單克隆抗體藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用_綜述_

1、中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 的藥物治療效果的有抗高血壓藥物、支氣管擴(kuò)張劑、降糖藥和抗凝血藥;可以由癥狀的解除評(píng)價(jià)藥物治療效果的有止吐制劑、潰瘍愈合藥、利尿劑。7對(duì)患者進(jìn)行教育和提供咨詢(xún)服務(wù)開(kāi)展藥品和藥物器具使用的教育和咨詢(xún),使患者或其他人員獲取有關(guān)藥品和器具使用的知識(shí)、技能和方法。臨床藥師應(yīng)參與對(duì)患者和公眾有關(guān)安全和有效使用藥物的教育工作,這樣的活動(dòng)包括與患者的談話(huà),與群眾的交談,以及發(fā)放宣傳資料等,資料可以包括安全儲(chǔ)存、使用和丟棄藥品等方面。對(duì)于患者的教育應(yīng)該基于患者的疾病知識(shí)方面和藥品使用的知識(shí)方面,應(yīng)該有書(shū)面的資料,提供有效的咨詢(xún)并且保護(hù)患者的隱私。8藥物利用評(píng)

2、價(jià)藥物利用評(píng)價(jià)是一種持續(xù)不斷的、系統(tǒng)的和標(biāo)準(zhǔn)化的藥物應(yīng)用評(píng)估系統(tǒng),可以幫助確定藥品在患者個(gè)體水平上的應(yīng)用的合理性。藥物利用評(píng)價(jià)的藥品可以是具有較窄治療范圍的藥品,費(fèi)用高的患者病例,或者處方的使用頻率高,年消耗費(fèi)用高的病例。另外一個(gè)重要的藥物利用評(píng)價(jià)領(lǐng)域是新藥的使用。藥物利用評(píng)價(jià)可以確保它們的正確使用。臨床藥師需要很多信息依據(jù)來(lái)建立標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程,這需要臨床藥師查閱大量文獻(xiàn)資料,并做科學(xué)分析,確定藥品正確使用的可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定和文件記錄。作為最基本的評(píng)價(jià),藥品使用的數(shù)量、費(fèi)用和處方情況可以通過(guò)查閱處方獲得,并且可以評(píng)價(jià)處方集藥品的使用情況。9健康促進(jìn)健康促進(jìn)是指任何獲得健康、預(yù)防疾病

3、的方案。健康促進(jìn)通常包括疾病的預(yù)防和健康保護(hù)等健康教育。提供教育信息需要臨床藥師具備促進(jìn)健康的知識(shí)和技能,比如體形適中、飲食合理的知識(shí),并通過(guò)采用健康的方法來(lái)預(yù)防疾病的發(fā)生和減緩疾病的進(jìn)展,臨床藥師也應(yīng)參加減少傳染病傳播的工作。以上所述為臨床藥師的核心工作內(nèi)容。為更好地完成此項(xiàng)艱巨而重大的工作任務(wù),要求我們臨床藥師不僅要精通藥學(xué)本專(zhuān)業(yè)的知識(shí),還要掌握臨床診療、病理等相關(guān)學(xué)科知識(shí),不斷學(xué)習(xí)、參加繼續(xù)教育,以更好地為患者服務(wù),為社會(huì)服務(wù)?？贵w是由B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的漿細(xì)胞分泌的,每個(gè)B 淋巴細(xì)胞株只能產(chǎn)生一種它專(zhuān)有的、針對(duì)一種特異性抗原決定簇的抗體。這種從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體就叫單克隆抗體(

4、McAb ,簡(jiǎn)稱(chēng)單抗。30年以來(lái),人們一直嘗試?yán)萌嗣庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生人源性單抗來(lái)制備特異性強(qiáng)的人源抗體藥物,從而治療腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等1,2。近年來(lái),單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn)是免疫學(xué)領(lǐng)域的重大突破。利用單克隆抗體靶向病變組織或細(xì)胞表面抗原,已成為理想的治療方法。單克隆抗體藥物最后45個(gè)英語(yǔ)字母決定抗體類(lèi)別,momab 是鼠源單抗,如Ibritumomab,Tositumomab;ximab 是嵌合抗體,如Basiliximab,Infliximab,Rituximab,Abciximab,Cetuximab;zumab 是人源化單抗,如Daclizumab,Trastuzumab,Tr

5、astuzumab,Trastuzum -ab,Bevacizumab,Alemtuzumab,Palivizumab,Natalizumab;umab 是人源化單抗,如Panitumumab 。但是也有例外,如Muromonab 是鼠源性單抗3,Morab-003是人源化的單抗4。近年來(lái)單抗治療藥物迅速發(fā)展,一些已經(jīng)被應(yīng)用于臨床。下面就單克隆抗體藥物的研究進(jìn)展作一綜述。1單克隆抗體藥物的分類(lèi)單抗藥物一般分為:治療疾病(尤其是腫瘤的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物、治療其他疾病的單抗。單抗藥劑針對(duì)的靶點(diǎn)通常為細(xì)胞表面的疾病相關(guān)抗原或特定的受體。如:最早被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療腫瘤的單抗藥物利妥昔單

6、抗;抗腫瘤單抗偶聯(lián)物,或稱(chēng)免疫偶聯(lián)物(Immunoconjugate 由單抗與有治療作用的物質(zhì)(如:放射性核素、毒素和藥物等兩部分構(gòu)成,其中包括放射免疫偶聯(lián)物、免疫毒素、化學(xué)免疫偶聯(lián)物,此外還有酶結(jié)合單抗偶聯(lián)物、光敏劑結(jié)合單抗偶聯(lián)物等。2作為腫瘤治療藥劑的單克隆抗體藥物2.1利妥昔單抗在自身免疫性疾病形成過(guò)程中,B 細(xì)胞起重要作用。CD20是前B 細(xì)胞向成熟淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中表達(dá)的表面抗原,參與調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。利妥昔單抗(美羅華是一種針對(duì)CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體,是第一個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療的單抗。進(jìn)入人體后可與CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B 細(xì)胞溶解,從而抑制B 細(xì)胞增殖

7、,誘導(dǎo)成熟B 細(xì)胞凋亡,但不影響原始B 細(xì)胞。它能通過(guò)介導(dǎo)抗體天津市第三醫(yī)院藥劑科(300250徐靜摘要:目前正在研究的生物技術(shù)藥物有1/4是單克隆抗體類(lèi)藥物,治療性抗體已成為生物制藥業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一,它們用于治療如腫瘤、移植排斥、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等。在發(fā)展初期,鼠源單克隆抗體為人類(lèi)疾病的研究起到了重大的推動(dòng)作用,但其存在著嚴(yán)重的不足,單克隆抗體人源化已逐漸成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。另外,將放射性物質(zhì)、化療藥物以及生物毒素等與單克隆抗體偶聯(lián)得到免疫偶聯(lián)物,這些偶聯(lián)物被單克隆抗體特異性地導(dǎo)向表達(dá)相應(yīng)抗原細(xì)胞的表面,并發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在利用單克隆抗體(以下簡(jiǎn)稱(chēng)單抗靶向病變組織或細(xì)胞表

8、面抗原的同時(shí)也降低了藥物對(duì)正常組織的損傷。本文就單抗藥物的分類(lèi)、應(yīng)用進(jìn)行綜述,對(duì)其存在的不足也作一概述。關(guān)鍵詞:單克隆抗體藥物;抗腫瘤;靶向;臨床應(yīng)用單克隆抗體藥物的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用(綜述臨床醫(yī)學(xué)50-中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 依賴(lài)的細(xì)胞毒性(ADCC、補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性(CDC作用和抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng),包括抑制細(xì)胞生長(zhǎng),改變細(xì)胞周期以及凋亡等方式殺死淋巴瘤細(xì)胞5。2.2曲妥珠單抗曲妥珠單抗為一種針對(duì)HER-2/neu的重組人源化IgG單克隆抗體,能特異性識(shí)別Her-2調(diào)控的細(xì)胞表面蛋白HER-2,使其通過(guò)內(nèi)吞噬作用離開(kāi)胞膜進(jìn)入核體內(nèi),抑制其介導(dǎo)

9、的信號(hào)傳導(dǎo),從而起到治療腫瘤的作用。據(jù)報(bào)道,歐洲曲妥珠單抗輔助治療試驗(yàn)研究了曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性伴有或不伴有淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者的療效,其中一組給予1年的曲妥珠單抗治療,另一組作為對(duì)照。曲妥珠單抗治療1年組與對(duì)照組相比,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少了46%,兩組的整體生存率無(wú)明顯區(qū)別,說(shuō)明曲妥珠單抗用于治療輔助化療后的HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者,明顯延長(zhǎng)了患者的無(wú)病生存期6。2.3阿倫珠單抗阿倫珠單抗是人源化、非結(jié)合型單抗,作用靶點(diǎn)為正常與異常B淋巴細(xì)胞的CD52抗原,CD52廣泛分布于正常的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞表面,在慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞表面尤為

10、豐富。它與帶CD52的靶細(xì)胞結(jié)合后,通過(guò)宿主效應(yīng)子的補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性(CDC、抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性(ADCC和細(xì)胞凋亡等機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。阿倫珠單抗作為一種作用機(jī)制獨(dú)特的單克隆抗體,對(duì)源于B和T細(xì)胞的各種惡性腫瘤具有很好的治療作用。阿倫珠單抗聯(lián)合其他藥物、化療等治療腫瘤具有顯著的效果。但臨床研究表明,其還存在一些常見(jiàn)并發(fā)癥,如低血壓、寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、氣短、支氣管痙攣、皮疹、疲乏、呼吸困難、頭痛、腹瀉、感染等。2.4西妥昔單抗西妥昔單抗為IgG1單克隆抗體,是表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑,可與表達(dá)于正常細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR特異性結(jié)合,并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體,

11、如-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-的結(jié)合。它通過(guò)增加細(xì)胞周期抑制因子p27kip使得細(xì)胞周期停留在G1期;增加Bax表達(dá)和減少bcl-2表達(dá),誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡;它還可減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF的產(chǎn)生。在對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合化療的研究中,BOAD試驗(yàn)最為著名。用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療。臨床實(shí)驗(yàn)顯示:西妥昔單抗能夠克服ACRC患者對(duì)伊立替康的耐藥性,生存質(zhì)量明顯提高7。2.5貝伐單抗貝伐單抗是抗VEGF的人源化單抗,主要通過(guò)中和VEGF來(lái)阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合,使得腫瘤細(xì)胞不能得到養(yǎng)分和氧,起到治療腫瘤的作用。2005年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)道了貝伐單抗的最新研究結(jié)果,采用貝伐

12、單抗聯(lián)合伊立替康和順鉑一線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性胃癌或者胃食管連接部腺癌的患者,治療的不良反應(yīng)除了原有伊立替康和順鉑引起的腎髓抑制、胃腸道反應(yīng)等,還有貝伐單抗造成的不良反應(yīng)包括栓塞性疾病、胃穿孔等。2.6抗腫瘤單抗偶聯(lián)物FDA批準(zhǔn)的放射免疫藥物有治療非霍奇金淋巴瘤(NHL的托西莫單抗(tositumomab,商品名為Bexxar是I標(biāo)記的抗CD20單抗,其作用機(jī)制類(lèi)似于利妥昔單抗(rituximab。替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan,商品名為Zevalin是90Y標(biāo)記的抗CD20單抗,可用來(lái)治療濾泡性淋巴瘤和NHL8。Jacobs等9報(bào)道,8例NHL患者經(jīng)自體干細(xì)胞移植后,采用本品輔助

13、治療,結(jié)果1例獲得完全緩解,3例發(fā)生4級(jí)血小板減少癥,1例發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。此外,Boiardi等10報(bào)道用90Y標(biāo)記的單抗治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。Gemtuzumab ozogamicin(商品名M ylotarg是人源化重組的抗CD33單抗與卡奇霉素(calicheamicin的免疫偶聯(lián)物,已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)和耐藥的急性淋巴細(xì)胞性白血病的治療14。3在器官移植中的作用1997年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Zenapax(daclizumab,Roche公司生產(chǎn)上市。這是靶向CD25抗原(Tac,T細(xì)胞活化抗原,p55, IL-2受體的a鏈,IL-2Ra的人源化單抗,是第一個(gè)無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的免

14、疫抑制劑,適應(yīng)證為預(yù)防無(wú)高度免疫的同種異體腎移植患者的器官排斥反應(yīng),與包括環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇的免疫抑制劑方案合用。本品能通過(guò)抑制IL-2與其受體的結(jié)合而阻斷IL-2信號(hào)通路,從而阻斷免疫反應(yīng)的發(fā)生。4在自身免疫性疾病中的作用4.1inflixi mAb美國(guó)已將抗腫瘤壞死因子的嵌合mAb(in-fLixi mAb和人源化mAb CDP571用于克隆病(Crohns disease, CD和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidar-thritis,RA的臨床研究,臨床醫(yī)學(xué)51-中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 inflixi mAb 能夠有效地改善CD 和有瘺管并發(fā)癥的CD 病情

15、;而且inflixi mAb 和CDP571對(duì)活動(dòng)期的CD 、RA 均有效。目前,美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)用inflixi mAb 對(duì)CD 進(jìn)行治療。4.2貝利單抗貝利單抗(LymphoStat-B 是一種人源單克隆抗體,能鍵合并中和可溶性B-細(xì)胞活化因子(BAFF 。BAFF 也被稱(chēng)為BlyS(B-淋巴細(xì)胞刺激因子、THANK 可激活細(xì)胞凋亡、核因子-B 和c-JunN-末端激酶的腫瘤壞死因子(TNF 同系物、TALL-1(與TNF 和ApoL 相關(guān)的白細(xì)胞表達(dá)的配體-1、TNFSF13B (TNF 超家族中的成員13b 或zTNF4。BAFF 主要通過(guò)骨髓細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞分泌

16、,在B-細(xì)胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉(zhuǎn)化重組過(guò)程和T-細(xì)胞共刺激方面發(fā)揮作用。在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA 、Sjogren s 綜合征及B-淋巴腫瘤患者的血漿中,BAFF 水平提高。5在病毒感染中的應(yīng)用1998年,FDA 批準(zhǔn)靶向呼吸道合胞病毒(RSV F 蛋白A 抗原表位的Synagis(palivizumab,M edImmune 公司生產(chǎn)用于治療嬰幼兒嚴(yán)重下呼吸道合胞病毒感染。2003年6月,FDA 最新批準(zhǔn)Xolair(omalizumab,Genentech 公司生產(chǎn)上市,它是靶向肥大細(xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞表面IgE 受體的人源化單抗,可以阻斷IgE 與

17、其受體的結(jié)合從而限制過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放程度,用于治療成人及12歲以上青春期中、重度哮喘患者。6在其他疾病中的應(yīng)用單克隆抗體藥物不只在腫瘤的治療中取得了很好療效,在其他疾病的治療中也取得了一些療效,例如:奧馬珠單抗(omalizumab通過(guò)與游離IgE 結(jié)合而顯著降低游離IgE 的水平,阻斷IgE 與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合,防止炎癥介質(zhì)的釋放?？娠@著改善哮喘患者的癥狀、肺功能及生活質(zhì)量,減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù),減少糖皮質(zhì)激素的用量,使用安全,具有很好的耐受性15。利妥昔單抗對(duì)類(lèi)風(fēng)濕和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有很好的治療作用。英夫利昔單抗對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等臨床癥狀減輕程度可達(dá)60%

18、。另有研究顯示,輸注英夫利昔單抗可快速、顯著緩解頑固性銀屑病、關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)和皮損癥狀16。英利昔單抗對(duì)克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝病等消化系統(tǒng)疾病都有較好療效,且在推薦的治療范圍內(nèi)安全性良好17。7展望單抗藥物治療主要是利用其靶向性,來(lái)干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的各個(gè)通路,或是激活宿主對(duì)腫瘤的免疫等。隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,一定會(huì)出現(xiàn)具有更高靶向性的單抗和藥效更強(qiáng)的“彈頭”。近年美國(guó)FDA 連續(xù)批準(zhǔn)5個(gè)單克隆抗體藥物上市,這無(wú)疑是臨床醫(yī)學(xué)、制藥領(lǐng)域中的巨大突破。但是,單抗藥物還存在一些尚未解決的問(wèn)題,最突出的問(wèn)題是如何降低單抗的免疫原性,單抗的異源性所引起的抗體反應(yīng),不但降低了單抗的效價(jià),

19、而且會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的后果。因此,對(duì)異源性單抗進(jìn)行改造以及人源性單抗的研制成為單抗研究的重要方向。參考文獻(xiàn)1VARCHETTA S,GIBELLI N,OLIVIERO B,et al.Elements related to heterogeneity of antibody-dependent cell cytotoxicity in patients under trastuzumab therapy for primary operable breast cancer overexpressing Her2J.Cancer Res,2007,67(24:11991-11999.2ADAM

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