抗高血壓藥物的設(shè)計(jì)ppt課件

1、抗高血壓藥物設(shè)計(jì)抗高血壓藥物設(shè)計(jì)1.復(fù)習(xí)復(fù)習(xí)血壓的形成血壓的形成血壓（血壓（blood pressureblood pressure）：是指血管內(nèi)流動的血液對血管側(cè)壁的壓強(qiáng)，即單位面積上的壓力。通常所說的血壓是指動脈血壓。動脈血壓的形成條件：動脈血壓的形成條件： 心血管系統(tǒng)有足夠的血液充盈（前提條件）。人的循環(huán)系統(tǒng)平均充盈壓約為7mmHg 心臟射血（必要條件） 外周阻力。指小動脈和微動脈對血流的阻力，使心室每次收縮射出的血液大部分儲存于主動脈和大動脈中，維持動脈血壓的正常水平。 主動脈和大動脈的彈性儲器作用。心臟收縮期，主動脈和大動脈彈性回縮緩沖動脈血壓的升高，心臟舒張期，主動脈和大動脈彈性回

2、縮，維持動脈內(nèi)血流的持續(xù)性。2.復(fù)習(xí)復(fù)習(xí)血壓的形成血壓的形成 動脈血壓的正常值：動脈血壓的正常值：收縮壓100120mmHg，舒張壓6080mmHg，脈壓3040mmHg 高血壓高血壓是以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，為最常見的心血管疾病，可分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓（即高血壓?。?高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓 140mmHg 或舒張壓 90mmHg。3.高血壓的形成原因高血壓的形成原因交感神經(jīng)交感神經(jīng)活性亢進(jìn)活性亢進(jìn)皮層下神經(jīng)中樞功能變化神經(jīng)遞質(zhì)濃度與活性異常交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)血漿兒茶酚胺濃度升高小動脈阻力增加各種病因4.高血壓的形成原因高血壓的形成原因各種病

3、因腎性水鈉潴留為避免組織過度灌注機(jī)體代償小動脈阻力增加腎性血鈉潴留腎性血鈉潴留5.高血壓的形成原因高血壓的形成原因血管緊張素原血管緊張素腎素血管緊張素ACEAT1小動脈收縮醛固酮分泌激活交感神經(jīng)高血壓心、血管重構(gòu)腎素腎素血管緊張素醛固酮（血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)激活系統(tǒng)激活6.高血壓的形成原因高血壓的形成原因細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)鈣泵活性降低鈉泵活性降低細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+升高血管收縮心、血管重構(gòu)高血壓7.調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)制心交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，作用于心肌細(xì)胞膜上的腎上腺素能受體（以1受體為主），引起心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快和傳導(dǎo)性增加。8.受體阻斷

4、藥受體阻斷藥以普萘洛爾為例以普萘洛爾為例1減少心輸出量可通過阻斷心1受體，抑制心肌收縮性并減慢心率，使心輸出量減少，進(jìn)而降低血壓。2抑制腎素分泌腎交感神經(jīng)通過1受體促使鄰球器分泌并釋放腎素，藥物能抑制之，從而降低血壓。3降低外周交感神經(jīng)活性也可阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜的2受體，抑制其正反饋?zhàn)饔枚鴾p少去甲腎上腺素的釋放。4中樞降壓作用已知下丘腦、延髓等部位有受體，中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓，同量靜脈注射卻無效。與之相反的證據(jù)是，不能進(jìn)入中樞的阻斷藥，卻有降壓作用。因此中樞受體在血壓調(diào)節(jié)中的意義，尚待闡明。9.交感神經(jīng)抑制藥交感神經(jīng)抑制藥以可樂定為例以可樂定為例可樂定刺激腦

5、干2-腎上腺受體。該作用導(dǎo)致交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出減少，從而使外周阻力、腎血管阻力、心率以及血壓降低，從而達(dá)到降血壓的效果。10.利尿藥利尿藥一般認(rèn)為利尿藥初期降壓機(jī)制是排鈉利尿、造成體內(nèi)Na+、水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少之故。長期應(yīng)用利尿藥，當(dāng)血容量及心輸出量已逐漸恢復(fù)至正常時，血壓仍可持續(xù)降低，其可能機(jī)制如下：1.因排鈉而降低動脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，并通過Na+-Ca2+交換機(jī)制，使胞內(nèi)Ca2+量減少。2.降低血管平滑肌對血管收縮劑如去甲腎上腺素的反應(yīng)性。3.誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等。11.調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)制現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明，在心血管、腦、腎等組織中存

6、在著腎素、血管緊張素原的mRNA，局部有相關(guān)基因表達(dá)，故提出在組織中存在獨(dú)立的RAAS（系由局部合成），該系統(tǒng)以旁分泌及自分泌方式對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。血管中局部產(chǎn)生的血管緊張素（Ang）可增加血管的收縮性能，并促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，而導(dǎo)致血管收縮，血壓上升，實(shí)驗(yàn)見Ang能促進(jìn)培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞生長、增殖，增加蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞體積。Ang促進(jìn)血管平滑肌生長的作用可引發(fā)血管增生及血管壁中層增厚等。12.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIACEI）ACEI能使血管舒張，血壓下降，其作用機(jī)制如下：1抑制循環(huán)中RAASACEI主要通過抑制Ang的形成而起

7、作用，對血管、腎有直接影響。并通過并感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用。這是改變血流動力學(xué)的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。13.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIACEI）2抑制局部組織中RAAS組織RAAS對心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定有重要作用，組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）與藥物的結(jié)合較持久，因此對酶的抑制時間更長，進(jìn)而降低去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的作用，有助于降壓和改善心功能。此與藥物的長期降壓療效有關(guān)，藥物與ACE的結(jié)合方式見圖26-1，以卡托普利為例，卡托普利的三個基團(tuán)可與酶的三個活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位（精氨

8、酸）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。14.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIACEI）3減少緩激肽的降解當(dāng)ACE（即激肽酶）受到藥物抑制時，組織內(nèi)緩激肽（bradykinin,BK）降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內(nèi)皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑，它作用于內(nèi)皮的2-受體而引起EDHF（血管內(nèi)皮超極化因子）及NO的釋放，因而發(fā)揮強(qiáng)有力的擴(kuò)血管效應(yīng)及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），促進(jìn)前列腺素的合成而增加擴(kuò)血管效應(yīng)。15.鈣拮抗藥鈣拮抗藥以硝苯地平為例以硝苯地平為例鈣拮抗藥能阻