性激素與骨關(guān)節(jié)炎

1、性激素與骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是最常見的一種關(guān)節(jié)疾病，以老年人群多發(fā)。在美國50歲以上的人群中，OA患病率僅次于缺血性心臟病居第二位1。而據(jù)我國的流行病學(xué)初步調(diào)查顯示，OA的人群患病率為42。隨著我國逐步進(jìn)入老齡化社會，這一數(shù)字必將增加。目前，OA已成為世界各國醫(yī)學(xué)界研究的熱點之一，其范圍涉及流行病學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等各個方面，并已積累了大量的寶貴資料。 OA屬于一種退行性疾病，主要累及滑膜關(guān)節(jié)，脊柱和四肢各關(guān)節(jié)均可患病，與該關(guān)節(jié)是否負(fù)重?zé)o關(guān)。關(guān)節(jié)疼痛及活動受限是其主要臨床表現(xiàn)。早在1805年，Haygarth就已發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎好發(fā)于女性，尤其是生理絕經(jīng)后的婦

2、女。后來，有關(guān)性激素在OA發(fā)病過程中的作用逐漸受到重視，許多學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，性激素對關(guān)節(jié)軟骨代謝有調(diào)節(jié)作用，尤其是近些年來，陸續(xù)證明了性激素受體存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞3、關(guān)節(jié)滑膜組織4,5，以及骨細(xì)胞6,7等細(xì)胞及組織中，而OA的病理變化主要發(fā)生在這些部位。因此可以推測，性激素與OA之間存在某種必然的聯(lián)系。根據(jù)現(xiàn)有的大量研究資料顯示，雄激素和雌激素對關(guān)節(jié)軟骨及OA均有保護作用，其作用機制十分復(fù)雜，既有相同之處，又有各自的特點。筆者僅就流行病學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)兩方面的研究進(jìn)展分別進(jìn)行闡述。 一、流行病學(xué)研究 在OA的研究中，流行病學(xué)不僅占據(jù)重要地位，而且還為進(jìn)一步闡明OA的本質(zhì)提供了線索。1926年，Ce

3、cil等8首先提出OA與性激素有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)處于更年期的肥胖婦女較容易發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，并將這種關(guān)節(jié)疾患稱之為“絕經(jīng)后關(guān)節(jié)炎”。有不少學(xué)者支持這一觀點9,10，指出在絕經(jīng)后的婦女中，不僅OA患病率明顯增加，而且其所患OA的程度也較為嚴(yán)重，因此認(rèn)為內(nèi)源性雌激素的減少可能是OA的危險因素之一。而外源性雌激素對OA的保護作用也有文獻(xiàn)報道。雌激素替代治療(oestrogenre Placement therapy，ORT)已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，它具有增加骨密度、預(yù)防心腦血管疾病和改善更年期綜合征等作用。由于ORT的廣泛應(yīng)用，為研究性激素和OA的相互關(guān)系提供了新的途徑。晚近研究表明，ORT在對骨質(zhì)疏

4、松產(chǎn)生治療作用的同時，也對OA提供保護作用。Spector等11和Vingard等12的研究分別發(fā)現(xiàn)ORT對膝關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)OA具有保護作用。這些事實表明，外源性雌激素對OA確有保護作用。此外，流行病學(xué)研究還揭示了一個有趣的現(xiàn)象，即婦科手術(shù)與OA易感性之間也存在某種相關(guān)性。因為Hannan等13和Hochberg等14的流行病學(xué)研究顯示，子宮切除對膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)OA具有保護作用。然而，進(jìn)一步分析卻發(fā)現(xiàn)，行子宮切除的患者大多是因為患有功能性子宮出血或子宮肌瘤，而這兩種疾病的發(fā)生均與體內(nèi)過高的雌激素水平有關(guān)。因此可以推測，并非子宮切除對OA有保護作用，而是較高的體內(nèi)雌激素水平在起作用。 至于雄激素與

5、OA關(guān)系的流行病學(xué)研究甚少有文獻(xiàn)報道，其原因可能與男性O(shè)A患病率較低，病例收集相對困難有關(guān)?；蛘咭驗槟行詿o女性的自然絕經(jīng)過程，又極少應(yīng)用雄激素替代治療，使得研究設(shè)計和數(shù)據(jù)收集相當(dāng)困難。不過有文獻(xiàn)報道，雄激素替代治療對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的保護作用。 二、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究 OA的發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前有許多機制尚未闡明。軟骨(軟骨細(xì)胞及其基質(zhì))及軟骨下骨的破壞是其主要病理表現(xiàn)。有許多全身或局部因素可影響其發(fā)病，如多種激素、炎癥細(xì)胞因子、生長因子和機械性刺激等因素，它們直接或間接地作用于滑膜關(guān)節(jié)及其鄰近的多種細(xì)胞成分，例如軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、滑膜巨噬細(xì)胞、軟骨下成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等。其中各種因子又通過

6、內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的代謝和功能，從而決定著OA的病理發(fā)生、發(fā)展過程。眾所周知，性激素對人體內(nèi)眾多的組織器官具有調(diào)節(jié)作用，這些作用是通過與之相應(yīng)的細(xì)胞核受體相結(jié)合來實現(xiàn)的15。除生殖系統(tǒng)外，骨與關(guān)節(jié)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的下丘腦垂體腎上腺軸等的功能也均與性激素有密切關(guān)系。性激素正是通過與這些系統(tǒng)的相互作用而對OA起到保護作用。 (一)性激素與細(xì)胞因子：細(xì)胞因子是一類具有強大生物活性的物質(zhì)，它與機體眾多的生理和病理過程密切相關(guān)。目前的研究認(rèn)為，細(xì)胞因子是OA的重要致病因素。其中研究最多的是IL1，它可以刺激成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌前列腺素E2(prostaglan

7、din E2，PCE2)和膠原酶，促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成各種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，加速軟骨基質(zhì)中蛋白多糖和型膠原的降解，并抑制其合成。TNF也可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成PGE2和多種膠原酶，對軟骨基質(zhì)有很強的降解作用。IL8是另一種重要的炎癥介質(zhì)，滑膜組織中的巨噬細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分泌IL8，現(xiàn)已證明它是人體內(nèi)最強的中性粒細(xì)胞趨化因子，并可增加細(xì)胞表面白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，從而促使白細(xì)胞聚集，最終導(dǎo)致組織損傷。由此可見，這些細(xì)胞因子在軟骨損傷中起著重要作用，有人甚至將它們直接注入動物的關(guān)節(jié)腔內(nèi)制造骨關(guān)節(jié)炎模型。而骨、軟骨細(xì)胞本身也參與了這

8、一過程。雌激素或雄激素對這些細(xì)胞因子中的某一種或多種細(xì)胞因子具有直接抑制效應(yīng)16，17，從而對軟骨和骨起到保護作用。此外，性激素還可通過糖皮質(zhì)激素的介導(dǎo)作用對炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生間接抑制作用。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)的重要抗炎及免疫抑制物質(zhì)，它通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)對多種炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制作用，包括IL1、IL6、TNF等。長期以來，臨床醫(yī)師一直將它用于OA關(guān)節(jié)的局部治療，取得了滿意的療效。大量研究顯示，性激素與免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的下丘腦垂體腎上腺軸有密切關(guān)系，它們之間的相互作用可以影響糖皮質(zhì)激素的生成。不僅如此，性激素對糖皮質(zhì)激素的受體水平也有調(diào)節(jié)作用。因此，性激素對糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)是多層次、多

9、方面的。雌激素可以通過下丘腦垂體腎上腺軸的作用促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，從而間接抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對關(guān)節(jié)軟骨起到保護作用。雖然雄激素不能通過上述機制提高糖皮質(zhì)激素水平，但有研究顯示，在人類，糖皮質(zhì)激素、雄激素和孕激素受體具有高度同源性18。由此可推測，雄激素樣類固醇激素有可能激活糖皮質(zhì)激素受體而發(fā)揮糖皮質(zhì)激素樣作用。性激素和細(xì)胞因子間的相互作用還可以對破骨細(xì)胞產(chǎn)生明顯影響。破骨細(xì)胞是導(dǎo)致OA病理變化的重要細(xì)胞成分，它能分泌多種炎癥細(xì)胞因子、MMPs和其他酶類，引起軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)、軟骨下骨等結(jié)構(gòu)降解和破壞。ILl、IL6、IL11和TNF可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成；而雌激素和雄激素對破骨細(xì)

10、胞則起相反作用。例如雌激素不僅對活化的破骨細(xì)胞有直接抑制作用，而且還可作用于成骨細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，使其釋放旁分泌產(chǎn)物，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的形成19。而雄激素因為可以抑制IL1和IL6的產(chǎn)生，故對破骨細(xì)胞形成也有間接抑制作用。研究表明，雌激素還可促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡20。由于性激素對破骨細(xì)胞有抑制作用，因此，它們對阻礙OA病程的發(fā)展具有積極的意義。 (二)性激素與生長因子：與細(xì)胞因子不同，大部分生長因子都OA具有保護作用。其中與之相關(guān)的有生長激素(growth hormone，GH)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)、胰島素樣生長因子家族(insulinlik

11、e growth factors，IGFs)、成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、血小板源生長因子(platelet derived prowth factor,PDGF)等，它們的作用機制十分復(fù)雜，各有特點。在TGF家族中，TGy對軟骨細(xì)胞的代謝具有重要調(diào)節(jié)作用，已有研究證實，TGF-共有五個亞型，其中在人類存在三個亞型， 即TCF-1、TGF-2、TGF，它們在軟骨細(xì)胞中均有表達(dá)。TGF可以刺激軟骨細(xì)胞的增殖與分化，是促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成的重要因子之一21。除此之外，它還具有拮抗各種炎癥細(xì)胞因子的作用，如可減少ILl和IL-6的生成，對IL-1

12、受體水平有下調(diào)作用，并可抑制ILl所誘導(dǎo)的蛋白酶的合成過程。最近有研究顯示，其尚可抑制某些膠原酶，如MMPsl的合成與釋放，而且還可刺激組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)的合成。GH和IGFs家族中的ICFI是另外兩種重要的促軟骨生長因子，它們也可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增殖及基質(zhì)中蛋白多糖和型膠原的合成22，如降低關(guān)節(jié)滑液中IGFI的濃度，可導(dǎo)致蛋白多糖的降解和產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的蛋白多糖亞型。而且，IGFI對IL-1和TNF所誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨降解也有抑制作用。經(jīng)研究證明，性激素對血清或局部組織中的GH、IGFI和TGF具有調(diào)節(jié)

13、作用。雌激素不僅可促進(jìn)生長激素依賴的IGFI的生成23，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞合成TGF24。IKeda等25發(fā)現(xiàn)，在被切除卵巢大鼠的骨組織中，TGF mRNA含量減少7080。雄激素也有促進(jìn)人成骨細(xì)胞TGF mRNA合成的作用，并可以提高血清中IGFI的水平26。 (三)性激素與軟骨、骨組織的關(guān)系：關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的破壞吸收是OA的主要病理學(xué)表現(xiàn)之一，人們一直期望能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這些病理過程。而性激素恰可在這一過程中發(fā)揮重要作用，在軟骨3與骨細(xì)胞內(nèi)6，7存在雌激素和雄激素受體便是很好的證明，說明性激素對骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞具有直接調(diào)節(jié)作用。Ettinger等27發(fā)現(xiàn)，雌激素可以通過多種機制對骨

14、組織產(chǎn)生保護作用。而雄激素也具有減少骨質(zhì)吸收和促進(jìn)骨形成的作用28，睪丸切除后可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)軟骨破壞，而應(yīng)用雄激素治療則可防止其破壞作用17。同樣，卵巢切除也可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞，而應(yīng)用雄激素或雌激素均可逆轉(zhuǎn)這一過程29。最近還發(fā)現(xiàn)，雌激素水平低下可導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡30。除了這些直接作用外，雌激素對血管損傷也有保護作用，它可通過生長因子的作用促進(jìn)血管生成，這將有利于對軟骨下骨的修復(fù)。 (四)其他相關(guān)機制：性激素對骨關(guān)節(jié)炎的保護作用可能還有其他機制參與。諸如，雄激素可以促進(jìn)肌肉中蛋白質(zhì)的合成，增加肌肉力量，有利于關(guān)節(jié)穩(wěn)定。而關(guān)節(jié)周圍動力性穩(wěn)定機制又可保護關(guān)節(jié)各部分結(jié)構(gòu)免遭機械性因素的損傷，這對預(yù)

15、防及緩解OA具有重要意義。又如，氧自由基對人體多種組織細(xì)胞具有損傷作用，它可抑制關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)蛋白多糖合成，促進(jìn)蛋白多糖及膠原降解。而雌激素具有抗氧化作用，可能也參與了對關(guān)節(jié)損傷的保護作用。 三、問題與展望以上的流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究結(jié)果均已顯示，性激素對OA具有保護和治療作用。但是，也有不少學(xué)者對其作用機制提出質(zhì)疑，如一些流行病學(xué)研究資料顯示，雌激素與OA之間并無明顯的相關(guān)性31。甚至還有人提出雌激素是引起OA的危險因素。他們認(rèn)為體內(nèi)較高的內(nèi)源性雌激素或ORT可導(dǎo)致骨量增加，使負(fù)重關(guān)節(jié)的機械負(fù)荷增加，從而誘發(fā)或加速了OA的病理改變32。動物實驗結(jié)果也顯示，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部注射超過生理劑量的雌激素可以

16、導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎樣的病理改變33。由此可見，以目前的研究水平尚難以解釋上述各種現(xiàn)象。OA的發(fā)病與許多因素相關(guān)，這些不同的結(jié)論或許是由于流行病學(xué)研究或?qū)嶒炘O(shè)計中存在的偏倚或混雜因素而造成統(tǒng)計學(xué)結(jié)果上的差異。但更有可能是因為性激素的暴露計量與OA之間的關(guān)系存在多樣性，即性激素的暴露與OA之間的關(guān)系隨每一個體的激素水平或隨OA病理階段的不同而有所區(qū)別。雖然，上述所有這些理論僅是推測和假設(shè)而已，但卻提示我們有必要對性激素與OA之間的關(guān)系做進(jìn)一步的研究，并為這一課題提供了研究方向。 參 考 文 獻(xiàn)1Cooper C， Campbell L， Byng P， et al Oc-cupational activ

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34、關(guān)節(jié)軟骨的生物愈合與再生的研究成為了關(guān)節(jié)外科基礎(chǔ)與臨床的研究熱點。本文就當(dāng)代促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨愈合與再生的一些措施與存在的問題予以綜述。1調(diào)動軟骨細(xì)胞內(nèi)在愈合潛能促進(jìn)軟骨愈合1.1 軟骨下骨鉆孔、磨蝕或微骨折 軟骨細(xì)胞生存于一種無血運的環(huán)境，軟骨表層的損傷通常不能愈合。借助關(guān)節(jié)表面軟骨至軟骨下骨的鉆孔、磨蝕或微骨折來刺激軟骨愈合的目的旨在從骨髓中獲得多潛能的骨髓干細(xì)胞及生長因子以促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分化和軟骨缺損的修復(fù)。但這些方法是否確實有效尚有爭議。Fridman等1用磨蝕術(shù)治療110例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，隨訪1年，有效率60。認(rèn)為年齡50歲以下療效較好。而Rand2報道了28例，隨訪38年，無一例改善。其

35、中3年后行關(guān)節(jié)置換占50。Steadman提倡用微骨折技術(shù)治療軟骨損傷3。它是通過將鉆或克氏針打孔改為手錐鉆孔以造成局部軟骨及軟骨下骨小梁的微骨折而非骨的破壞，由此而誘導(dǎo)骨愈合反應(yīng)。認(rèn)為手錐操作能避免骨的熱損傷壞死，并易于操作。但目前尚無這兩方面療效的比較研究。12 被動關(guān)節(jié)活動(Continuous passive motion，CPM) Salte最早應(yīng)用CPM來促進(jìn)損傷的關(guān)節(jié)軟骨的恢復(fù)。他最初的研究表明CPM促進(jìn)青春期和成年期骨缺損的透明軟骨的愈合率分別為66和44；而石膏制動和任意活動組軟骨缺損的愈合率不足10。另外，CPM有利于骨膜移植后的軟骨再生4。如今雖然CPM作為一種促進(jìn)軟骨愈

36、合的輔助手段已被普遍接受，但缺損范圍大于3mm直徑時效果不明顯。13 電刺激 電刺激促進(jìn)軟骨愈合遠(yuǎn)非促進(jìn)骨愈合那樣得到人們廣泛的關(guān)注。Lippiell等應(yīng)用脈沖直流電刺激證明可輕度地促進(jìn)兔膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的愈合，其中4hd收效最大5。但電刺激促進(jìn)軟骨愈合的作用尚不清楚，有賴于進(jìn)一步研究。14 激光 激光在關(guān)節(jié)內(nèi)的應(yīng)用大部分只限于其對軟骨損傷的研究，僅部分涉及了激光對軟骨修復(fù)的影響，且研究結(jié)果莫衷一是。15 藥物包括全身、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或局部用藥。到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)某種藥物通過全身應(yīng)用后可以達(dá)到治療廣泛性骨關(guān)節(jié)炎的目的。關(guān)節(jié)內(nèi)注射的藥物可分為三種基本類型；固醇類，透明質(zhì)酸和生長因子?，F(xiàn)公認(rèn)固醇類激素能影

37、響軟骨的正常生理功能而導(dǎo)致軟骨萎縮。作為一種粘性補充劑，透明質(zhì)酸則得到了充分地認(rèn)可。它的作用機理不僅限于簡短的潤滑作用，可能與其直接的生物化學(xué)作用有關(guān)6。生長因子諸如轉(zhuǎn)移生長因子B1(TGFB1)，胰島素生長因子1(IGF1)和BAPs在試管中有軟骨形成的作用。在活體，Cuevas等7用滲透泵將硪性纖維母細(xì)胞生長因子(BFGF)注入兔膝關(guān)節(jié)人為造成的2mm軟骨缺損區(qū)顯示對軟骨的修復(fù)早期有刺激作用。但關(guān)節(jié)內(nèi)注射生長因子所引起的副作用如骨贅的形成可能會限制該技術(shù)的應(yīng)用。有人發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)注射TGFB1刺激形成的骨贅無論從形態(tài)學(xué)還是部位均與骨關(guān)節(jié)炎的骨贅相似8。TGFB1單次注射可刺激軟骨內(nèi)蛋白多糖的合

38、成與量持續(xù)增加，而反復(fù)注射則可誘發(fā)廣泛的滑膜炎和滑膜增生8。為了使生長因子或其它生物活性劑能有效地在局部發(fā)揮生物效能，較關(guān)節(jié)內(nèi)注射更為有效的方法是利用載體植入12。這種設(shè)想據(jù)初步的研究已顯示出很大的發(fā)展?jié)摿Αhanaka等9利用同種異體去礦骨作為載體植入青春期兔膝關(guān)節(jié)4mm骨軟骨缺損區(qū)，觀察430周，其軟骨和軟骨下的愈合優(yōu)于對照組。Billings等10的實驗也證實該技術(shù)可刺激軟骨下骨的長入并提供軟骨愈合面。但由于載體內(nèi)激素或生物活性劑溶解和吸收過快，如何控制激素或生物活性劑在整個軟骨愈合過程中的溶解和吸收是未來一段時間研究的重點之一。16 支架與復(fù)合材料修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨 構(gòu)成支架的材料有非吸收

39、材料如碳纖維、滌倫、鐵氟龍及多空隙金屬栓；可吸收材料有生物的聚合物或共聚物如聚羥基已酸；聚乳酸；纖維蛋白和膠原等。目前，尚未證實非吸收材料的支架能成功地恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨。而可吸收的聚合物支架，尤其作為軟骨細(xì)胞和生長因子的載體有望成為修復(fù)軟骨缺損的有效方法。70年代中期，Chvapil等曾應(yīng)用膠原海綿技術(shù)促進(jìn)軟骨修復(fù)。后來，Wakitani等創(chuàng)用膠原凝膠作為軟骨細(xì)胞載體修復(fù)軟骨缺損11。為了便于移植和使移植物能與缺損區(qū)更好地固定，Kawamura等12將軟骨細(xì)胞置于膠原凝膠生物基質(zhì)中培養(yǎng)2周，獲得硬化的膠原凝膠軟骨細(xì)胞復(fù)合物，移植于軟骨缺損區(qū)，取得了滿意的效果。Freed等將聚羥基已酸種植于軟骨缺損

40、后發(fā)現(xiàn)軟骨愈合達(dá)及軟骨下骨，但無對照比較13。Oky等發(fā)現(xiàn)鈦纖維支架涂覆聚已稀醇凝膠合成復(fù)合物后其與軟骨下骨的結(jié)合優(yōu)于單純鈦或鋁纖維支架14。當(dāng)前，人們正從事向軟骨缺損區(qū)的軟骨細(xì)胞和其垂直結(jié)構(gòu)的軟骨下骨的特定靶細(xì)胞提供或定時提供不同的生長激素以促進(jìn)軟骨修復(fù)的生物與技術(shù)的研究。Sellers等應(yīng)用浸泡5mg重組的人類Bmp2膠原海綿治療骨軟骨缺損獲得了成功15。該方法加速了新生軟骨的生成和明顯改善了關(guān)節(jié)軟骨覆蓋面的組織形態(tài)學(xué)。24周時愈合軟骨的厚度達(dá)鄰近正常軟骨厚度的70，并在新生軟骨與其下方的軟骨下骨之間通常形成新的愈合潮痕(Tidemark)。也有人提出用膠原基質(zhì)和共聚物制成的含有生長因子和

41、軟骨細(xì)胞的II期支架技術(shù)治療關(guān)節(jié)軟骨缺損，目的是分別促進(jìn)軟骨和軟骨下骨的愈合。利用支架或基質(zhì)負(fù)載生物活性物質(zhì)和移植的軟骨細(xì)胞重建關(guān)節(jié)軟骨是近年所謂組織工程恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的基礎(chǔ)。2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞的再生與修復(fù)雖然軟骨自身再生修復(fù)能力有限，但人們?nèi)韵Ｍㄟ^有軟骨形成能力的細(xì)胞或組織移植修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，即所謂的生物再表面化。21 軟骨細(xì)胞與有軟骨形成潛能的整塊組織移植211 自體骨膜移植 人體應(yīng)用單純的骨膜移植已有10余年歷史。初期人們對這一方法表現(xiàn)出了濃厚的興趣，但隨著研究的增多，該方法的弊端也逐漸地顯現(xiàn)出來。最近，Madsen等16報道了膝關(guān)節(jié)剝脫性骨軟骨炎骨膜移植18例，其中8例(44)術(shù)后8年中分

42、別由于活動受限、滑膜炎或膜內(nèi)骨化的骨贅形成而再次手術(shù)；僅2例疼痛緩解。認(rèn)為該方法疼痛緩解率差，再手術(shù)率高，不宜采用。212 自體軟骨膜移植 1972年由Skoog等首次應(yīng)用。Boouwmeester等17用纖維蛋白膠粘貼軟骨膜治療88例膝關(guān)節(jié)軟骨缺損，平均隨訪4年，良好38；可8；差55。療效差與移植物過度生長、鈣化或術(shù)前存在骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。Vachon等18比較了骨膜與軟骨膜移植的療效發(fā)現(xiàn)：游離自體骨膜移植較軟骨膜移植軟骨形成明顯增多。骨膜移植可見軟骨形成為56；而軟骨膜移植軟骨形成則為16。另外，骨膜較軟骨膜移植獲取量大，適應(yīng)于不同的大小、形態(tài)及深度的缺損，且骨膜取材方便，不需另作切口，并發(fā)

43、癥少。但隨著近年生物組織工程學(xué)的發(fā)展，單純的骨膜或軟骨膜移植均趨于淘汰。213 應(yīng)用軟骨先質(zhì)細(xì)胞移植 軟骨先質(zhì)細(xì)胞通常指具有多潛能分化的間質(zhì)細(xì)胞。骨髓、骨膜或軟骨膜可提供多潛能間質(zhì)細(xì)胞的來源。與已分化的軟骨細(xì)胞移植相比，間質(zhì)細(xì)胞在不同的條件下既可生成骨，又能生成關(guān)節(jié)軟骨，對累及軟骨下骨的軟骨缺損可考慮應(yīng)用未分化軟骨先質(zhì)細(xì)胞移植。未分化軟骨先質(zhì)細(xì)胞移植同樣需要支架或載體如：聚乳酸、聚羥基已酸、膠原及纖維蛋白等。雖然這一方法目前所能生成的軟骨多為纖維軟骨，但動物實驗已展現(xiàn)出良好發(fā)展前景19。2.1.4 自體軟骨細(xì)胞移植(ACT) 1987首次由瑞典人報道。美國1995年用于臨床。是首批得到美國FD

44、A批準(zhǔn)用于臨床的骨科生物技術(shù)之一。在瑞典截止2000年接受ACT治療的病人達(dá)800余例，其中200余例隨訪2年以上。方法是通過軟骨活檢取材后單層培養(yǎng)擴增，擴增后的細(xì)胞混懸于液體媒介中，然后置于軟骨的缺損區(qū)，表面用骨膜移植覆蓋。在最近美國第67屆矯形外科年會上，Peterson等20報道了19871996年ACT治療219例病人，其中股骨髁57例；髕骨32例；滑車125例；多發(fā)缺損53例；剝脫性骨軟骨炎32例；股骨髁軟骨缺損同時行前交叉韌帶重建27例，并對術(shù)后2年和510年隨訪結(jié)果進(jìn)行了比較。213例采用Gincinnati膝關(guān)節(jié)功能評分；46例行二次關(guān)節(jié)鏡檢；19例活檢；14例行電子機械壓痕探

45、針檢測。結(jié)果：膝關(guān)節(jié)功能評分優(yōu)良率單純股骨髁軟骨缺損90；股骨髁軟骨缺損同時行前交叉韌帶重建74；剝脫性骨軟骨炎84；多發(fā)缺損75；髕骨69；滑車58。31例2年時隨訪優(yōu)良的病人經(jīng)510年(平均75年)隨訪優(yōu)良率仍達(dá)96；且組織學(xué)顯示透明軟骨修復(fù)占74，與療效呈正相關(guān)。作者認(rèn)為：ACT治療軟骨缺損的新生組織在組織學(xué)與機械力學(xué)特征上與透明軟骨相似，術(shù)后總優(yōu)良率在75以上。來自國際多中心ACT的研究結(jié)果與之相似，總有效率達(dá)7477，其中股骨髁軟骨缺損效果最好，有效率達(dá)8521。兩份研究均強調(diào)ACT的療效與軟骨缺損的部位有關(guān)：股骨髁軟骨缺損療效最好，髕骨和滑車軟骨損傷療效最差。故應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。同

46、時注意糾正髕骨軟骨損傷合并的髕骨排列紊亂20，21。3 骨軟骨移植31 瑪賽克骨軟骨成型與自體骨軟骨移植 瑪賽克骨軟骨成型指將至小一塊柱狀自體骨軟骨拴從膝關(guān)節(jié)相對非負(fù)重區(qū)取出后移植于關(guān)節(jié)負(fù)重區(qū)骨軟骨缺損區(qū)。優(yōu)勢在于直接將有活力的軟骨細(xì)胞連同基質(zhì)及其軟骨下骨一起移植于軟骨缺損區(qū)。它需要多個骨軟骨拴平行于關(guān)節(jié)面插入骨軟骨缺損區(qū)來修復(fù)軟骨和軟骨下骨，恢復(fù)關(guān)節(jié)面。取材部位通常在髕骨溝的邊緣或股骨髁的后部。雖然這種手術(shù)需要一定的技術(shù)和條件，但通?？梢栽陉P(guān)節(jié)鏡下完成。缺點是取材部位骨軟骨來源有限，取材后局部會發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化，甚至造成骨贅增生，關(guān)節(jié)面對合不良等。Laprell等22報道了35例，其中29例得

47、以隨訪。根據(jù)ICRS評定標(biāo)準(zhǔn)：12例恢復(fù)正常；14例接近正常；僅3例由于伴有膝內(nèi)外翻畸形而療效不滿意；無1例術(shù)后嚴(yán)重異常，大部分病人提高了其膝關(guān)節(jié)的活動機能。然而，根據(jù)KellgrenLawrence X線影像評定標(biāo)準(zhǔn)，1299例骨關(guān)節(jié)影像改變增加約I°。Quterbridge等23應(yīng)用自體髕骨外側(cè)關(guān)節(jié)面骨軟骨移植治療16例于股骨髁負(fù)重面大面積骨軟骨缺損，術(shù)后平均隨訪76年，Cincinnati積分由術(shù)前平均37分至86分，所有病人膝關(guān)節(jié)功能得以改善，基本恢復(fù)正常生活；而關(guān)節(jié)退變的X線影像積分由術(shù)前18分至術(shù)后76分(P001)。說明骨軟骨移植雖然有效，但有誘發(fā)和增加骨關(guān)節(jié)炎的危險。

48、32 同種異體骨軟骨移植 為解決自體骨軟骨來源的不足，許多學(xué)者應(yīng)用新鮮的同種異體骨軟骨移植治療創(chuàng)傷后膝關(guān)節(jié)孤立的關(guān)節(jié)軟骨缺損或剝脫性骨軟骨炎。Ghazavi等24應(yīng)用同種異體骨軟骨移植治療膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷性骨軟骨缺損126例，平均隨訪75年，成功率85。骨軟骨移植存活情況為術(shù)后5年存活95；10年71；20年66。新鮮的同種異體的軟骨細(xì)胞在冰箱中保存2448h25及移植后最長12年仍存活25，26，27。Jockson實驗發(fā)現(xiàn)雖然含有活軟骨細(xì)胞的新鮮軟骨移植物移植后可存活1年以上，但其活力術(shù)后3周即減低28。對那些有癥狀且不適合應(yīng)用誘導(dǎo)軟骨愈合或再生的方法治療或治療失敗的關(guān)節(jié)軟骨缺損者，采用小塊同種

49、異體骨軟骨移植不失為良好的選擇。參考文獻(xiàn)1 Friedman MJ, Berasi CC, Fox JM et al.Preliminary results with abrasion arthroplasty in the osteoarthritic knee. Clin Orthop,1984,182：2002 Rand, JA. Role of arthroscopy in osteoarthritis of the knee.Arthroscopy,1991,7:3583 Steadman JR, Rodrigo JJ, Briggs KK et al. Long-term resu

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