組蛋白修飾與癌癥ppt課件

1、主要內(nèi)容：主要內(nèi)容：摘要摘要組蛋白修飾與表觀遺傳組蛋白修飾與表觀遺傳組蛋白修飾與癌癥組蛋白修飾與癌癥組蛋白修飾作為各種癌癥預(yù)后組蛋白修飾作為各種癌癥預(yù)后標(biāo)志的介紹標(biāo)志的介紹摘要：摘要：表觀遺傳調(diào)節(jié)異常逐漸被認(rèn)為是癌表觀遺傳調(diào)節(jié)異常逐漸被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。尤其是翻譯后的組蛋白修飾，癥的標(biāo)志。尤其是翻譯后的組蛋白修飾，被認(rèn)為在癌癥被認(rèn)為在癌癥的的發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。組蛋白翻譯組蛋白翻譯后后修飾參與致癌作用的各個(gè)階修飾參與致癌作用的各個(gè)階段。段。同時(shí)也被認(rèn)同時(shí)也被認(rèn)為為是癌癥是癌癥發(fā)生發(fā)展的可能發(fā)生發(fā)展的可能標(biāo)志物。這篇文章討論了組蛋白修飾在癌標(biāo)志物。這篇文章討論了組蛋白

2、修飾在癌癥生物學(xué)中扮演的角色以及探索他們預(yù)后癥生物學(xué)中扮演的角色以及探索他們預(yù)后的可能性。的可能性。 組蛋白翻譯后修飾是蛋白質(zhì)翻譯后修飾中一類(lèi)小分子組蛋白翻譯后修飾是蛋白質(zhì)翻譯后修飾中一類(lèi)小分子堿性蛋白堿性蛋白 ， 易被各種生物大分子修飾，易被各種生物大分子修飾， 尤其易發(fā)生在尤其易發(fā)生在 N-末端的尾部末端的尾部 。 不同組合式修飾構(gòu)成了不同組合式修飾構(gòu)成了“組蛋白密碼組蛋白密碼 ” ， 在細(xì)胞的發(fā)育在細(xì)胞的發(fā)育 、 生長(zhǎng)生長(zhǎng) 、 分化和動(dòng)態(tài)平衡中分化和動(dòng)態(tài)平衡中 ， 組蛋白密碼組蛋白密碼影響著染色體的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，影響著染色體的結(jié)構(gòu)狀態(tài)， 進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)而調(diào)控基因的表達(dá)狀態(tài) 。 常見(jiàn)

3、的組蛋白修飾有常見(jiàn)的組蛋白修飾有組蛋白殘基磷酸化，乙?；捉M蛋白殘基磷酸化，乙酰化，甲基化，泛素化和基化，泛素化和ADP-核糖基化核糖基化。 氨基酸的甲基化氨基酸的甲基化不同于其不同于其他修飾他修飾，可以改變，可以改變修飾的數(shù)量。但是，修飾的數(shù)量。但是，無(wú)論是乙酰化（無(wú)論是乙?；ˋC）和精確的（和精確的（me）的賴氨酸甲基化）的賴氨酸甲基化（即單（即單-，二，二-，和三甲基，和三甲基化）化）都可以影響染色質(zhì)的活性都可以影響染色質(zhì)的活性，失活的狀態(tài)和隨后基因的失活的狀態(tài)和隨后基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。濃縮的乙酰化組蛋白尾巴是具有代表性的與濃縮的乙?；M蛋白尾巴是具有代表性的與轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄的的激活有

4、關(guān)。而甲基化的功能性結(jié)果取決于激活有關(guān)。而甲基化的功能性結(jié)果取決于蛋白泛素化酶以及去泛素化酶，都可以識(shí)別和改蛋白泛素化酶以及去泛素化酶，都可以識(shí)別和改變組蛋白尾部的氨基酸殘基變組蛋白尾部的氨基酸殘基高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生過(guò)程高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生過(guò)程中出現(xiàn)染色質(zhì)變化的全基因組的映射。據(jù)中出現(xiàn)染色質(zhì)變化的全基因組的映射。據(jù)報(bào)道，癌細(xì)胞失去了組蛋白乙?；图谆鶊?bào)道，癌細(xì)胞失去了組蛋白乙?；图谆饕l(fā)生在乙?；腿谆慕M蛋化，主要發(fā)生在乙?；腿谆慕M蛋 易位而發(fā)生的，是在白血病中被發(fā)現(xiàn)的。易位而發(fā)生的，是在白血病中被發(fā)現(xiàn)的。在腫瘤細(xì)胞中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲在腫瘤細(xì)胞中

5、的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的異常也會(huì)導(dǎo)致異常的組蛋白修飾基化酶的異常也會(huì)導(dǎo)致異常的組蛋白修飾方式。刪除一個(gè)特定的甲基轉(zhuǎn)移酶方式。刪除一個(gè)特定的甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2，與小鼠體內(nèi)自發(fā)的與小鼠體內(nèi)自發(fā)的T細(xì)胞白血病發(fā)生高頻率細(xì)胞白血病發(fā)生高頻率相關(guān)相關(guān)。 癌癥是一種多樣化的疾病。對(duì)于癌癥是一種多樣化的疾病。對(duì)于不同的人不同的人會(huì)產(chǎn)生不同的臨會(huì)產(chǎn)生不同的臨床結(jié)果。原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移，和治療藥物的程度都與腫瘤的復(fù)發(fā)床結(jié)果。原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移，和治療藥物的程度都與腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)，要有關(guān)，要根據(jù)癌癥臨床行為來(lái)確定合適的治療措施。癌癥的分根據(jù)癌癥臨床行為來(lái)確定合適的治療措施。癌癥的分子標(biāo)志物在診斷前，診斷中和診斷后

6、都扮演重要角色，包括單子標(biāo)志物在診斷前，診斷中和診斷后都扮演重要角色，包括單核苷酸多態(tài)性核苷酸多態(tài)性.，染色體易位，基因突變，基因組的表達(dá)模式，染色體易位，基因突變，基因組的表達(dá)模式，特定基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，以及組蛋白的后翻譯修飾。特定基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，以及組蛋白的后翻譯修飾。大量研究表明，大量研究表明，組蛋白修飾可以預(yù)測(cè)各種癌癥的預(yù)后組蛋白修飾可以預(yù)測(cè)各種癌癥的預(yù)后。本。本文文將將簡(jiǎn)要概述的癌癥包括：肺、前列腺、乳腺、白血病、腎臟、肝簡(jiǎn)要概述的癌癥包括：肺、前列腺、乳腺、白血病、腎臟、肝臟、胰腺、食管和胃癌臟、胰腺、食管和胃癌肺癌肺癌 在美國(guó)，肺癌和支氣管癌的死亡率比任何其他癌癥都

7、要高。在美國(guó)，肺癌和支氣管癌的死亡率比任何其他癌癥都要高。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2012年年男性和女性的肺癌和支氣管肺癌死亡男性和女性的肺癌和支氣管肺癌死亡人數(shù)分別占人數(shù)分別占29%和和26%。原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（。原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是亞洲和）是亞洲和西方人群惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因西方人群惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因 。臨床病理學(xué)分析結(jié)果表。臨床病理學(xué)分析結(jié)果表明，明， 非小細(xì)胞肺癌組織低水平的非小細(xì)胞肺癌組織低水平的H3K9ac， H3K9me3和和H4K16ac和和腫瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。根據(jù)患者的組蛋白修飾模式發(fā)現(xiàn)。根據(jù)患者的組蛋白修飾模式發(fā)現(xiàn)乙酰

8、化占主乙?；贾鲗?dǎo)地位組具有較好的預(yù)后，但甲基化占主導(dǎo)地位組與不良預(yù)后相導(dǎo)地位組具有較好的預(yù)后，但甲基化占主導(dǎo)地位組與不良預(yù)后相關(guān)關(guān)。此外，患有大細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌患者，其腫瘤。此外，患有大細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞癌患者，其腫瘤中中H3K4me2高高表達(dá)和腺癌較低水平的表達(dá)和腺癌較低水平的H3K9ac提高提高了的了的I期病人生存率。期病人生存率。也與腺癌的低生存概率例相關(guān)乳腺癌乳腺癌乳腺癌是一種異質(zhì)性的疾病，從癌變前的增乳腺癌是一種異質(zhì)性的疾病，從癌變前的增生到具有浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性的癌癥生到具有浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性的癌癥都會(huì)都會(huì)導(dǎo)致女性死導(dǎo)致女性死 的異常表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)。的異常表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)。EZ

9、H2的過(guò)表達(dá)，的過(guò)表達(dá)，被證明與乳腺癌的侵襲性和患者較差的預(yù)后相關(guān)被證明與乳腺癌的侵襲性和患者較差的預(yù)后相關(guān)。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2012年將有年將有47150個(gè)新的白血病患者。白血病是個(gè)新的白血病患者。白血病是?；铬；?（HDAC1）改變?cè)煅虻模└淖冊(cè)煅虻膯?dòng)子從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種啟動(dòng)子從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種常見(jiàn)的特征。常見(jiàn)的特征。此外，此外，HDAC1的結(jié)合模的結(jié)合模式也與患者生存率相關(guān)式也與患者生存率相關(guān) 胃癌是一種常見(jiàn)的侵襲性惡性胃癌是一種常見(jiàn)的侵襲性惡性腫瘤，其預(yù)后較差。腫瘤，其預(yù)后較差。2012年年GC發(fā)發(fā) 表達(dá)（即表達(dá)（即MMP15、UNC5B，和，和SHH）的標(biāo)記和）的標(biāo)記和9個(gè)處于低水平表個(gè)處于低水平表達(dá)（即達(dá)（即Rb1和和aff3）食管癌的發(fā)生占美國(guó)所有癌癥食管癌的發(fā)生占美國(guó)所有癌癥1-更大，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與較短的無(wú)病生存時(shí)更大，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與較短的無(wú)病生存時(shí)間顯著相關(guān)。間顯著相關(guān)。在在2012年，大約有年，大約有65000例例獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在RCC患者的不患者的不良預(yù)后也與較低水平的良預(yù)后也與較低水平的H3K9me1相關(guān)相關(guān) 2012年預(yù)計(jì)有28720例新發(fā)的肝水平，腫瘤大小和多樣性、臨