的指南。htt P： //Drugs/GuidanceCom plianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm4僅適用本指南，這一組指南將作為SUP

5、AC指南。當(dāng)生產(chǎn)設(shè)備需從一個(gè)類別或者一個(gè)子類變更至另一個(gè)類別或子類時(shí)，可使用基于風(fēng)險(xiǎn)的 方法對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，該方法包括基本原理，并符合包括CGMP法規(guī)在內(nèi)的法規(guī)5,6。設(shè)計(jì)和研發(fā)生產(chǎn)工藝時(shí)，我們也建議說明設(shè)備變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響 （通過工藝參數(shù)）7。變更設(shè)備時(shí)，需要確定歸檔要求8。本SUPAC旨南對(duì)此提供了信息指導(dǎo)。FDA將根據(jù)提交 的設(shè)備變更類型對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估。如果你選擇的方法不在本 SUPAC指南和附錄中，那么 只要有相應(yīng)的基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估支持，F(xiàn)DA將評(píng)估變更。IV . SUP AGS釋/緩控釋信息 A.粒度破碎/分離1.定義a.單元操作i.變更設(shè)備時(shí)，你需有可用的科學(xué)數(shù)據(jù)和基本原理，以

6、確定變更類型和需要的文件。這些 資料是否接受FDA審閱自行決定。粒度減?。菏褂靡环N或多種粒度破碎機(jī)理，將顆粒破碎成更小單位的機(jī) 械工藝。使用的機(jī)械工藝通常指粉碎。a. 顆粒-指離散顆?；蛘呷壕垲w粒，一般被稱為聚結(jié)物。b. 粒度破碎機(jī)理中撞-垂直顆粒/聚結(jié)物表面，施加瞬時(shí)力，破碎粒度。力來自顆粒間 或顆粒與粉碎機(jī)間的表面碰撞。摩擦-沿平行顆粒表面的方向施力，破碎粒度。擠壓-沿顆粒中心方向緩慢施力（與沖撞相比），破碎粒度。 剪切-對(duì)原料施加剪切力，減小粒度。ii.顆粒分離：僅按粒徑對(duì)粒度進(jìn)行分離。b.操作原理i.ii.iii.iv.v.vi.vii.流能磨顆粒間高速碰撞和/或摩擦導(dǎo)致顆粒粒徑減小；

7、也稱為微粉化。 沖擊磨高速機(jī)械沖擊或與其他顆粒沖擊，減小顆粒粒徑；也稱為粉碎、磨碎或 粉碎。剪切機(jī)械剪切減小顆粒粒徑。擠壓磨在兩個(gè)表面間施加壓應(yīng)力和剪切力，減小顆粒粒徑。過篩通過磨篩引起機(jī)械摩擦，減小顆粒粒徑。這種工藝通常被稱為粉碎或松 團(tuán)作用。滾轉(zhuǎn)磨利用研磨介質(zhì)的摩擦，減小顆粒粒徑。分離僅靠粒徑篩分顆粒，不存在明顯的粒徑破碎。這種工藝通常被稱為過篩 或篩選。6 21 CFR 210-211.Note: 5 21 CFR 314.70.7 L. X. Yu, G. Amidon, M. A. Khan, S. W. Hoag, J. P olli, G. K. Raju, and J. Woo

8、dcock, Understanding P harmaceutical Quality by Design. The AAPS Journal. March 2014.821 CFR 314.70.2.設(shè)備分類a. 流能研磨流能研磨子類沒有活動(dòng)部件，主要細(xì)分依據(jù)是：倉室，噴嘴和分級(jí)器的結(jié)構(gòu)和 /或形狀。切向射流式環(huán)式/橢圓式寸向射流式寸向射流式（有動(dòng)態(tài)分級(jí)器）流化床固定靶式移動(dòng)靶式高壓均質(zhì)機(jī)b. 沖擊研磨沖擊研磨的主要細(xì)分依據(jù)是：研磨頭，腔室的研磨襯板（如果有）和分級(jí)器的 結(jié)構(gòu)。錘式空氣噴掃裝備常規(guī)錘式釘式/盤磨式籠式C.切割研磨盡管在所用的刀是否可移動(dòng)以及分類器結(jié)構(gòu)方面可能不同，切割研磨沒

9、有細(xì)分。d. 擠壓研磨盡管可能存在一面或兩面移動(dòng)的區(qū)別，但擠壓磨沒有細(xì)分。e. 過篩研磨過篩磨主要按轉(zhuǎn)動(dòng)元件細(xì)分。回轉(zhuǎn)葉輪回轉(zhuǎn)篩搖動(dòng)篩條f. 滾轉(zhuǎn)磨滾轉(zhuǎn)磨主要按研磨介質(zhì)及磨是否振動(dòng)細(xì)分。求形介質(zhì)棒形介質(zhì)振動(dòng)g. 分離器分離器主要按引起顆粒移動(dòng)的機(jī)械方式細(xì)分。振動(dòng)/振蕩離心B.總混與混合1.定義a.單元操作總混與混合：顆粒之間為獲得均勻性進(jìn)行重定位。b.操作原則i. 擴(kuò)散式混合（翻滾）當(dāng)顆粒隨機(jī)運(yùn)動(dòng)時(shí)，顆粒之間再定位，并且由于床層膨脹（通常在旋轉(zhuǎn)容器內(nèi)）減少了 相互間特殊的摩擦力。也稱為翻滾式混合。ii.對(duì)流式混合由于機(jī)械運(yùn)動(dòng)顆粒之間進(jìn)行再定位。也稱為槳或犁式混合。iii.氣動(dòng)式混合氣體作用下，

10、由于粉末層膨脹，顆粒之間進(jìn)行再定位。2.設(shè)備分類a.擴(kuò)散式混合機(jī)（翻滾）擴(kuò)散式混合機(jī)的子類主要通過幾何形狀及旋轉(zhuǎn)軸的定位區(qū)分。V型混合機(jī)雙錐體混合機(jī)斜錐體混合機(jī)立方體混合機(jī) 箱式（料斗）混合機(jī) 臥式/立式/桶式混合機(jī) 靜態(tài)連續(xù)混合機(jī) 動(dòng)態(tài)連續(xù)混合機(jī)b.對(duì)流式混合機(jī)對(duì)流式混合機(jī)的子類主要通過容器形狀和葉輪幾何結(jié)構(gòu)區(qū)分。 螺條混合機(jī)軌道螺旋混合機(jī) 行星式混合機(jī)Forberg混合機(jī)臥式雙臂混合機(jī)臥式高強(qiáng)度混合機(jī)立式高強(qiáng)度混合機(jī)配有增強(qiáng)器/攪拌器的擴(kuò)散混合機(jī)（翻滾）C.氣動(dòng)混合機(jī)在容器幾何結(jié)構(gòu)、空氣噴嘴類型以及空氣噴嘴結(jié)構(gòu)方面，盡管氣動(dòng)混合機(jī)可能會(huì)所有不 同，但是未確定氣動(dòng)混合機(jī)子類。C.制粒1.定義

11、 a.單元操作制粒：形成顆粒的過程。通過使用一種液體（通過毛細(xì)力使微粒結(jié)合）或干法壓實(shí)力改 變粉末形態(tài)。該過程將會(huì)產(chǎn)生下列一種或多種粉末特性：流動(dòng)性提高，壓縮性增強(qiáng)，致 密化，物理外觀改變成更圓整、均勻、或較大的顆粒，和 /或親水性表面特性增強(qiáng)。b.操作原則i.干法制粒通過直接物理壓實(shí)使干粉末致密化和/或凝聚。ii. 濕法高剪切制粒通過旋轉(zhuǎn)的高剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。iii.濕法低剪切制粒/或凝聚。通過旋轉(zhuǎn)的低剪切力，以每單位高功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使粉末致密化及 iv.低剪切翻滾制粒通過容器及/或增強(qiáng)桿的旋轉(zhuǎn)，以每單位低功率質(zhì)量，加入制粒溶液，使

12、得粉末致密化及 /或凝聚。V.擠壓制粒壓力差作用下，通過有大小范圍的孔，以線性剪切使得固體或固體濕團(tuán)塊與制粒溶液塑 化。vi.旋轉(zhuǎn)制粒濕或非潤濕粉末或擠壓物料的滾圓、凝聚及/或致密化。這通過中心轉(zhuǎn)盤、旋轉(zhuǎn)壁或兩者 同時(shí)使用產(chǎn)生的離心力或旋轉(zhuǎn)力完成。該過程可能包含制粒溶液的吸收及/或干燥。vii.流化床制粒以較小或無剪切，當(dāng)固體通過控制的氣流懸浮時(shí)，通過直接將制粒溶液霧化并沖擊到固 體上，使粉末致密化及/或凝聚，并同時(shí)進(jìn)行干燥。viii.噴霧干燥制粒干燥箱中將含固體（在溶液或懸浮液中）的可用泵抽送制粒溶液霧化，并通過控制的氣 流快速進(jìn)行干燥，產(chǎn)生干燥粉末。ix.熱熔制粒將熔化的液體用作粘合劑或制

13、?；|(zhì)的凝聚過程，在此過程中活性藥物成分（API）混合,冷卻并磨成粉末。這通常在夾套式高剪切制粒槽中完成，控制溫度或利用熱噴嘴將熔化 的粘合劑噴灑在API及其他非活性成分流化床上。X.熔融擠出利用低或高剪切捏合螺桿熔化并混合 API和輔料（通常為聚合物），然后冷卻并磨成顆粒 的過程。熔化的熱能通常由放置在桶上的電熱器或水加熱器供給。物料可進(jìn)行預(yù)混合或分別投進(jìn)擠出機(jī)中。熔融擠出機(jī)的子分類主要以螺桿結(jié)構(gòu)區(qū)分。 單螺桿擠出機(jī)雙螺桿擠出機(jī) 2.設(shè)備分類a.干法制粒機(jī)干法制粒機(jī)的子分類主要以致密化力應(yīng)用機(jī)理區(qū)分。 預(yù)壓碾壓 b.濕法高剪切制粒機(jī)濕法高剪切制粒機(jī)子分類主要以主葉輪的幾何位置區(qū)分。葉輪可頂部

14、、底部或側(cè)面驅(qū)動(dòng)。 垂直（頂部或底部驅(qū)動(dòng)）水平（側(cè)驅(qū)動(dòng)動(dòng)）c. 濕法低剪切制粒機(jī)濕法低剪切制粒機(jī)的子分類主要以剪切誘導(dǎo)組件的幾何結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)區(qū)分。旋轉(zhuǎn)的葉輪、 相互揉搓作用或?qū)α髀菪饔每烧T導(dǎo)剪切。行星式捏合螺旋d. 低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)盡管低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)可能會(huì)在容器幾何結(jié)構(gòu)及分散或增強(qiáng)桿類型上不同于其他機(jī)器, 但仍未確定低剪切滾動(dòng)制粒機(jī)子類。斜錐雙錐V型混合機(jī)e. 擠壓制粒機(jī)擠壓制粒機(jī)的子分類主要以擠壓表面方向及驅(qū)動(dòng)壓力產(chǎn)生機(jī)理區(qū)分。 徑向或籃式軸向隨機(jī)向滾軸、齒輪或制粒機(jī)f. 旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī)主要以其結(jié)構(gòu)體系區(qū)分。它們擁有開頂結(jié)構(gòu)（如垂直離心滾圓機(jī)）或封頂 結(jié)構(gòu)（如封頂沸騰干燥制粒機(jī)）

15、。開頂封頂g. 流化床制粒機(jī)雖然流化床制粒機(jī)可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力及其他條件上不同于其他機(jī)器，但仍未確 定流化床制粒機(jī)子類。h.噴霧干燥制粒機(jī) 雖然噴霧干燥制粒機(jī)可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力及其他條件上不同于其他機(jī)器，但仍未 確定噴霧干燥制粒機(jī)子類。i.熱熔制粒機(jī)雖然熱熔制粒機(jī)可能在主要熔化非活性物質(zhì)（特別是粘合劑或其他聚合物基體）方面不 同于其他機(jī)器，但此時(shí)還未確定子類。備注：若單臺(tái)設(shè)備能夠執(zhí)行多個(gè)離散的單元操作（混合、制粒、干燥），則單獨(dú)評(píng)估該單元的制 粒能力。若多功能單元不能完成獨(dú)立的步驟（流化床制粒機(jī) /干燥機(jī)），則該單元應(yīng)作為 綜合單元進(jìn)行評(píng)估。D.干燥 1.定義a. 單元操作干燥：通

16、過蒸發(fā)的方式將固體中的液體除去。b.操作原則i.直接加熱，靜態(tài)固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體顆粒間 無相對(duì)運(yùn)動(dòng)。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。ii.直接加熱，動(dòng)態(tài)固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。通過機(jī)械攪 拌或重力作用實(shí)現(xiàn)固體運(yùn)動(dòng)，使床稍微擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。iii. 直接加熱，流化固體床通過濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。固體處于擴(kuò) 展?fàn)顟B(tài)，顆粒由氣相造成的阻力支撐。固體和氣體混合并呈現(xiàn)沸騰液體的狀態(tài)。這一過 程通常被稱為流化床干燥。iv. 直接加熱，

17、稀釋固體床，噴霧干燥通過高度分散的液體和熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。供液可能是一種溶液、泥漿、乳 狀液、膠狀或糊狀物，前提是它是可泵送的且可以被霧化。該液體被分散成細(xì)小的液滴 融入熱氣體的移動(dòng)流，在到達(dá)干燥室墻壁之前它們會(huì)迅速蒸發(fā)。干燥氣體將蒸發(fā)的液體 帶走。固體會(huì)充分?jǐn)U展并且廣泛分離以致它們不會(huì)對(duì)另一個(gè)產(chǎn)生本質(zhì)影響。V.直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥通過濕固體與熱氣體的直接接觸實(shí)現(xiàn)熱傳遞。固體塊以細(xì)微的狀態(tài)懸浮在高速高溫氣流 中。干燥氣體將蒸發(fā)的液體帶走。vi.間接傳導(dǎo)，動(dòng)態(tài)固體床對(duì)濕固體的熱傳遞是通過一個(gè)護(hù)墻。蒸發(fā)液體獨(dú)立于載熱體被除去。固體運(yùn)動(dòng)是通過機(jī) 械攪拌或重力作用實(shí)現(xiàn)的，這使床稍微

18、擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。vii.間接傳導(dǎo)，靜態(tài)固體床對(duì)濕固體的熱傳遞是通過一個(gè)護(hù)墻。蒸發(fā)液體獨(dú)立于載熱體被除去。固體顆粒間沒有相 對(duì)運(yùn)動(dòng)。固體床作為密相床而存在，顆粒相互停留于此。viii.間接傳導(dǎo)，凍干法冷凍后水蒸氣從產(chǎn)品中升華，干燥。ix.氣提/氣體剝離熱傳遞是直接與間接加熱的結(jié)合。固體運(yùn)動(dòng)是通過攪拌實(shí)現(xiàn)的并且對(duì)床進(jìn)行部分液化。X.間接輻射，動(dòng)態(tài)固體床用能量變化的波長來完成熱傳遞。蒸發(fā)液體獨(dú)立于固體床被除去。固體運(yùn)動(dòng)是通過機(jī)械 攪拌實(shí)現(xiàn)的，這使床稍微擴(kuò)展至足以使顆粒一個(gè)接一個(gè)地流動(dòng)。此過程通常被稱為微波 干燥。2.設(shè)備分類a.直接加熱，靜態(tài)固體床靜態(tài)固體床子類主要以使固體移動(dòng)至干

19、燥器的方法為特征。 托盤和手推車傳送帶b. 直接加熱，動(dòng)態(tài)固體床動(dòng)態(tài)固體床子類主要以移動(dòng)固體床的方法或技術(shù)為特征。 旋轉(zhuǎn)托盤水平振動(dòng)傳輸帶C.直接加熱，流化固體床（流化床干燥器）雖然流化床干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細(xì)分 流化固體床干燥器子類。d. 直接加熱，稀釋固體床，噴霧干燥器雖然噴霧干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細(xì)分噴 霧干燥器子類。e. 直接加熱，稀釋固體床，氣流干燥器雖然氣流干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、操作壓力和其他條件異于另一種，但是沒有細(xì)分氣 流干燥器子類。f. 間接傳導(dǎo)加熱，動(dòng)態(tài)固體床動(dòng)態(tài)固體床子類主要以移動(dòng)固體床的方法或

20、技術(shù)為特征。 槳旋轉(zhuǎn)（翻滾）攪拌g. 間接傳導(dǎo)加熱，靜態(tài)固體床沒有細(xì)分間接加熱、靜態(tài)固體床柜式干燥器子類。h. 間接傳導(dǎo)，凍干法 沒有細(xì)分凍干器子類。i. 氣提/氣體剝離雖然氣提干燥器可能在幾何結(jié)構(gòu)、攪拌器形狀以及流態(tài)化氣體如何穿過床的方面異于 另一個(gè)，但是細(xì)分沒有氣體干燥器的子類。j.間接輻射加熱，動(dòng)態(tài)固體床（微波干燥器）雖然微波干燥器可能在容器幾何結(jié)構(gòu)以及微波導(dǎo)入固體的方式異于另一種，但是沒有細(xì)分間接輻射加熱、動(dòng)態(tài)固體床干燥器子類。備注：如果單個(gè)的設(shè)備能夠進(jìn)行多個(gè)不連續(xù)單元的操作（混合、制粒、干燥），僅評(píng)估 該單元的干燥能力。根據(jù)熱傳遞方式和固體床動(dòng)力學(xué)，干燥設(shè)備被分類成類似級(jí)別的設(shè) 備。

21、E.單元定量給藥 1.定義a. 單元操作單元定量給藥：將粉末混合物分成統(tǒng)一的單獨(dú)份量給付給病人。b.操作原則i.壓片用壓力分割粉末混合物形成單個(gè)的單位劑量。ii.膠囊封裝將物料分成硬膠囊。膠囊填充機(jī)應(yīng)該共有以下操作原則：矯正（硬膠囊方向），囊帽和囊身分離，填充物料的定量給料/處方，囊帽和囊身 的重合以及填充膠囊的噴出。iii.粉料灌裝分割粉末混合物裝入容器密封系統(tǒng)。2.設(shè)備分類a.壓片機(jī)壓片機(jī)依據(jù)粉末混合物送入沖模的方式的方面有別細(xì)分為子類。壓片機(jī)可以不依靠機(jī)械輔助（重力）、依靠機(jī)械輔助（電力輔助）或通過旋轉(zhuǎn)力（離心機(jī)）傳送粉末，并 且是在兩個(gè)不同位置，一個(gè)是片芯形成的位置，一個(gè)是外層涂包衣物

22、料的位置（壓制 包衣法）。重力電力輔助離心壓片包衣壓片機(jī)子類與適用于特殊藥片壓制的機(jī)器有所不同，這類特殊壓片機(jī)需要多個(gè)料斗 和精確的送粉機(jī)制。適用于微型/迷你藥片的多功能壓片機(jī)多層壓片機(jī)（雙層、三層）b.膠囊填充機(jī)膠囊填充機(jī)子類主要是以將物料引入膠囊的方法為特征區(qū)別于另一種。 膠囊填充機(jī) 能夠通過旋轉(zhuǎn)的螺旋鉆、真空吸塵器、穿孔板的振動(dòng)實(shí)現(xiàn)物料的傳送，將物料填塞 進(jìn)鉆孔盤（劑量盤）或配有活塞（dosator）的柱形管。螺旋鉆真空吸塵器劑量盤活塞（Dosator）C.粉末填料機(jī)粉末填料機(jī)的子類以用于傳送預(yù)定量容器填充物的方法為特征。 真空吸塵器螺旋鉆F.明膠軟膠囊1.定義a.單元操作i.膠體制備：

23、用明膠、增塑劑、水和其他對(duì)膠殼成形有獨(dú)特作用的溶液或混 懸液添加劑（如著色劑、色素、香精、防腐劑等）制得一份均勻、脫氣的 液態(tài)膠體（溶液）。該操作可分階段或以連續(xù)工藝進(jìn)行。微量成分可在制 得液態(tài)膠體后加入。ii.填充物混合：將液體或固體與其他液體混合，制得溶液；將溶解度有限的 固體溶于液態(tài)載體，然后與用于穩(wěn)定該混合物的助懸劑混合， 制得懸浮液; 或均勻混合干燥惰性物和原料藥，制得適宜填充的干燥粉末填充物。有關(guān) 干燥填充物的生產(chǎn)，讀者可參看該文件的其他部分。iii.填充：連續(xù)澆鑄膠帶，利用容積泵將液態(tài)填充物料注入膠帶中間，或利用 重力或外力，通過旋轉(zhuǎn)模具把干燥物料填入膠囊。清洗：不斷清除成型膠囊

24、外部的潤滑材料。 每個(gè)生產(chǎn)商的清洗操作都不同, 通常使用內(nèi)部組裝的設(shè)備。本指南不會(huì)對(duì)設(shè)備進(jìn)行討論。干燥：利用空調(diào)風(fēng)，通過翻動(dòng)膠囊殼以及托盤干燥的方法去除膠囊殼的大 部分水分，以改善成品的尺寸，形狀和膠囊殼的物理特性。每個(gè)生產(chǎn)商的 干燥操作都不同，通常使用內(nèi)部組裝的設(shè)備。本指南不會(huì)對(duì)設(shè)備進(jìn)行討論。iv.v.Vi.檢查/分揀：本過程旨在剔除不合格膠囊，包括畸形、滲漏、未填充以及結(jié) 塊。vii.印刷：為了識(shí)別產(chǎn)品，使用合適的印刷媒介或方法，標(biāo)記膠囊表面。b.操作原理i.混合混合固體和液體成分，包括常溫或高溫下使用的助懸劑，形成溶液、 混懸液或干粉混合物，用以制備膠體或填充物料?；旌弦舶尤胍簯B(tài)膠

25、體的微量成分。ii.解聚集作用使用合適的均質(zhì)機(jī)/粉碎機(jī)去除團(tuán)塊，以獲得可泵送的填充物料。該 步驟對(duì)初始固體成分的粒度分布影響很小，可視作加工助劑。iii.脫氣去除膠體、或填充物料，溶液或懸浮液中的滯留氣體。該操作可利用 真空在混合容器中進(jìn)行，或獨(dú)立脫機(jī)操作。iv.保存填充前，把液態(tài)膠體或填充物料儲(chǔ)存在容器（或配有攪拌器）中，容 器可配置加熱或冷卻的夾套。V.填充使用旋轉(zhuǎn)模具制成膠囊。Vi.vii.檢查/分揀人工或自動(dòng)操作，物理剔除畸形、滲露或結(jié)塊的膠囊。印刷要求本文件的使用者參考包衣/印刷部分，該部分對(duì)各種使用設(shè)備進(jìn) 行了定義和分類。2.設(shè)備分類a. 混合機(jī)和混合容器混合機(jī)和混合容器的主要細(xì)分

26、依據(jù)是：混合能量、混合類型和混合機(jī)是否 與具真空功能的帶夾套容器連動(dòng)使用。?低能量混合機(jī)? 高能量混合機(jī)?行星式混合機(jī)?是否與具真空功能的帶夾套容器連動(dòng)使用b. 解聚集機(jī)解聚集器主要按對(duì)物料的機(jī)械作用類型細(xì)分。?旋轉(zhuǎn)擋板? 滾筒式? 剪切粉碎機(jī)? 石磨機(jī)? 滾磨機(jī)c.脫氣機(jī)脫氣機(jī)的主要細(xì)分依據(jù)是脫氣路徑的不同（通過散料或通過薄膜），以及 是分批脫氣還是聯(lián)線式脫氣。? 真空容器? 非聯(lián)線式/聯(lián)線式d.貯存容器盡管在是否有夾套、是否具備綜合攪拌能力方面有區(qū)別，但貯存容器沒有 細(xì)分。?有或沒有混合系統(tǒng)的夾套容器e. 膠囊填充機(jī)膠囊填充機(jī)主要按注入填充物料的方法細(xì)分。? 容積泵?重力填充/外力填充f.

27、檢查/分揀檢查/分揀設(shè)備按傳送供檢膠囊的方法和機(jī)械篩分方法細(xì)分。?傳送帶式? 振動(dòng)式? 滾筒式? 轉(zhuǎn)盤式? 機(jī)電式G.包衣/印刷/穿孔1定義a. 單元操作i. 包衣：在固體制劑/成分上或周圍均勻涂布一層物料，以：a. 把藥物和周圍環(huán)境隔開（空氣、濕度和光照），提高穩(wěn)定性。b. 掩蓋藥物不好的味道、氣味或顏色。c. 利于病人吸收藥物。d. 賦予藥片外觀特征，利于識(shí)別藥品，并促進(jìn)病人遵從醫(yī)囑。e. 提供便于操作的物理保護(hù)。這種保護(hù)包括后續(xù)單元操作時(shí)最大化減 少粉塵產(chǎn)生。f. 降低不兼容成分相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。涂覆一種或多種保護(hù)物料可以滿 足該需求。g. 調(diào)節(jié)制劑的藥物釋放。包括原料藥的遲釋、延釋和緩釋

28、。h. 把API或原料藥涂布在片芯上或片芯周圍，修飾制劑。涂布的片芯 可以是空白片芯，或包含另一種藥物或部分相同藥物的藥片。涂布包衣物料的典型方法主要有以下六種:a.糖衣-以蔗糖為主要原料，制得包衣水溶液/混懸液，把包衣材料涂布于基質(zhì)上。b. 薄膜包衣-把聚合物薄膜涂布于固體制劑上。C.片芯浸漬包衣-利用重力或外力把明膠涂布于預(yù)成型的藥片或囊片ii.iii.d.e.f.上。微囊化-把包衣物料涂布于微粒、藥丸、顆粒或丸心上。該方法使用 的基質(zhì)粒度在亞微米至幾毫米之間。正是粒度范圍把該方法與上文1， 2描述的標(biāo)準(zhǔn)包衣方法區(qū)別開來。壓片包衣（單位劑量部分也有描述）-該包衣過程中，把干燥的包衣 混合物

29、涂布于預(yù)先利用壓片機(jī)制得的片芯上。因此，這種在包衣過 程中，不包含任何水或其他溶劑的方法，也被稱為干法涂布。活性包衣/API包衣-使用上述五種包衣方法中的任一種，把活性藥物 成分（API或原料藥）涂布在片芯上或片芯周圍。印刷：為了識(shí)別產(chǎn)品，標(biāo)記膠囊或藥片表面。可使用對(duì)比著色聚合物（油 墨）在膠囊或藥片表面印刷，或使用或激光刻蝕。如油墨處方固定，使用這種方法不會(huì)影響產(chǎn)品的理化特性。穿孔：使用激光，在口服固體制劑表面穿孔或燒蝕，形成孔洞，孔洞通 過聚合物薄膜包衣殼。聚合物薄膜包衣殼不溶于體內(nèi)。制劑的片芯通過 孔洞修飾釋放藥物。b.操作原理i.鍋包衣法使用旋轉(zhuǎn)容器轉(zhuǎn)動(dòng)包衣物料，將其均勻涂布在固體制劑

30、表面或其成 分上。ii.氣體懸浮將包衣物料夾帶在工藝氣流中，使其涂布在固體制劑或其成分上。 或者，也可同時(shí)把包衣物料和基質(zhì)噴灑到工藝氣流中。iii.真空薄膜包衣該方法使用一個(gè)帶擋板系統(tǒng)的夾層鍋。 把藥片放入密封鍋中，注入 惰性氣體（即，氮?dú)猓┡懦諝?，形成真空。iv.浸漬包衣把基質(zhì)浸漬在包衣物料中，形成包衣。使用鍋包衣設(shè)備干燥。v.靜電包衣在基質(zhì)表面施以強(qiáng)靜電荷。把含有相反帶電離子的包衣物料噴涂到基質(zhì)上。壓片包衣參見本文件單位劑量部分。vii.油墨印刷使用對(duì)比著色聚合物（油墨）在藥片或膠囊表面印刷。vi.viii.激光刻蝕使用激光技術(shù)，標(biāo)識(shí)藥片或膠囊表面。ix.穿孔典型的穿孔系統(tǒng)是定制的組合單

31、元，包括定向和保存固體制劑的物 料處理系統(tǒng)，燒蝕孔洞的激光和光學(xué)器件（透鏡、反射鏡、導(dǎo)向板等）， 以及控制裝置。穿孔裝置也可包括碎片提取和檢查系統(tǒng)。分揀、定向和 保存設(shè)備通常由固體制劑印刷設(shè)備制造商提供， 一般將其視為印刷設(shè)備 的輔助設(shè)備。2. 設(shè)備分類a.鍋包衣鍋包衣的主要細(xì)分依據(jù)是：鍋的結(jié)構(gòu)，鍋的孔眼，和 /或引入干燥用工藝 氣體的穿孔設(shè)備。穿孔包衣系統(tǒng)包括分批包衣工藝和連續(xù)包衣工藝。? 非穿孔（傳統(tǒng)型）包衣系統(tǒng)? 穿孔包衣系統(tǒng)b.氣體懸浮氣體懸浮主要按對(duì)基質(zhì)包衣的方法細(xì)分。? 底噴流化床? 側(cè)噴流化床? 頂噴流化床? Wurster柱流化床? 噴霧凝結(jié)法/干燥法c. 真空薄膜包衣盡管在夾

32、層鍋、擋板系統(tǒng)或真空源方面可能不同，真空薄膜包衣沒有細(xì)分。d. 浸漬包衣該包衣法與定制設(shè)計(jì)相關(guān)，所以浸漬包衣沒有細(xì)分或舉例。e. 靜電包衣該包衣法與定制設(shè)計(jì)相關(guān)，所以靜電包衣沒有細(xì)分或舉例。f. 壓片包衣參見本文件單位劑量部分。g. 油墨印刷油墨印刷主要按標(biāo)記膠囊或藥片表面的方法細(xì)分。? 膠印法? 噴墨法h.激光刻蝕（印刷）盡管激光刻蝕系統(tǒng)各不相同，但是激光刻蝕沒有細(xì)分。i.穿孔該方法通過產(chǎn)生激光脈沖燒蝕孔洞，不會(huì)影響產(chǎn)品的理化特性。因此，固 體制劑穿孔設(shè)備沒有細(xì)分。V. SUP AC-SS言息A粒度破碎/分離 該部分的定義與分類同IR/MR產(chǎn)品的章節(jié)IV. AB.混合1.定義 a.單元操作混

33、合：重新定位顆粒的相對(duì)位置，達(dá)到顆粒的均勻性或隨機(jī)性。該過程可能包括用液相 對(duì)固體進(jìn)行濕潤，分散離散的微粒，或松團(tuán)至連續(xù)相。該操作可通過間接傳導(dǎo)來加熱和 冷卻，促進(jìn)相與相之間的混合或穩(wěn)定。b.操作原理i. 低剪切力對(duì)流式混合：從頂?shù)降字貜?fù)循環(huán)物料，低功率狀態(tài)下以低旋轉(zhuǎn)剪切力分散 每個(gè)團(tuán)塊。ii. 高剪切力對(duì)流式混合，：從頂?shù)降字貜?fù)循環(huán)物料，高功率狀態(tài)下以高旋轉(zhuǎn)剪切力分 散每個(gè)團(tuán)塊。iii. 滾筒式混合（粉碎）：借由高速機(jī)械剪切力，以在一連串的旋轉(zhuǎn)滾筒間通過物料的 方式獲得壓應(yīng)力。即通常所指的壓片或滾壓。iv.固定式混合：物料通過管道時(shí)使用固定擋板?；旌蠙C(jī)通常與管道泵一起使用。2.設(shè)備分類 a.

34、低剪切力對(duì)流式混合機(jī)此類設(shè)備通常在低剪切力狀態(tài)下運(yùn)行，會(huì)因葉輪的設(shè)計(jì)和運(yùn)轉(zhuǎn)而進(jìn)行混合。設(shè)計(jì)還可 包括夾套式容器，幫助熱傳遞。?錨式或掃閘門?葉輪?行星式 b.高剪切力對(duì)流式混合機(jī)此類設(shè)備通常只在高剪切力狀態(tài)下運(yùn)行。 子類別的區(qū)分取決于高剪切力的物料引入方 法，如：用含鋸齒狀刀片的分散攪拌機(jī)或含旋轉(zhuǎn)擋板的均質(zhì)機(jī)。?分散攪拌機(jī)?旋轉(zhuǎn)擋板c. 滾筒式混合機(jī)（粉碎） 未定義滾筒式混合機(jī)子類別。d. 固定式混合機(jī)未定義固定式混合機(jī)子類別。注意：如單個(gè)設(shè)備可進(jìn)行多個(gè)離散單元操作，僅對(duì)其混合物料的性能進(jìn)行評(píng)估。C.乳化1.定義 a.單元操作乳化：對(duì)含有至少兩種不相溶相的液體系統(tǒng)施以物理能，使一相分散于另一相中。b.操作原理i. 低剪切力乳化：用葉輪在低剪切力下機(jī)械混合，以分散混合物。此操作的有效性特 別強(qiáng)調(diào)有一個(gè)適當(dāng)?shù)奶幏?。ii. 高剪切力乳化：在高剪切力下分散不相溶相。高剪切力可通過下列方法獲得:a.高速運(yùn)行帶切割刀或鋸齒的分散攪拌機(jī)攪拌混合物。b.使混合物通過高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子和固定擋板間的間隙處。c. 將混合物通過高壓小孔（閥式均質(zhì)機(jī)）或通過高壓小孔后撞擊硬表面或相對(duì)的 流（閥式撞擊器類均質(zhì)機(jī)），引發(fā)瞬間的壓差。2.設(shè)備分類 a.低剪切力乳化機(jī)低剪切力乳化設(shè)備（機(jī)械攪拌器或葉輪）流體流動(dòng)至混合物的類型會(huì)有不同（軸向流動(dòng) 螺旋槳或徑向流動(dòng)渦輪），但子類別尚未定義。b.高剪切力乳化機(jī)高