乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)修訂

1、江澤飛1于世英2胡夕春3執(zhí)筆 孫 燕院士 4指導(dǎo)1軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院腫瘤科2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院3復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院4中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院證據(jù)可信等級(jí)遵循:水平證據(jù)類型I對(duì)多個(gè)對(duì)照研究的 Meta分析、多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究( High Power )II至少一個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床研究、多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(Low Power)III設(shè)計(jì)較好的非隨機(jī)臨床研究、回顧性隊(duì)列研究、配對(duì)研究IV歷史對(duì)照研究、相關(guān)性描述性研究、病例報(bào)告等V病例報(bào)告推薦的級(jí)別遵循:等級(jí)推存級(jí)別AI類證據(jù)、多個(gè)一致性II、山、IV類證據(jù)BII、III、IV類證據(jù)且結(jié)果多一致CII、III、IV類證據(jù)但結(jié)果相矛盾一、概述乳腺癌骨轉(zhuǎn)

2、移在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的病程中發(fā)生率為65°% 75%。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中，首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%- 50%骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件( Skeletal Related Event, SREs )及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)并發(fā)癥。所謂的“骨相關(guān)事件”的定義，就是在臨床試驗(yàn)中表明治藥物臨床研究的觀察終點(diǎn)，、椎體壓縮、變形，脊髓壓迫，骨包括：骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫），骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展（出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大）及出現(xiàn)高鈣血癥，這些是是影響患者自主活動(dòng)能力和生活質(zhì)量的主要因素1-3。二、骨轉(zhuǎn)移的診斷方

3、法骨放射性核素掃描（ECT是骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身成像不易漏診的優(yōu) 點(diǎn)。但也存在特異性較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點(diǎn)。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥的等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查， 也可用于局部乳腺癌（T3N1M0以上）和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查。骨X線、CT掃描、磁共振掃描（MRI）是骨轉(zhuǎn)移的主要影像學(xué)診斷手段。對(duì)于骨ECT掃描異常的患者，應(yīng)該針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行X線、CT、或MR僉查，以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性。X線平片是骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本和最主要的方法，特異性高，但敏感度低，

4、僅44% 50%。CT掃描診斷骨轉(zhuǎn)移敏感度和特異度均高。MR掃描診斷骨轉(zhuǎn)移敏感度高，特異度低于CT,椎體MRI檢查對(duì)了解脊柱穩(wěn)定性很重要，但由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點(diǎn)指標(biāo)是骨破壞，而MR在此方面存在不足，因此專家組對(duì)MR用于確診骨轉(zhuǎn)移尚存在爭(zhēng)議。PET- CT掃描（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，敏感性和 特異性都很高（可達(dá)到96-100% ），已有臨床研究提示 FDG-PET具有與骨掃描相似的敏感性和更高的特異性，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描，但是專家組認(rèn)為目前 PET-CT在骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，臨床并 不作為常規(guī)推薦4。骨活檢，針對(duì)臨床可疑骨轉(zhuǎn)移

5、灶，尤其是那些不含軟組織和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶，應(yīng)進(jìn)行穿刺活檢 以明確診斷。骨代謝生化指標(biāo)目前尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的方法。乳腺癌轉(zhuǎn)移的臨床診斷ECT可以作為初篩檢查，X線、CT MRI可以明確有無(wú)骨質(zhì)破壞并了解脊柱穩(wěn)定性，PET-CT的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用，必要時(shí)需要通過(guò)骨活檢取得病理診斷。證據(jù)級(jí)別：I ;推薦級(jí)別：A三、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以多發(fā)溶骨性病變多見(jiàn)。有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)表現(xiàn)為過(guò)度鈣 化而被診斷為成骨性改變，對(duì)這部分患者應(yīng)追溯其首診時(shí)的X線片是否有溶骨性改變。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn)：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，

6、但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者 生命；有效的治療手段多，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)5。四、骨轉(zhuǎn)移的治療（一）治療目標(biāo)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)：預(yù)防和治療骨相關(guān)事件（SRES;緩解疼痛；恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。（二）治療方案乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已經(jīng)是一種全身性疾病，可以選擇的治療手段包括：化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等；骨調(diào)節(jié)藥物（bone modify ing age nt ），雙膦酸鹽和地諾單抗治療；手術(shù)治療；放射治療； 鎮(zhèn)痛和其他支持治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體病情來(lái)制定個(gè)體化的綜合治療方案。骨調(diào)節(jié)藥物可選擇唑來(lái)膦 酸、帕米膦酸和地諾單抗，并指出無(wú)充分的證據(jù)證

7、明任一種骨調(diào)節(jié)藥物的療效優(yōu)于其他骨調(diào)節(jié)藥物6。（三）治療原則全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的基本藥物治療，治療原則可參照2009年中國(guó)版乳癌臨床實(shí)踐指南（cNCCN。雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療SREs合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，而放射治療是有效的局部治療手段。選擇復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療方法要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PR）、Her-2結(jié)果、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展是否緩慢。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療，疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療，而Her-2過(guò)表達(dá)的患者可以

8、考慮聯(lián)用曲妥珠單抗治療。進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌特點(diǎn)：原發(fā)和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織 ER陽(yáng)性和（或）PR陽(yáng)性； 術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)（如術(shù)后2年以后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）；僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 （如非彌散性肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷不大，不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）。對(duì)于激素反應(yīng)性乳腺癌，應(yīng)基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來(lái)界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療。認(rèn)為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：原發(fā)灶和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和（或）PR陽(yáng)性；老年患者；術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng)；既往內(nèi)分泌治療曾獲益。由于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命，而不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)

9、較長(zhǎng)，所以盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳腺癌患者如治療后病情長(zhǎng)期保持穩(wěn)定應(yīng)被視為臨床獲益，因?yàn)椴∏槌掷m(xù)穩(wěn)定6個(gè)月以上患者的生存期與完全緩解 （CR）+部分緩解（PR）相同。基于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥，醫(yī) 生可以盡量延長(zhǎng)治療時(shí)間，以便延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦，二線內(nèi)分泌治療可以選擇孕激素，如甲地孕酮、甲孕酮。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可以首選 化療，適合或需要用芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療時(shí)，可以采取有效的卵巢功能抑制（藥物性或卵巢切 除）聯(lián)合芳香化酶抑制劑。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如果ER和PR均陰性、術(shù)后

10、無(wú)病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)，則應(yīng)考慮化療。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱。輔助治療未用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者首選AT方案（蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類），但臨床未判定為耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者可以選擇的方案有：XT（卡培他濱聯(lián)合多西他賽 ）和GT吉西他濱聯(lián)合紫杉醇）方案。紫杉類治療失敗的患者目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案推 薦，可以考慮使用卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱和鉑類，也可以單藥或聯(lián)合化療，但單純骨轉(zhuǎn)移患者一 般不主張采用聯(lián)合化療。（四）放射治療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。

11、骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量及活動(dòng)能力的主要原因之一。脊椎、股骨等負(fù)重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)約為30%病理性骨折將顯著影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛和降低 病理性骨折危險(xiǎn)。放射治療包括體外照射與放射性核素治療兩類。針對(duì)骨轉(zhuǎn)移局部病灶的體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法。主要適應(yīng)證為：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶， 用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治 療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300 cGy/次，共10次；400 cGy/次，共5次；800 cGy/次,單次

12、照射。3種照射方法的緩解骨疼痛療效及耐受性無(wú)顯著差異。單次放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適用于活動(dòng)及搬運(yùn)困難的晚期 癌癥患者8。放射性核素治療對(duì)緩解全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效，但有些患者在核素治療后骨髓抑制發(fā)生率 較高，而且恢復(fù)較慢（約需12周）,可能會(huì)影響化療的進(jìn)行。因此，臨床上使用放射性核素治療前應(yīng)充分考 慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)。放射治療緩解骨痛的有效率為59%88%但需一定的時(shí)間才能顯效。因此，對(duì)于放療明顯顯效前的患者及放療不能完全控制疼痛的患者，仍需根據(jù)疼痛程度來(lái)使用止痛藥和雙膦酸鹽，而且可以根據(jù)病情使用

13、負(fù) 荷劑量。（五）手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移外科治療的目的是提高患者生活質(zhì)量，骨外科技術(shù)的進(jìn)步可最大限度地解決癌癥骨轉(zhuǎn)移患者腫 瘤壓迫神經(jīng)的問(wèn)題，并可減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量。對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行密切的隨 訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，對(duì)具有潛在病理骨折的長(zhǎng)骨作出恰當(dāng)?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術(shù)，是提高 患者生活質(zhì)量的重要保證。外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括：骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)可以考慮選擇 性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)可以考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑2.5 cm股骨頸骨轉(zhuǎn)移、骨皮質(zhì)破壞 50%或預(yù)期生存時(shí)間4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)

14、移患者。專家組建議及時(shí)請(qǐng)骨科醫(yī)生參與決定手術(shù)時(shí)機(jī)9。（六）止痛藥治療止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WH（癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥，按時(shí)給藥，個(gè)體化給藥及注意細(xì)節(jié)10。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥。常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來(lái)昔布、氯諾昔康等。常用阿片類止痛藥包括：?jiǎn)岱染忈屍?、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、NMD度體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素類、a 2腎上腺素能受體激

15、動(dòng)藥等。非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛止痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中、重度疼痛時(shí)，推薦聯(lián)用阿片類止痛藥。選擇阿片類緩釋劑按時(shí)用藥有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時(shí)，約 63%的患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。對(duì)頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛患者，可以通過(guò)增加止痛藥的按時(shí)用藥劑量來(lái)緩解，但該法對(duì)少數(shù)患者無(wú)效，因?yàn)闊o(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時(shí)用藥的劑量?？刂仆话l(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥，后者單次用藥劑量一般為日用劑量的5%10%對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛患者可以考慮使用自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥，例如出現(xiàn)燒灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時(shí)

16、，可選擇聯(lián)用阿米替林、去甲替林或多塞平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛時(shí)，可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥藥。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療1. 綜合治療的主要目標(biāo)：預(yù)防和治療骨相關(guān)事件（SRES;緩解疼痛；恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量；控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期。2. 全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的基本藥物治療，3. 針對(duì)骨轉(zhuǎn)移局部病灶的體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法。主要適應(yīng)證為： 有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防 性放療，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。4. 對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，對(duì)具有潛在病

17、理骨折的 長(zhǎng)骨作出恰當(dāng)?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術(shù)，是提高患者生活質(zhì)量的重要保證。專家 組建議及時(shí)請(qǐng)骨科醫(yī)生參與決定手術(shù)時(shí)機(jī)5. 止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥，按時(shí)給藥，個(gè) 體化給藥及注意細(xì)節(jié) 證據(jù)級(jí)別：II ;推薦級(jí)別：A五、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽臨床應(yīng)用專家共識(shí)（一）雙膦酸鹽類藥物的共性和個(gè)性1作用原理雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過(guò)酶水解作用而導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽恰恰可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，還可抑制破骨細(xì)胞的成熟， 并且抑制成熟破骨細(xì)胞的功

18、能和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于 骨基質(zhì)11。2. 適應(yīng)證高鈣血癥；骨痛；治療和預(yù)防骨相關(guān)事件（ SRES 。 SREs包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、緩解疼痛進(jìn)行的骨放療、預(yù)防或治療脊髓壓迫和病理性骨折而進(jìn)行的骨手術(shù)。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，雙膦酸鹽可以用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移SREs相關(guān)的并發(fā)癥。還可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE所以明確有乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首先考慮給予雙膦酸鹽作為基礎(chǔ)治療。雙膦酸鹽除用于骨轉(zhuǎn)移和預(yù)防骨礦物質(zhì)丟失外，也可考慮用于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者12。早期乳腺癌臨床研究協(xié)作組（EBCTCG的一項(xiàng)立足于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中個(gè)體患者數(shù)據(jù)的Meta分析研究

19、結(jié)果顯示，對(duì)于早期乳腺癌患者，雙膦酸鹽輔助治療降低絕經(jīng)后女性患者的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)34%（p=），降低乳腺癌相關(guān)死亡率 17%（p=），且風(fēng)險(xiǎn)降低率與 ER狀態(tài)，淋巴結(jié)狀態(tài)，及是否接受化療無(wú)關(guān)。由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈有所不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同13。第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，該藥于30年前已經(jīng)開始用于臨床。用量和用法：氯屈膦酸二鈉， 口服1600 mg/d，主要經(jīng)腎臟清除，因此在治療過(guò)程中一定要保持?jǐn)z入足夠的水分。氯屈膦酸二鈉膠囊應(yīng) 整粒吞服，每日劑量為 1600 mg，建議單次用藥，若日劑量高于 1600 mg,超過(guò)的部分建議作為第二劑量分

20、次給藥。在任何情況下都不能將氯屈膦酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽(yáng)離子的牛奶、食物或藥物同服，因?yàn)樗?們會(huì)減少氯屈膦酸鹽的吸收。氯屈膦酸鹽可方便在家使用，也方便與口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)用。第二代為雙膦酸鹽，包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉，抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第一代藥物。用量和用法帕米膦酸鹽6090 mg，靜脈滴注2小時(shí)，1次/34周。第三代為雙膦酸鹽，包括唑來(lái)膦酸和伊班膦酸，在作用強(qiáng)度和療效方面比第二代又有了進(jìn)一步提高。用量和用法：唑來(lái)膦酸 4 mg，靜脈滴注 15分鐘，1次/ 34周；伊班膦酸6 mg靜脈滴注 15分鐘，1 次/ 34周。伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨病常規(guī)劑量：6 mg每34周靜脈滴注1次，

21、每次滴注不短于 15分鐘。伊班膦酸的負(fù)荷劑量：6 mg/d，連續(xù)3天靜脈滴注，以后每 34周常規(guī)使用1次。伊班膦酸負(fù)荷劑量可快 速緩解轉(zhuǎn)移性骨痛患者伴隨的嚴(yán)重疼痛。伊班膦酸目前在國(guó)外有靜脈、口服兩種劑型供患者選擇。（二）雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時(shí)機(jī)14表2-1雙磷酸鹽用藥適應(yīng)癥及時(shí)機(jī)推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥V骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛VECT異常，X線（或CT或MRI）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移VECT異常，X線正常，但 CT或MRI顯示骨破壞V影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒(méi)有骨痛癥狀VECT異常，X線正常，且 CT或MRI也未顯示骨破壞V存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患

22、者V（三）雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng)（1）在使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測(cè)患者的血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)。（2）臨床研究表明，第一代氯屈膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽都具有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療SREs（3）選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時(shí)接受的治療藥物。（4）雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)用。（5）長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充500 mg鈣和適量的維生素 Db（6）對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率30 ml/min）的患者，雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說(shuō)明書進(jìn)行減量調(diào) 整或

23、延長(zhǎng)輸注時(shí)間。（7）鑒于有文獻(xiàn)報(bào)告少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，因此使用前應(yīng)注意進(jìn)行口腔檢查、對(duì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療，使用期間注意口腔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙在內(nèi)的口腔手術(shù)，如治療期間無(wú)誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合，應(yīng)盡早聯(lián)系?？铺幚砗?。如須行牙科手術(shù)操作，建議唑來(lái)膦酸用藥窗口期為3個(gè)月，即手術(shù)前后 3個(gè)月內(nèi)不宜使用唑來(lái)膦酸。（四）用藥時(shí)間及停藥指征（1）用藥時(shí)間：雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，不同臨床試驗(yàn)中位用藥時(shí)間為618個(gè)月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2年或更長(zhǎng)時(shí)間，但應(yīng)根據(jù)患者大安全性和臨床獲益情

24、況采取合理的用藥時(shí)間。雙磷酸鹽有時(shí)可能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留 的全身用藥。雙膦酸鹽用藥時(shí)間超過(guò)2年的臨床研究均是回顧性研究。中國(guó)的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（n=181 ）使用雙膦酸鹽治療超過(guò) 24個(gè)月（平均36個(gè)月），仍可顯著降低SREs的發(fā)生率，且安全性良好，1-2級(jí)和3級(jí)腎臟不良事件的發(fā)生率分別為%僅1例發(fā)生下頜骨壞死16。中國(guó)開展的另一項(xiàng)研究中，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者分組接受唑來(lái)膦酸治療6-24個(gè)月，（n=124），或唑來(lái)膦酸治療24個(gè)月（n=119）,結(jié)果與治療6-24個(gè)月的患者相比，超過(guò) 24個(gè)月治療的患者，其無(wú)病生存時(shí)間（ DFS顯著延長(zhǎng)個(gè)月（P=）, 總生存時(shí)間（OS

25、顯著延長(zhǎng)個(gè)月（P=）o提示超過(guò)2年的雙膦酸鹽治療可能具有更好的生存優(yōu)勢(shì)17。超過(guò)2年后的雙膦酸鹽用藥頻率需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，可應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況使用，如患者腎功能、是否需要口腔手術(shù)操作等。（2）停藥指征：用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命；臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)需要停藥。但專家組指出，經(jīng)其他治 療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征。SREs（3）發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次 SREs的問(wèn)題：如果在應(yīng)用磷酸鹽的過(guò)程中發(fā)生了某些特殊的（高鈣、骨手術(shù)、放療），作為臨床研究的觀察終點(diǎn)停止使用該類藥物，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼

26、續(xù)用藥。如果在雙磷酸鹽治療期間發(fā)生了SREs則可以考慮換用另外一種雙磷酸鹽。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（n=31）在第一、第二代雙磷酸鹽（氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽）治療期間發(fā)生SREs或骨轉(zhuǎn)移病變進(jìn)展后，換用唑來(lái)膦酸治療，第8周時(shí)患者疼痛顯著減輕（Pv）,尿NTX水平也出現(xiàn)了下降趨勢(shì)（P=）。但目前認(rèn)為換藥是否獲益還有待于更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實(shí)。雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移1. 明確有乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首先考慮給予雙膦酸鹽作為基礎(chǔ)治療。2. 使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測(cè)患者的血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)。3. 臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2年或更長(zhǎng)時(shí)間，但應(yīng)根據(jù)患者

27、大安全性和臨床獲益 情況采取合理的用藥時(shí)間。4. 超過(guò)2年的雙膦酸鹽治療可能具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。超過(guò) 2年的雙膦酸鹽用藥頻率需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，可應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況使用。5. 長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充500 mg鈣和適量的維生素D6. 對(duì)于腎功能不全（肌酐清除率30 ml/min）的患者，雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說(shuō)明 書進(jìn)行減量調(diào)整或延長(zhǎng)輸注時(shí)間。7. 經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征。如果在雙磷酸鹽治療期間發(fā)生了SREs則可以考慮換用另外一種雙磷酸鹽。證據(jù)級(jí)別：I ;推薦級(jí)別：A（五）生化標(biāo)記物的作用骨生化標(biāo)記物可反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度。研究顯示

28、基線和治 療中的骨標(biāo)記物水平如骨吸收標(biāo)記物I型膠原N末端肽（NTX水平、骨生成標(biāo)記物骨特異性堿性磷酸酶（BAP等水平與骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)接受唑來(lái)膦酸治療的乳腺癌患者2年的生存數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示，唑來(lái)膦酸治療 3個(gè)月后基線高NTX正?；幕颊咻^未能正?；幕颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)低，提示唑來(lái) 膦酸治療NTX正?；筛纳苹颊呱妗５摻Y(jié)果還有待進(jìn)一步前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)1819。目前乳腺癌雙膦酸鹽治療中骨標(biāo)記物可作為參考指標(biāo)，專家不建議臨床常規(guī)使用。（六）乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失（ca ncer treatme nt in duced bone loss ,CTIBL）CTIBL是應(yīng)該

29、引起臨床重視的問(wèn)題，它可以發(fā)生在不同年齡的患者、化療、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后的患者更易發(fā)生。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）乳腺癌婦女骨健康指南推薦：乳腺癌婦女均應(yīng)該接受骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。高危患者包括：年齡超過(guò)65歲；6064歲但具有以下危險(xiǎn)因素之一：骨質(zhì)疏松家族史、體重 <70 kg、曾發(fā)生過(guò)非創(chuàng)傷性骨折或其他骨質(zhì)疏松導(dǎo)致病理性骨折的危險(xiǎn)因素，正在 接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后婦女，正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)的治療（化療、卵巢去勢(shì)）的絕經(jīng)前婦女。高?；颊呔鶓?yīng)該常規(guī)檢查BMD BMD評(píng)分（T-Score）低于時(shí)（一些國(guó)際組織推薦為）應(yīng)開始使用雙膦酸鹽治療；當(dāng) T-S

30、core在至之間且有兩個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)開始使用雙膦酸鹽，無(wú)危險(xiǎn)因素時(shí)可考慮使用；當(dāng)T-Score高于時(shí)不建議使用雙膦酸鹽11。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣，可以每3-6個(gè)月使用一次，并且要根據(jù)治療后BMC評(píng)分的改變調(diào)整用藥。3項(xiàng)大型臨床研究（Z-FAST, ZO-FAST和E-ZO-FAST，23）觀察了唑來(lái)膦酸預(yù)防內(nèi)分泌治療引起的 骨丟失的作用。結(jié)果顯示：與延遲治療相比，將唑來(lái)膦酸早期治療可顯著增加腰椎和髖部骨密度。提示乳 腺癌患者接受芳香化酶抑制劑治療同時(shí)，每6個(gè)月注射唑來(lái)膦酸 4mg可有效預(yù)防CTIBLo ABCSG-12研究在絕經(jīng)期前乳腺癌婦女，藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合他

31、莫昔芬或阿那曲唑治療，采用唑來(lái)膦酸（4mg/6個(gè)月）治療，5年隨訪的結(jié)果顯示：唑來(lái)膦酸能夠有效預(yù)防治療相關(guān)的骨丟失22，24。專家組意見(jiàn)為可考慮唑來(lái)膦酸用于預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失。此外，地諾單抗也可有效預(yù)防乳腺癌骨質(zhì)丟失。在一項(xiàng)針對(duì)芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，隨 機(jī)分組給予安慰劑(n=125)或地諾單抗(n=127)治療2年，結(jié)果與安慰劑相比，地諾單抗能顯著提升腰 椎骨密度%( P=) 25。參考文獻(xiàn)1. Coleman RE. Metastatic bone disease:clinicalfeatures, pathophysiology and treatmentstra

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