.藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導原則(征求意見稿)

1、學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附件 2藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）一、概述為促進新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，加強風險管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為，根據(jù)藥品注冊管理辦法及有關(guān)規(guī)定，制定本技術(shù)指導原則。藥品生產(chǎn)場地變更指藥品實際的生產(chǎn)廠房和設(shè)施發(fā)生變化，包括藥品生產(chǎn)場地搬遷至不同生產(chǎn)地址的異地新建或已有廠房，以及同一生產(chǎn)地址的廠房、車間或生產(chǎn)線的重建或改建。藥品生產(chǎn)場地變更與藥品質(zhì)量密切相關(guān)，是藥品上市后變更的常見情形之一。本技術(shù)指導原則主要適用于已上市藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等情況下，涉及藥品生

2、產(chǎn)場地變更而開展的研究驗證與注冊申報。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)場地變更的責任主體，應(yīng)當對生產(chǎn)場地變更的必要性、變更的風險進行合理評估，對變更前后藥品的質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、生物學等方面應(yīng)當進行全面分析和研究驗證，科學合理地評價生產(chǎn)場地變更對藥品安全性和有效性的影響。二、基本原則藥品生產(chǎn)場地變更一般應(yīng)遵循以下原則：（一）質(zhì)量源于設(shè)計原則藥品生產(chǎn)場地的變更研究是一個驗證的過程，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過特定的驗證過程將一個已被驗證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術(shù)由原生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到新生產(chǎn)場地。因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）全面和準確地了解藥品的研

3、發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質(zhì)等，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為工藝驗證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考至新生產(chǎn)場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。（二）風險管理原則藥品生產(chǎn)場地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，存在不同程度的風險。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)識別藥品生產(chǎn)場地變更可能帶來的風險，根據(jù)藥品的性質(zhì)，生產(chǎn)場地變更涉及的范圍和程度，對藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和檢查

4、歷史情況等，綜合評估生產(chǎn)場地變更的風險高低，并根據(jù)風險分類開展相應(yīng)的變更研究，對變更過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進行控制。（三）質(zhì)量等同性原則生產(chǎn)場地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當?shù)韧话闱闆r下，生產(chǎn)場地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標準，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時需進行等效性研究。（四） GMP符合性原則生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當首先考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗機構(gòu)、檢

5、測設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。對于具體藥品的生產(chǎn)場地變更是否需要進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，應(yīng)在對產(chǎn)品的性質(zhì)和檢查歷史等因素綜合評估后確定。三、風險評估與變更分類在中國境內(nèi)，同一生產(chǎn)場地一般是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。不同生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。該生產(chǎn)地址均應(yīng)當是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊時國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）所發(fā)藥品注冊批件標明的。在中國境外，同一生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場地。凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量保證體

6、系等已進行系統(tǒng)評估的藥品實際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應(yīng)當被視為藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更。生產(chǎn)場地變更中，生產(chǎn)場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考產(chǎn)場地內(nèi)所進行的操作以及藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）是對藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。這些因素都可能對藥品生產(chǎn)和藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，根據(jù)對最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，生產(chǎn)場地變更分為三類：（一）微小變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會產(chǎn)生影響。此類變更包括但不限于以下情形：1. 改變藥品制劑的貼簽場地、外包裝場

7、地、檢驗場地、穩(wěn)定性試驗場地。2. 非無菌制劑、非無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)（不包括生物制品）。3. 生物制品替換或增加二級包裝廠，同時滿足以下兩個條件的：（1）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更；（2）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。（二） 中度變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。此類變更包括但不限于以下情形：1. 非無菌制劑（不包括生物制品）的不同生產(chǎn)場地的變更。2. 以下產(chǎn)品同一生產(chǎn)場地的變更（不包括生物制品） ：（1）發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥；（2）特殊制劑（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥、吸入

8、、緩控釋等）。3. 生物制品原液 / 原料藥同時滿足以下三個條件的：（1）新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液 / 原料藥生產(chǎn)場地；（2）復(fù)制生產(chǎn)線（生產(chǎn)工藝和/ 或控制的任何變更屬于中度或微小變更）；（3）新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質(zhì)量保證/ 質(zhì)量控制體系。4. 生物制品替換制劑生產(chǎn)廠（包括配方 / 灌裝和直接接觸藥品的包裝）同時滿足以下五個條件的：（1）擬定生產(chǎn)廠是已批準的制劑廠 / 灌裝廠（相同公司 / 上市許可持有人） ；（2）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更；（ 3）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更；學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考（4）采用相同的、已驗證的生產(chǎn)工藝；（5）該生產(chǎn)廠新

9、推出的產(chǎn)品與已批準的產(chǎn)品屬于同一系列或治療類別的產(chǎn)品，并采用相同的灌裝工藝/設(shè)備進行生產(chǎn)。（三）重大變更： 指變更對藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場地變更。這些變更后的新場地，尤其從未接受GMP檢查的新場地，其生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)及操作人員水平和對產(chǎn)品的認識熟悉程度等與原場地情況很難完全一致，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。此類變更包括但不限于以下情形：1. 無菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑或無菌原料藥（包括同一生產(chǎn)場地的變

10、更）。2. 終端滅菌的無菌制劑和無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)。3. 發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥。4. 特殊制劑（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥制劑、吸入、緩控釋等）。5. 生物制品（原液、制劑）除上述微小變更、中度變更外的。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對本技術(shù)指導原則建議的生產(chǎn)場地變更風險分類進行必要的調(diào)整，原則上不應(yīng)降低風險等級。藥品生產(chǎn)場地變更的同時關(guān)聯(lián)其他變更事項的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當對所有相關(guān)變更進行綜合評估，按相關(guān)變更的最高風險等級開展變更研究驗證和注冊申報。四、研究技術(shù)要求（一）總體考慮作為藥品生產(chǎn)場

11、地變更研究實施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好完整的設(shè)計和研究計劃，基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進行風險分析。變更前后藥品質(zhì)量對比研究應(yīng)通過場地變更前后工藝驗證獲得的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評估生產(chǎn)場地變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對比研究包括一系列質(zhì)量分析比較試驗，必要時還包括非臨床研究和臨床試驗數(shù)據(jù)。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考對于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對復(fù)雜，且部分品種的藥品標準對藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，因此在生產(chǎn)場地變更研究過程中應(yīng)開展變更前后藥學的全面對比研究。應(yīng)根據(jù)當前對中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)

12、合劑型特點等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標進行質(zhì)量對比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜， 明確出膏率及含量測定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。對于化學藥品，作為生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比的參比藥品，新藥應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應(yīng)采用原研藥品，需關(guān)注生產(chǎn)場地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質(zhì)量一致性評價的藥品，可被采用作為質(zhì)量對比研究的參比藥品。對于生物制品，可比性研究應(yīng)通過獲得的生產(chǎn)場地變更前后的數(shù)據(jù)，比較研究結(jié)果和預(yù)先定義的可接受標準的符合性，客觀地評估藥品

13、在場地變更前后是否具有可比性。質(zhì)量可比性研究包括兩個生產(chǎn)場地的原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的可比和穩(wěn)定性可比等，其中預(yù)設(shè)的比較參數(shù)及其驗收標準的科學性、全面性、合理性是評價的重點。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質(zhì)量屬性在生產(chǎn)場地變更前后是完全等同的，但應(yīng)該是高度相似的。應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有的知識和研究結(jié)果，證明生產(chǎn)場地變更所致產(chǎn)品質(zhì)量屬性方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。（二）不同類別變更的研究驗證工作1. 微小變更的研究驗證工作該類變更生產(chǎn)工藝較簡單，企業(yè)對藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動力學關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力

14、與變更前一致。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應(yīng)的研究驗證工作：（ 1）完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗證工作。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。（ 2）完成變更后連續(xù)的 3 批工藝驗證工作。（ 3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。（ 4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考2. 中度變更的研究驗證工作此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應(yīng)的研究驗證工作：（ 1）完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗證工作。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)

15、設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。（2）完成變更后連續(xù)的3 批工藝驗證工作。對重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/ 細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等）進行驗證。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。（ 3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。必要時對質(zhì)量分析方法進行驗證。（ 4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。3. 重大變更的研究驗證工作此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究，重點證明藥品生產(chǎn)場地變更

16、不應(yīng)對藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應(yīng)的研究驗證工作：（ 1）完成變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的驗證工作。關(guān)注對變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。（2）完成變更后連續(xù)的3 批工藝驗證工作。對重要的生產(chǎn)工藝（如病毒/ 細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等）進行驗證。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質(zhì)量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應(yīng)關(guān)注變更前后關(guān)鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。（ 3）完成變更前后的藥品質(zhì)量對比研究工作。必要時對質(zhì)量分析方法進行驗證。（ 4）持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工

17、作。（5）結(jié)合藥品特性，必要時需考慮是否進行人體生物等效性研究和/ 或臨床試驗。附件：申報資料項目及要求學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附件申報資料項目及要求一、申報資料項目表編號資料項目1.1藥品批準證明性文件及其附件1. 管理信息1.2證明性文件1.3藥品基本信息2.1變更情況及變更理由2. 綜述2.2變更研究總結(jié)詳見“中藥 / 化學原料藥 / 化學藥品制劑 / 生物制品生產(chǎn)場地變更藥學研3. 藥學研究究及要求”。二、申報資料說明（一）管理信息1.1 藥品批準證明文件及其附件藥品批準證明性文件及其附件的復(fù)印件，包括本品所獲得的所有藥品批準證明文件，如藥品最初批準上市文件、再注冊批件、歷

18、次補充申請批件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂件和新藥證書等。附件指上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件。具有新藥證書的品種，提供所有新藥證書持有者同意該品種技術(shù)轉(zhuǎn)讓證明材料的原件。新藥證書持有學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考者發(fā)生企業(yè)名稱變更或已注銷的，應(yīng)提供有關(guān)工商行政管理部門的證明文件。1.2證明性文件，包括：1.2.1生產(chǎn)地在境內(nèi)的（ 1）提供有效的申請人機構(gòu)合法登記證明文件（營業(yè)執(zhí)照等）。（ 2）變更前后藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁復(fù)印件。（ 3）提供變更前后 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 相應(yīng)劑型認證證書復(fù)印件及變更后注冊申請所用樣品在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件下制備的情

19、況說明。（ 4）提供藥品生產(chǎn)場地變更品種不涉及正在進行的行政復(fù)議、行政訴訟或其他法律糾紛的承諾。（ 5）提供藥品生產(chǎn)場地變更品種是否存在其他已申報而仍在審評審批中的補充申請的情況說明。（ 6）藥品生產(chǎn)場地變更涉及的雙方不屬于同一法人時，應(yīng)提供變更前后藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂的合同原件。1.2.2生產(chǎn)地在境外的（1）持證商總部或者生產(chǎn)企業(yè)所在國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件、公證文書及其中文譯本。申請人提供的國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的該藥品生產(chǎn)企業(yè)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的證明文件原件，應(yīng)當符合世界衛(wèi)生組織推薦的統(tǒng)一格式。其他格式的文件，必須經(jīng)所在國公證

20、機構(gòu)公證及駐所在國中國使領(lǐng)館認證。（2）由境外制藥廠商常駐中國代表機構(gòu)辦理注冊事務(wù)的，應(yīng)當提供 外國企業(yè)常駐中國代表機構(gòu)登記證復(fù)印件。境外制藥廠商委托中國注冊代理機構(gòu)代理申報的，應(yīng)當提供委托文書、公證文書及其中文譯本，以及中國代理機構(gòu)的營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。（3）提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構(gòu)出具的允許藥品變更的證明文件、公證文書及其中文譯本。1.3 藥品基本信息，包括以下內(nèi)容：（ 1）變更前現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程、 內(nèi)控標準及檢驗操作規(guī)程、 生產(chǎn)設(shè)備清單、 產(chǎn)品工藝驗證資料以及藥品穩(wěn)定性研究結(jié)果。（ 2）變更前原、輔料的合法來源證明性文件，包括批準證明文件、藥品標準、化學原料藥生產(chǎn)企業(yè)營業(yè)執(zhí)照、藥

21、品生產(chǎn)許可證 等復(fù)印件及供應(yīng)商審計材料 （如變更原料， 提供起始試劑供應(yīng)商資料和試劑標學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考準），包材供應(yīng)商資質(zhì)證明性文件和包材注冊證及標準。（ 3）變更后修訂的藥品說明書、標簽樣稿，并附詳細修訂說明。（二）綜述2.1 變更情況及變更理由描述變更事項和變更理由，并說明關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料、主要設(shè)備、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)工藝及工藝過程控制、制劑處方、中間產(chǎn)物的儲存、藥品標準、內(nèi)包材等是否發(fā)生變更。2.2 變更研究總結(jié)對場地變更研究結(jié)果進行總結(jié)。生物制品的變更研究總結(jié)包括可比性研究設(shè)計、開展的可比性研究項目及結(jié)果、比較研究結(jié)果和預(yù)先定義的可接受標準的符合性，客觀地評估產(chǎn)品在場地

22、變更前后是否具有可比性。如果出現(xiàn)差異或出現(xiàn)有差異的趨勢，應(yīng)分析差異出現(xiàn)的原因以及差異對安全、有效性的影響。申請人作為第一責任人，應(yīng)在項目轉(zhuǎn)讓或場地變更早期即開展可比性研究設(shè)計，盡早收集盡可能多的原生產(chǎn)場地歷史批次研究數(shù)據(jù)，如，常規(guī)過程控制及放行檢定過程中未包括的項目及數(shù)據(jù)等；應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)預(yù)先設(shè)定可比性接受標準，應(yīng)重點關(guān)注歷史批次選取范圍、可接受標準擬定采用的統(tǒng)計方法選擇及其依據(jù)等重要環(huán)節(jié)，保證可比性研究設(shè)計的全面性和科學性。（三）藥學研究資料按照“中藥 / 化學原料藥 / 化學藥品制劑/ 生物制品生產(chǎn)場地變更藥學研究”申報資料項目及相對應(yīng)內(nèi)容的要求提供。三、申報資料提交要求（一）按“一、申報

23、資料項目表”的形式整理后提交。整理時，應(yīng)按照“1. 管理信息，2. 綜述， 3. 藥學研究”分別進行整理，將申報資料整理為相應(yīng)的文件，若目錄對應(yīng)項目無相關(guān)資料，可不提供。（二）應(yīng)提供電子申報資料和紙質(zhì)申報資料，電子申報資料應(yīng)與紙質(zhì)資料內(nèi)容一致。如有特殊情況，請在文件夾中以備注文件說明。電子申報資料的格式為可文字識別的PDF格式，文件名稱應(yīng)與申報資料項目表中的名稱一致。（三）鼓勵申請人在開展生產(chǎn)場地變更前就可比性研究方案設(shè)計等內(nèi)容與藥品審評單位進行溝通交流。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附： 1. 中藥生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料項目及要求2. 化學原料藥生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料項目及

24、要求3. 化學藥品制劑生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求4. 生物制品生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料項目及要求學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附 1中藥生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求一、基本信息（一）藥品信息藥品名稱、國家標準（說明變更藥品現(xiàn)行國家標準的出處，明確標準中的【處方】、【制法】、制成總量及日服生藥量等。說明標準是否進行過修訂）、劑型及規(guī)格。 處方中是否含有毒性藥材。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。明確處方中的藥味是否含有瀕危藥材，處方含有瀕危藥材的，是否有國家相關(guān)部門批準使用的證明。處方中藥味為多基原的，應(yīng)明確所用實際基原。（二）處方信息以表格的方式列出變更前

25、后質(zhì)量標準【處方】項和制劑處方的組成。制劑處方包括制劑成型前的浸膏（結(jié)合重量和相對密度表示）、干浸膏（用重量表示）、揮發(fā)油、輔料等，如有直接用于制劑的有效成份、有效部位、藥粉等，也列入制劑處方，可根據(jù)實際情況確定合理的輔料用量范圍。變更前后藥品制劑處方信息對比表中，應(yīng)明確制劑成型前浸膏、干浸膏、揮發(fā)油等的得量范圍。二、生產(chǎn)工藝研究（一）原輔料及內(nèi)包裝材料以表格的方式分別提供變更前后的信息，并簡要說明飲片、有效成份、有效部位、提取物、生產(chǎn)過程所用材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等的一致性情況。（二）生產(chǎn)工藝1. 工藝流程圖工藝流程圖應(yīng)完整、直觀、簡潔，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟及相應(yīng)的潔凈級別、

26、各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及生產(chǎn)過程中的主要檢驗檢測的環(huán)節(jié)。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考2. 生產(chǎn)工藝過程以注冊批為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍，如投料量、浸膏量、成品量。應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)描述各單元操作。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。3. 關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍、生產(chǎn)中質(zhì)量控制的方法。關(guān)鍵步驟描述與工藝參數(shù)可合并描述，也可分別描述。工藝參數(shù)描述可用工藝參數(shù)范圍表述。說明變更前后的一致性情況。4. 主要的

27、生產(chǎn)設(shè)備以表格列出主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。說明變更前后的一致性情況。大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/ 批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/ 批（溶液劑、注射劑等） 。提供變更前的上市生產(chǎn)批量范圍、變更后擬定的大生產(chǎn)批量范圍。說明變更前后批量的匹配性。5. 工藝驗證和評價應(yīng)按質(zhì)量標準【制法】規(guī)定的工藝路線和參數(shù)組織生產(chǎn)。對于質(zhì)量標準【制法】未規(guī)定的工藝參數(shù)應(yīng)進行驗證。工藝參數(shù)的驗證應(yīng)在變更前原定的范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號，批量，設(shè)備的選擇和評估，工藝條件/ 工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍，分析方法，抽樣方法及計劃，工藝步驟的評估，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。三、

28、質(zhì)量研究（一）質(zhì)量對比研究在生產(chǎn)場地變更研究過程中應(yīng)開展變更前后藥學的全面對比研究。應(yīng)根據(jù)當前對中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標進行質(zhì)量對比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。以表格方式列出變更前后各3 批樣品的質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)。結(jié)合質(zhì)量研究情況，分析變更前的藥品標準對產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。如變更前后處方工藝、原輔料、檢測項目、方法、限度均未發(fā)生變更，可不提供學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考分析方法，但需要簡要說

29、明變更前后各分析方法的一致性情況。如增加了專屬性和定量檢測的質(zhì)量控制指標，以表格列出，逐項說明。（二）檢驗報告書說明與變更前原使用的飲片、有效成份、有效部位、提取物、輔料等的一致性，以及符合質(zhì)量標準的情況。以表格列出變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品的檢驗報告。（三）對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果。四、制劑穩(wěn)定性研究以表格列出穩(wěn)定性研究總結(jié)，包括變更前后的試驗樣品及研究內(nèi)容。列出穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，并簡要比較變更前后的穩(wěn)定性情況。基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期，并簡要說明與變更前的一致性或變化情況以及對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示。學習資料學習資料收集

30、于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附 2化學原料藥生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求一、基本信息（一）藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學名。（二）結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量。（三）理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學性質(zhì)：性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)），熔點或沸點，比旋度，溶解性，溶液 pH，分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。二、生產(chǎn)信息（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址、具體生產(chǎn)線。（二）生產(chǎn)工藝和過程控制1. 工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。2. 工藝描述：按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化

31、、還原、取代、縮合、烴化、?；龋鞑椒磻?yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。3. 生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。4. 大生產(chǎn)的擬定批量：注明每批次的量（kg 或 g/ 批）。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考（三）物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標準等）。（四）關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度。（五）工藝驗證簡述變更后所進行的工藝驗

32、證的概況，如時間、批數(shù)、規(guī)模、驗證的參數(shù)等。（六）生產(chǎn)工藝的開發(fā)說明變更前后工藝參數(shù)、試劑等的對比情況及變更后工藝參數(shù)、試劑等的確定依據(jù)。提供變更后進行的工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究與驗證數(shù)據(jù)匯總表樣品質(zhì)量試制目的 / 樣品用批號試制日期批量收率途含量雜質(zhì)性狀等三、特性鑒定（一）結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)1. 結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR 、 UV、 NMR、 MS等）和結(jié)果。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考2. 理化性質(zhì)說明多晶型的研究方法并提供相關(guān)結(jié)果。說明溶劑化物 / 或水合物的研究方法并提供相關(guān)結(jié)

33、果。說明粒度檢查方法和控制要求。（二）雜質(zhì)說明變更后的雜質(zhì)研究情況，包括是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生及其結(jié)構(gòu)確證、安全性評估等研究資料。按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源四、原料藥的控制（一）質(zhì)量標準按下表方式提供終版質(zhì)量標準（方法不必詳細描述，可簡述為高效液相色譜（ HPLC），或中國藥典方法等）。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的 pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量（二）分析方法說明變更后分析方法。列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留

34、溶劑、含量等。（三）分析方法的驗證說明變更后方法驗證資料、未變更方法的方法轉(zhuǎn)移。按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果。示例如下：含量測定方法學驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考溶液穩(wěn)定性耐用性（四）批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號： ）的檢驗報告。（五）質(zhì)量對比研究提供變更前后樣品質(zhì)量對比研究結(jié)果。說明質(zhì)量對比研究分析方法的一致性，若不一致需進一步說明分析方法或結(jié)果可比性的依據(jù)。五、對照品藥典對照品：說明來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果。六、包裝材料和容器項目包裝容器注包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期

35、包材質(zhì)量標準編號注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/ 鋁 / 聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/ 低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。七、穩(wěn)定性學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考（一）變更后穩(wěn)定性研究總結(jié)提供變更前與變更后穩(wěn)定性對比研究數(shù)據(jù)、采用分析方法及可比性總結(jié)。1. 樣品情況批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如， 加速或長期試驗2. 考察條件試驗條件計劃取樣點已完成的取樣點3. 上述批次樣品的考察數(shù)據(jù)考察項目方法及限度（要求）試驗結(jié)果目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標準的在 0 至月考察期間，各時間點均符性狀規(guī)定。合規(guī)定。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考考察項目方法及限度（要求

36、）試驗結(jié)果在 0 至個月考察期間，雜質(zhì)A 最大HPLC法，雜質(zhì) A 不得過 0.3%，0.08%，為 0.15%，單一雜質(zhì)最大為有關(guān)物質(zhì)其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，0.4%，未顯示出明顯總雜質(zhì)不得過 0.8%?？傠s質(zhì)最大為的變化趨勢。在 0 至個月考察期間，含量變化范含量HPLC法，不少于98.0%。圍為 98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢。 （二）上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案擬定貯存條件和有效期。學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考附 3化學藥品制劑生產(chǎn)場地變更藥學研究申報資料及要求一、劑型及產(chǎn)品組成說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列

37、明各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。如用量作用附帶成份過量加入執(zhí)行標準專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。工藝中使用到并最終去說除的溶劑明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。（一）制劑研究簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。新藥提供變更前生產(chǎn)藥品與變更后生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，仿制藥提供變更后生產(chǎn)產(chǎn)品與參比制劑的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如：學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考（ 1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號，對照藥品批號和生產(chǎn)廠，

38、溶出條件，取樣點，比較結(jié)果。（ 2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號，對照藥品批號和生產(chǎn)廠，測定及計算方法，比較結(jié)果。（二）生產(chǎn)工藝的開發(fā)說明變更前后工藝參數(shù)的對比情況及變更后工藝參數(shù)的確定依據(jù)。匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結(jié)果（例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標）。示例如下：批分析匯總樣品質(zhì)量樣品用批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率其他途含量雜質(zhì)指標包裝材料 / 容器項目包裝容器配件 注 2注 1包材類型包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注 1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。學習資料

39、學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/ 丙烯聚合物；第二層：聚乙烯；第三層：聚乙烯；第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物；第五層：多酯共聚物。聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml 。鋁塑泡罩包裝，組成為： 3.2.PVC/ 鋁、 3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/ 鋁、 3.2.PVC/3.2.PVDC/ 鋁。復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/ 鋁 / 聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/ 低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注 2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。（三）相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。二、

40、生產(chǎn)（一）生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱 （一定要寫全稱） 、地址、電話、傳真， 生產(chǎn)場所的地址、 電話、 傳真以及具體生產(chǎn)線等。（二）批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成份在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成份用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（三）生產(chǎn)工藝和工藝控制學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考1. 工藝流程圖：按單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀和簡潔的工藝流程。2. 工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。3. 主要的生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特

41、殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。4. 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/ 批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/ 批（溶液劑、注射劑等）。（四）關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料。中間體的質(zhì)量控制。（五）工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：版本號：）和驗證報告（編號：版本號：）和批生產(chǎn)記錄（編號：版本號：）。三、原輔料的控制說明變更前后輔料來源、型號、質(zhì)量標準的情況。按下表提供相關(guān)信息：成份生產(chǎn)商批準文號質(zhì)量標準四、制劑的質(zhì)量控制（一）藥品標準按下述表格方式提供終版藥品標準。如具有放行標準和貨架期標準，應(yīng)分別進行說明。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度 / 裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內(nèi)毒素其他含量（二）分析方法說明變更后分析方法。列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法。（三）分析方法的驗證說明變更后方法驗證資料、未變更方法的方法轉(zhuǎn)移。以表格形式逐項總結(jié)驗證結(jié)果。示例如下：有關(guān)物質(zhì)方法學驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對分離試驗；強制降解試驗； 線性和范圍針對已知雜質(zhì)進行。定量限、檢測限學習資料學習資料收集于網(wǎng)絡(luò)