中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指引-2019年文檔

1、中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南中草藥相關(guān)肝損傷( herbinduced liver injury，HILI )是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。近年來(lái)，隨 著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完 善， HILI 報(bào)道呈升高趨勢(shì)，中草藥相關(guān)因素引起的藥物性肝損 傷( druginduced liver injury，DILI )越來(lái)越受到關(guān)注 1 。影響 HILI 發(fā)生的因素復(fù)雜多樣，有藥物方面因素，也有藥物應(yīng) 用不合理及機(jī)體差異性等因素 2 。由于缺少體現(xiàn)中草藥復(fù)雜性 特點(diǎn)的 HILI 診斷規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)， 造成目前 HILI 臨床診斷不準(zhǔn)確等 問(wèn)題。此外，肝損傷藥物的

2、分類(lèi)比較方式缺少統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，造成 HILI 占 DILI 構(gòu)成比增高 3 。因此，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的 HILI 診療指南， 對(duì)于明確患者肝損傷與中草藥之間的相關(guān)性， 科學(xué)研 判國(guó)內(nèi)外 HILI 發(fā)生的客觀(guān)性，提高 HILI 科學(xué)診斷和治療水平， 指導(dǎo)臨床合理用藥， 減少肝損傷的發(fā)生， 同時(shí)促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健 康持續(xù)發(fā)展等具有重要意義。由于 HILI 在診斷和治療領(lǐng)域尚有諸多問(wèn)題亟待解決，本指 南需要在所獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下不斷修訂完善。1 范圍 本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療的策略、 方法及流 程。本標(biāo)準(zhǔn)適用于使用中藥、 天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損 傷患者的臨床診療。2 規(guī)范性引用

3、文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。 凡是注日期的引 用文件， 僅所注日期的版本適用于本文件。 凡是不注日期的引用 文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年 10月發(fā)布的藥物性肝損傷診治指南。Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in druginduced liver injury 2008 年 。GRAD工作組發(fā)布的 Grading of Recommendation Assessment， Deve

4、lopment and Evaluation （GRAD）E 系統(tǒng) 2004 年。ACG Clinical Guideline： the diagnosis and managementof idiosyncratic druginduced liver injury 2014年。3 術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。31 中草藥相關(guān)肝損傷（ herbinduced liver injury ，HILI ） 是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。32 中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件應(yīng)用同等劑量曾導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑后又發(fā) 生肝損傷。4 推薦意見(jiàn)和證據(jù)質(zhì)量的定義 本指南參考“

5、推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（ Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation ， GRAD）系統(tǒng)” 4，對(duì)推薦意見(jiàn)的級(jí)別（表 1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 的質(zhì)量（表 2）進(jìn)行評(píng)估，在推薦意見(jiàn)后以縮寫(xiě)形式標(biāo)出。5 流行病學(xué)51HILI 發(fā)病率世界范圍內(nèi)仍缺乏對(duì) DILI 及 HILI 發(fā)病率權(quán)威的流行病學(xué)數(shù) 據(jù)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)只是對(duì)特定地區(qū)一定時(shí)間段內(nèi)發(fā)病人口的預(yù)估。 由 于非商業(yè)性及非處方因素， HILI 發(fā)病率較 DILI 更難估計(jì)， HILI 總體發(fā)病率仍然未知 5 ，只能統(tǒng)計(jì)中草藥在所有導(dǎo)致肝損傷藥 物中所占的構(gòu)成比。

6、52HILI 占 DILI 的構(gòu)成比HILI 在 DILI 所占構(gòu)成比在不同國(guó)家和地區(qū)的報(bào)道差異很大 613 ，可能與這些文獻(xiàn)多為單中心回顧性調(diào)查研究和各中心 HILI 鑒別診斷水平不一有關(guān)。此外，也與導(dǎo)致肝損傷藥物的統(tǒng) 計(jì)方式有關(guān)。 目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道將中草藥作為一個(gè)整體與某一 類(lèi)化學(xué)藥（如抗結(jié)核藥物）、甚至某一種化學(xué)藥（如對(duì)乙酰氨基 酚）進(jìn)行比較，忽視中草藥也存在功效不同的分類(lèi)，從而得出中 草藥占導(dǎo)致肝損傷藥物比例較高的片面結(jié)論 3 。中草藥按功效 分為解表藥、清熱藥等 21 大類(lèi)，化學(xué)藥分為抗結(jié)核藥物、抗腫 瘤藥物等 11 大類(lèi)，將中草藥和化學(xué)藥分別作為一個(gè)整體進(jìn)行并 列比較，中草藥引起

7、的肝損傷低于化學(xué)藥 3 。因此，為避免因 分類(lèi)不科學(xué)而導(dǎo)致中草藥占全部肝損傷藥物的比例統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確， 本指南建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類(lèi)。 一級(jí)分類(lèi)將 導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、 化學(xué)藥和生物制劑； 二級(jí)分類(lèi)中草 藥可按功效分為解表、清熱、補(bǔ)益等類(lèi)別，對(duì)應(yīng)于化學(xué)藥分為抗 結(jié)核藥物、 抗腫瘤藥物等； 三級(jí)分類(lèi)將中草藥和化學(xué)藥的某一具 體品種進(jìn)行對(duì)比。53HILI 的發(fā)病人群特征HILI 的發(fā)病人群與性別的關(guān)系國(guó)內(nèi)外存在爭(zhēng)議，國(guó)外文獻(xiàn) 報(bào)道女性是 HILI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，女性顯著高于男性 14 ，而 國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示男性 HILI的發(fā)生率稍高于女性1516。HILI的發(fā) 病年齡無(wú)特異性，國(guó)內(nèi)

8、外報(bào)道均以大于 40歲的人群居多 9，13 ， 可能與藥物使用頻率有關(guān)，也可能與肝臟藥物代謝酶CY P450的表達(dá)隨年齡變化有關(guān) 17 。推薦意見(jiàn) 1：建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類(lèi)比 較，一級(jí)分類(lèi)將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、 化學(xué)藥和生物制劑； 二級(jí)分類(lèi)將中草藥、 化學(xué)藥分別按功效進(jìn)行分類(lèi)比較； 三級(jí)分類(lèi) 將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。（1A）6 影響因素61 中草藥因素某些中草藥本身對(duì)肝臟有損傷作用， 如菊三七 （又名土三 七） 18、雷公藤19等；品種混用，某些中草藥同名異物、 偽品混用，如臨床誤以土三七作為三七使用而造成肝臟損傷20;加工炮制不當(dāng)，不合理炮制可能增加中

9、草藥肝損傷的風(fēng) 險(xiǎn)，如生首烏或不規(guī)范炮制何首烏的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于規(guī)范炮 制的何首烏21；外源性有害物質(zhì)污染，中草藥在生長(zhǎng)、加工、 炮制、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上受到污染或發(fā)生變質(zhì)，導(dǎo)致中草藥農(nóng) 藥殘留、重金屬和微生物毒素等嚴(yán)重超標(biāo)而引發(fā)肝臟損傷 2223 。62 臨床使用不合理中草藥使用應(yīng)遵循中醫(yī)理論， 根據(jù)辨證論治選藥組方。 用藥 對(duì)證、劑量療程恰當(dāng)、配伍得當(dāng)，毒劇藥可以安全治療疾病。藥 不對(duì)證（癥）、超常規(guī)劑量或療程、藥物配伍不當(dāng)?shù)瓤赡茉黾痈?損傷風(fēng)險(xiǎn) 24 。63 患者機(jī)體因素 體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病、遺傳差異等因素可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn) 25 。64 中西藥聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題 某些中草藥和化學(xué)藥可能存在相互

10、作用而導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn) 增加；部分患者雖然服用中藥， 但同時(shí)服用可致肝損傷的化學(xué)藥 如他汀類(lèi)降血脂藥物； 某些中成藥實(shí)際為中西藥復(fù)方制劑， 并且 含有可致肝損傷的化學(xué)藥， 如個(gè)別治療感冒的中西藥復(fù)方制劑含 有可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚。 嚴(yán)格意義上說(shuō)， 這部分中西藥聯(lián) 合應(yīng)用導(dǎo)致的肝損傷不屬于中草藥及其相關(guān)制劑導(dǎo)致的肝損傷， 并且容易出現(xiàn)臨床誤診和輿論誤導(dǎo)，應(yīng)注意區(qū)別。7 臨床表現(xiàn)和臨床分型71 臨床表現(xiàn)中草藥開(kāi)始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時(shí)間為13個(gè)月。HILI 的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞 急性和慢性肝損傷類(lèi)型 9 。急性和亞急性 HILI 臨床表現(xiàn)差異較大，可以?xún)H僅表現(xiàn)為無(wú)

11、 癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常， 部分患者出現(xiàn)乏力、 食欲不振、惡心、 厭油膩、胃脘不適、肝區(qū)疼痛、腹脹等癥狀，淤膽患者可出現(xiàn)皮 膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢、大便顏色變淺等。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝 外過(guò)敏癥狀，如發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常升高 13 ， 嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝衰竭，甚至發(fā)生死亡。慢性 HILI 可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式，包括慢性肝炎、肝 硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積型、硬化性膽管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄 積癥、肝竇阻塞綜合征 / 肝小靜脈閉塞病（ SOS/VO）D 、肝腫瘤、 特發(fā)性門(mén)脈高壓癥等 26 。72 臨床分型721 根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型分為固有型、特異質(zhì)型。固有型肝損 傷程度與用藥劑量呈正比，潛

12、伏期短，個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì) 型只對(duì)少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性， 與用藥劑量無(wú)相關(guān)性， 某些 中草藥所致的肝損傷可同時(shí)存在固有型和特異質(zhì)型1 ，2627 。722根據(jù)病程分型分為急性、 慢性 2 類(lèi)。急性 HILI 指發(fā)病 6 個(gè)月以?xún)?nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平， 通常起病急， 肝功能恢復(fù)較 快；慢性 HILI 指發(fā)病 6 個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平或 出現(xiàn)慢性肝損傷或門(mén)脈高壓的癥狀、 體征、 影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù) 1 ，26。723根據(jù)損傷靶細(xì)胞類(lèi)型分型分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。具體如下。肝細(xì)胞損傷型：ALT>3X ULN（正常值上限），且 R>5;膽汁

13、淤積型：ALP>2X ULN FK 2;混合型：ALT>3X ULN ALP>2X ULN2少數(shù) HILI 與 AIH 的臨床表現(xiàn)相似，且可出現(xiàn)自身抗體，導(dǎo)致兩 者鑒別困難。以下3種情況需特別注意：AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)HILI ; 中草藥誘導(dǎo)的AIH;自身免疫性肝炎樣的 HILI （AIHHILI ）。肝 組織病理是其重要鑒別診斷手段， 此外謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素、 觀(guān) 察患者的應(yīng)答及復(fù)發(fā)情況，也是鑒別方法及治療手段之一。1023 酒精性肝病 HILI 與酒精性肝病的鑒別側(cè)重于飲酒史的 詢(xún)問(wèn)。 HILI 患者的飲酒量應(yīng)低于酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（折合乙 醇量男性40 g?d-1，女性20

14、 g?d-1，持續(xù)5年以上；或2周 內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量80 g?d -1 ）。1024非酒精性脂肪性肝病通過(guò) BMI、血脂、腹部B超等排除 非酒精性脂肪性肝病。1025遺傳代謝性肝病檢測(cè)銅藍(lán)蛋白、 a抗胰蛋白酶、血清 鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等，排除肝豆?fàn)詈俗冃浴抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝疾病。1026膽道疾病膽汁淤積型 HILI患者，通過(guò)腹部B超、CT或 MF等影像學(xué)檢查排除肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤等疾病，必要時(shí)行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（ ERCP）。1027血管疾病通過(guò)腹部 B超、CT或MF等影像學(xué)檢查鑒別 BuddChiari 綜合征、肝竇阻塞綜合征等血管性疾病。1028 其他

15、通過(guò)個(gè)人史調(diào)查及體內(nèi)鉛、汞等毒物含量檢測(cè)， 排除工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒；排除肝臟局部感染、全身 性感染（膿毒癥）；排除心功能不全、低血壓、休克致肝臟血流 動(dòng)力學(xué)異常引起的肝臟損傷。推薦意見(jiàn) 4：通過(guò)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及 影像學(xué)檢查等，將 HILI 與病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、 血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷相鑒別（1B）,必要時(shí)行 肝組織病理檢查（ 2C）。11 診斷策略和方法111 診斷策略原則上，HILI的診斷可參考ACG隹薦的DILI診斷模式及中 華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組 2015 年 10 月發(fā)布的藥物 性肝損傷診治指南。由于目前幾乎所有的 D

16、ILI 缺乏特異性臨 床特點(diǎn)和病理表現(xiàn)，ACG隹薦的DILI診斷主要依靠“排除法”， 即肝損傷發(fā)生前有藥物應(yīng)用史并排除病毒、酒精、免疫、遺傳代 謝等其他導(dǎo)致肝損傷原因 1 ，如果再次應(yīng)用導(dǎo)致肝損傷藥物后 出現(xiàn)肝損傷，即再激發(fā)事件是評(píng)價(jià) DILI 關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)的診斷依 據(jù)3233 。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組推薦 RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM用于藥物和肝損傷之間 因果關(guān)系的評(píng)價(jià) 26 。事實(shí)上，與化學(xué)藥導(dǎo)致的 DILI 相比，中草藥與肝損傷之間 的因果關(guān)系判斷更加復(fù)雜， HILI 診斷難度更大，更需慎重 3 ， 5 。除常見(jiàn)的不合理使用原因外， 中草藥常常與化學(xué)藥聯(lián)

17、合應(yīng)用， 但有時(shí)不易發(fā)現(xiàn)和區(qū)分， 我國(guó)有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑從藥 品名稱(chēng)上看不出含有化學(xué)藥成分（如維C銀翹片、感冒靈顆粒等均含可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚） ，還存在一些中藥制劑或產(chǎn)品 非法添加化學(xué)藥成分的情況，臺(tái)灣地區(qū)也有報(bào)道24%的中成藥混雜有化學(xué)藥成分 34 ，因而臨床上很難確定致病藥源是否為中草 藥，容易發(fā)生 HILI 誤診。此外，部分中草藥藥名混亂、質(zhì)量參 差不齊導(dǎo)致中草藥混偽品存在； 某些中草藥存在殘留農(nóng)藥及重金 屬和微生物毒素等有毒物質(zhì)；特別是 HILI 臨床診斷過(guò)程中，病 史采集主要依據(jù)無(wú)醫(yī)學(xué)背景患者的口述， 對(duì)可能導(dǎo)致肝損傷的中 草藥組成、來(lái)源、劑量等資料記錄不詳，更缺少對(duì)導(dǎo)

18、致肝損傷中 草藥進(jìn)行生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)，也是導(dǎo)致 HILI 誤診的重 要原因；中草藥肝毒性相關(guān)資料較少，機(jī)制尚未闡釋清楚，加大 了 HILI 診斷難度?？蓪⑴R床標(biāo)本送至有條件的單位，通過(guò)檢測(cè) 可疑中草藥的體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物有可能確定 致肝損傷的具體藥源 18 ，但目前這部分研究開(kāi)展較少。針對(duì)存在的上述問(wèn)題，建議在 DILI 診斷流程的基礎(chǔ)上，加 強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查， 將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況的甄別、 可 疑導(dǎo)致肝損傷中草藥的生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)、 有害物質(zhì)污 染的檢測(cè)、中草藥體內(nèi)特征代謝物和生物標(biāo)志物的分析等納入 HILI 診斷中，形成 HILI 客觀(guān)診斷證據(jù)鏈，診斷

19、的可靠性取決于 證據(jù)的客觀(guān)性及完整性， HILI 證據(jù)鏈越完整，診斷結(jié)果越可靠 35 。112 診斷方法1121HILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) HILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用 2011 年國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì) （iSAEC）建議的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 36:ALT>5X ULN或者ALP>2X ULN特別是伴有 5'核 苷酸酶或y GGT升高且排除骨病引起的 ALP升高；或者 ALT>3X ULN 且 TBiL >2X ULN1122排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因 HILI 鑒別診斷需要排除病 毒性、免疫性、酒精性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原 因?qū)е碌母螕p傷。 同時(shí)

20、要注意鑒別慢性肝病急性發(fā)作與慢性肝病 基礎(chǔ)上合并 HILI 。1123HILIRUCAM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)RUCA評(píng)分（附錄A）是目前廣泛 應(yīng)用于 DILI 臨床診斷的評(píng)分系統(tǒng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物 性肝病學(xué)組制定的DILI診治指南推薦RUCA評(píng)分用于藥物和肝 損傷之間因果關(guān)系的評(píng)價(jià)。RUCA評(píng)分將肝損傷與藥物的關(guān)系分 為“高度相關(guān)”（>8分）、“很可能相關(guān)” （68分）、“可 能相關(guān)” （35分）、“可能無(wú)關(guān)” （12分）、“排除” （W0 分）37。本指南推薦RUCA評(píng)分3分考慮為肝損傷與中草藥 存在相關(guān)性。1124 排除聯(lián)合用藥臨床治療中，中草藥常與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng) 用，由于不能明確分辨兩者

21、的肝毒性， 臨床診斷只能歸為不明藥 源 DILI 。目前排除 HILI 主要依靠病史采集方法，由于大部分患 者無(wú)醫(yī)學(xué)背景， 臨床醫(yī)師在病史采集過(guò)程中可能存在一定的主觀(guān) 偏倚。故而，推薦使用藥物性肝損傷用藥調(diào)查表（附錄B）進(jìn)行病史采集。1125獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料獲 取并核實(shí)中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、 處方組成、購(gòu)買(mǎi)來(lái)源、 炮制方法、用法用量及余留藥材等信息。 1126 排除中草 藥混偽品以及有害物質(zhì)污染對(duì)于中成藥或中草藥保健品， 通過(guò)查 詢(xún)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核實(shí)真?zhèn)巍?對(duì)于中藥材和飲片、 粉劑、提取物等， 送至有中草藥鑒定或檢驗(yàn)條件的機(jī)構(gòu)， 進(jìn)行動(dòng)植物基原或礦物種 類(lèi)鑒定

22、、排除混偽品，包括 DNA分子標(biāo)記鑒定、藥材性狀鑒別、 組織或粉末顯微鑒別、 化學(xué)成分分析、 外來(lái)有害物質(zhì)檢測(cè)等生藥 學(xué)鑒定和質(zhì)量檢測(cè)方法。其中，對(duì)于中藥材和飲片，可主要采用 藥材性狀鑒別、組織或粉末顯微鑒別，以及DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等； 對(duì)于粉碎的中草藥， 可主要采用粉末顯微鑒別 或DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等；對(duì)于提取物，可通過(guò)化 學(xué)成分分析方法如色譜法、 色譜質(zhì)譜聯(lián)用法等加以鑒別。 中草藥 混偽品鑒定過(guò)程中， 注意某些中草藥相關(guān)制劑， 特別是粉劑和膠 囊劑可能非法摻入化學(xué)藥成分。中草藥及其相關(guān)制劑可能殘留農(nóng)藥、 重金屬和微生物毒素等 有害物質(zhì)， 由于這些有害物質(zhì)本身具有

23、肝毒性， 因此建議將中草 藥及其相關(guān)制劑 （尤其是非正規(guī)渠道購(gòu)買(mǎi)） 送至有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī) 構(gòu)，根據(jù)中國(guó)藥典（ 2015 年版）相關(guān)規(guī)定檢測(cè)農(nóng)藥殘留、 重金屬和微生物毒素，以排除有害物質(zhì)污染對(duì) HILI 的誤診。1127 檢測(cè)體內(nèi)中草藥特征代謝物對(duì)于無(wú)法獲得導(dǎo)致肝損傷 中草藥及其相關(guān)制劑余留藥物或資料的情況， 在條件允許的情況 下，收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本，檢測(cè)體內(nèi)中草藥特征 代謝物，以輔助診斷 HILI 并確定致病中草藥藥源。1128檢測(cè)中草藥肝損傷的特異性生物標(biāo)志物在條件允許的 情況下，收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本，篩查和檢測(cè)中草 藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物，以確定診斷 HIL

24、I 。1129 確定中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件發(fā)生中草藥及其 相關(guān)制劑再激發(fā)事件定義為應(yīng)用同等劑量曾導(dǎo)致肝損傷的中草 藥及其相關(guān)制劑后又發(fā)生肝損傷。 發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激 發(fā)事件患者，確定診斷 HILI 。113HILI 診斷流程 具體見(jiàn)圖 1。12 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝功異常前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史， 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下情況之一：ALT>5X ULN ALP>2X ULN特別是伴有5核苷酸酶或丫 GGT升高且排除骨病引起的 ALP升高；ALT>3X ULN且 TBil >2X ULN 排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因，如病毒、免疫、酒精、遺傳 代謝、膽管、血管等。

25、RUCA評(píng)分3分。 排除聯(lián)合應(yīng)用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒 性的西藥。 能夠獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料 （包括余留藥材、批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、用法用量等）。 能夠鑒定中草藥基原， 排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污 染。 檢測(cè)出體內(nèi)中草藥特征代謝物。 發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件。 檢測(cè)出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。疑似診斷：+。臨床診斷：疑似診斷+（或或）。確定診斷：疑似診斷+；臨床診斷+。推薦意見(jiàn) 5： HILI 臨床診斷在 DILI 診斷流程的基礎(chǔ)上，加 強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查， 將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況甄別、 可疑 導(dǎo)致肝損傷中草藥溯源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)、

26、有害物質(zhì)污染檢測(cè)、 中 草藥體內(nèi)代謝物和生物標(biāo)志物分析等納入 HILI 診斷中，形成 HILI 客觀(guān)診斷證據(jù)鏈，診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀(guān)性及證 據(jù)鏈的完整性。（ 1A）推薦意見(jiàn) 6：在用藥史調(diào)查方面，推薦使用藥物性肝損傷 用藥調(diào)查表 方式進(jìn)行客觀(guān)的病史采集， 獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷 中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、購(gòu)買(mǎi)來(lái)源、炮制方 法、用法用量及余留藥材等信息。（ 1B）推薦意見(jiàn) 7：對(duì)于能收集到的導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制 劑，排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染。 可收集患者血尿等臨 床標(biāo)本， 到有實(shí)驗(yàn)室條件的單位， 篩選和檢測(cè)導(dǎo)致肝損傷中草藥 體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物。（

27、1A）推薦意見(jiàn) 8：中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件有助于HILI確定診斷。（ 1A）13 治療原則HILI 治療方案與 DILI 基本相同 26 ，包括停藥、藥物治療 等，進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持， 必要時(shí)行 肝移植治療。131 停藥對(duì)于疑似 HILI 患者，當(dāng)肝臟生化指標(biāo)迅速升高時(shí)，應(yīng)立即 停用可疑中草藥，大部分 HILI 患者在停用導(dǎo)致肝損傷中草藥后 預(yù)后較好，肝功能可恢復(fù)正常，如因病情需要不能停藥者，應(yīng)予 減量。132藥物治療 1321保肝藥物可減輕肝臟損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善肝臟功能，常用藥物包括抗炎保肝藥物： 甘草酸制劑、水飛薊素、 雙環(huán)醇等；抗氧化藥物：谷胱甘肽、硫普羅寧等；促進(jìn)膽汁 排泌藥物：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。盡管上述藥物已有一些 臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)于 DILI 的有效性，但仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué) 研究證據(jù) 1 ， 26 。1322 中醫(yī)辨證論治目前中醫(yī)藥治療 HILI 有一些文獻(xiàn)報(bào)道， 但多見(jiàn)于單中心、 小樣本的病例對(duì)照研究， 尚缺少高級(jí)別的循證 醫(yī)學(xué)證據(jù) 29 。中醫(yī)治療 HILI 以辨證論治為原則，辨證分型治 療可參考本指南。 黃疸濕熱型治則為清熱利濕退黃， 寒濕瘀阻型 治則為溫化寒濕、活血化瘀，氣滯血瘀型治則為疏肝理氣、活血 化瘀，肝腎陰虛型治則為滋補(bǔ)肝腎。治療宜選用