(完整版)西醫(yī)化療藥物的藥理作用機(jī)制

1、西醫(yī)化療藥物的藥理作用機(jī)制(2008-05-06 21:55:21)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：分類：健康健康第一節(jié)西醫(yī)抗惡性腫瘤藥的藥理作用機(jī)制一、抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞周期(cell cycle )是指親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束到下一代有絲分裂結(jié)束之間的間隔。有絲分裂后產(chǎn)生的子代細(xì)胞，經(jīng)過長短不等的間隙期，也稱DNA合成前期(G1期)，進(jìn)入DNA合成期(S期)，完成DNA合成倍增后，再經(jīng)短暫的休止期，也稱DNA合成后期(G2期)，細(xì)胞又再進(jìn)入有絲分裂期(M期)。有時細(xì)胞周期明顯延長，細(xì)胞長期處于靜止的非增殖狀態(tài)， 稱為G0期。G0期細(xì)胞與G1期細(xì)胞的區(qū)別在于前者對正常啟動DNA合成的信號缺乏反應(yīng)。但是，處

2、于G0期的細(xì)胞并非死細(xì)胞，它們繼續(xù)合成DNA和蛋白質(zhì)，還可以完成某一特殊細(xì)胞類型的分化功能。這些細(xì)胞作為儲備細(xì)胞，一旦有合適的條件，即可重新進(jìn)入增殖的細(xì)胞群中并補(bǔ) 充到組織中。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都經(jīng)歷細(xì)胞周期。然而，正常組織和腫瘤組織的區(qū)別之一，是處于不同細(xì)胞周期中的細(xì)胞數(shù)目不同。處于增殖期的腫瘤細(xì)胞在腫瘤全細(xì)胞群中的比率稱生長比率(growth fraction, GF )。增長迅速的腫瘤GF值較大(接近1)，對化療藥物敏感，如急性白血病等；增長緩慢的腫瘤GF值較小(約0.010.5)，對化療藥物不敏感，如多數(shù)實體瘤。體內(nèi)的腫瘤組織一般早期生長較快，但當(dāng)腫瘤體積增大到一定程度后，由于缺血、營

3、養(yǎng)不良和血管生成減慢等原因，使其生長變慢。這時通過手術(shù)或放射治療可減輕腫瘤負(fù)荷，同時促使剩余的腫瘤細(xì)胞重新又進(jìn)入活躍的增殖狀態(tài)，也提高了腫瘤對化療藥物的敏感性。根據(jù)各種抗惡性腫瘤藥物對各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤藥物分為兩大類：1. 周期特異性藥物(cell cycle specific agents, CCSA )是指僅對增殖期某一期細(xì)胞有殺滅作用的藥物。如抗代謝藥(antimetabolites )、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥( topoisomerase inhabitors )等主要作用于S期細(xì)胞，屬于 S期特異性藥物；長春堿類(vinca alkaloids )、紫杉堿類(taxa

4、nes) 等主要作用于 M期細(xì)胞，屬于 M期特異性藥物；博來霉素(bleomycin )等主要作用于 G2期細(xì) 胞，屬于G2期特異性藥物。2. 周期非特異性藥物 ( cell cycle non-specific agents, CCNSA ) 是指一般對增殖期細(xì)胞殺滅 作用較強(qiáng)，對一部分非增殖期細(xì)胞也有殺滅作用的藥物。如烷化劑( alkylating agents )、鉑類化 合物( platinum compounds )、絲裂霉素 C( mitomycin C )和放線菌素 D ( dactinomycin D )等。二、抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制1. 干擾核酸生物合成 藥物分別在不同環(huán)節(jié)

5、阻止核酸的生物合成和利用，屬于抗代謝藥。大 多數(shù)抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常細(xì)胞內(nèi)的某些成分相似。 葉酸拮抗藥， 可抑制二氫葉酸還原酶， 如甲氨喋吟(methotrexate)等；嘧啶拮抗藥，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；嘌吟拮抗藥，可抑制嘌吟核苷酸互變，如巰嘌吟(mercaptopurine)等；核糖核苷酸還原酶抑制藥，如羥基脲(hydroxyurea)等。2. 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 藥物可干擾微管蛋白聚合與解聚間的平衡、 干擾核糖體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。微管蛋白抑制藥，如長春堿類(vinca alkaloids

6、 )和紫杉堿類(taxanes)等；干擾核糖體功能的藥物，如三尖杉酯堿類(harringtonines );影響氨基酸供應(yīng)的藥物，如左旋門冬酰胺酶(L-asparag in ase)等。3. 嵌入 DNA 干擾轉(zhuǎn)錄過程 藥物可嵌入 DNA 堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，從而阻止 RNA 的形成，屬于 DNA 嵌入藥。如 dactinomycin D 和阿霉素( doxorubicin )等蒽環(huán)類抗生素。4. 影響 DNA 結(jié)構(gòu)與功能 直接破壞 DNA 的結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性， 從而影響 DNA 的復(fù)制和修復(fù)功能。烷化劑，如氮芥(mechlorethamine )、環(huán)磷酰胺(cyclophosp

7、hamide )和塞替派(thiotepa)等；破壞 DNA的鉑類化合物，如順鉑(cisplatin )；破壞DNA的抗生素， 如bleomycin和mitomycin C ;拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥如喜樹堿類(camptothecine)和鬼臼毒素( podophyllotoxin )衍生物。5. 影響激素平衡 藥物通過影響激素平衡從而抑制某些激素依賴性腫瘤。雌激素類藥和雌 激素拮抗藥；雄激素類藥和雄激素拮抗藥；孕激素類藥；糖皮質(zhì)激素類藥；促性腺激素釋放激素抑制藥，如亮丙瑞林(leuprolide )、戈舍瑞林(goserelin)等；芳香酶抑制藥，如氨 魯米特(ami noglutethimide

8、 )、阿那曲唑(an astrazole)等。第二節(jié) 惡性腫瘤藥應(yīng)用中的常見問題、耐藥性某些腫瘤細(xì)胞可能其發(fā)生機(jī)制可能腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性(resista nee)可分為固有性耐藥和獲得性耐藥。天然對藥物耐藥， 即固有性耐藥。 固有性耐藥反映了腫瘤細(xì)胞的基因修飾能力，是藥物不能達(dá)到使靶點失活的細(xì)胞內(nèi)濃度或者腫瘤細(xì)胞缺乏對凋亡機(jī)制的反應(yīng)能力。例如， 缺乏MTX 抑制二氫葉酸還原酶)，但是這p53 基因的腫瘤細(xì)胞，盡管抗癌藥抑制了靶位酶蛋白(如 些腫瘤細(xì)胞可能不被 G1/S 期檢測點 “捕獲 ”而經(jīng)歷凋亡，而是繼續(xù)進(jìn)入細(xì)胞周期，形成多基因異 常的克隆。 獲得性耐藥是指腫瘤細(xì)胞經(jīng)過化療藥物的細(xì)

9、胞毒性作用， 尤其是長期小劑量給藥后獲 得的耐藥性。 發(fā)生獲得性耐藥的生物化學(xué)機(jī)制有許多方面， 例如腫瘤細(xì)胞對藥物攝取減少； 藥物 活化酶的含量或活性降低； 藥物滅活酶的含量或活性增加； 藥物作用靶位酶的含量增高或與藥物 的親和力降低；腫瘤細(xì)胞的 DNA 修復(fù)能力增加；細(xì)胞的代謝替代途徑的建立和細(xì)胞對藥物的排 出增加等。目前，日益受到人們關(guān)注的是多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR )。 MDR 是指惡性腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗癌藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗癌藥的耐藥性。MDR 多出現(xiàn)于天然來源的抗癌藥物如長春堿類、鬼臼毒素類、紫杉堿類和蒽環(huán)類抗生素。

10、 MDR 的機(jī)制之一是細(xì)胞膜表面的一種名為 P-糖蛋白(P-glycoprotein )的糖蛋白表達(dá)增加。P-糖蛋白具 有膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的許多結(jié)構(gòu)特征 ,一旦與藥物結(jié)合，通過 ATP 供能，能將藥物從胞內(nèi)泵出胞外，致 使抗癌藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度不斷下降，其細(xì)胞毒性作用因此減弱或消失。編碼此蛋白的MDR 基因在發(fā)生 MDR 的腫瘤細(xì)胞內(nèi)有明顯的擴(kuò)增。表 49-1 列舉了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的一些機(jī)制。二、抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應(yīng)用人們期望的最佳化療效果是殺滅所有的惡性細(xì)胞， 即達(dá)到根治。 但目前可能治愈的惡性 腫瘤僅有急性淋巴細(xì)胞性白血病、 淋巴瘤、 睪丸癌和絨毛膜上皮癌等。 按照化療藥物殺滅腫 瘤細(xì)胞遵循

11、 “一級動力學(xué) ”即按比率殺滅的原理， 根治性化療必須由作用機(jī)制不同、 毒性反應(yīng) 各異、 而且單藥使用有效的藥物組成聯(lián)合化療方案， 運(yùn)用足夠的劑量和療程， 盡量縮短間隙 期，以求完全殺滅體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。 其他不能根治的惡性腫瘤也需在局部治療 (手術(shù)治療和 放射治療)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥以期提高病人的生存率，改善生活質(zhì)量，延長壽命。聯(lián)合用 藥的優(yōu)點是： 使用毒性反應(yīng)可以耐受的最大有效劑量， 最大程度殺滅細(xì)胞； 抗瘤譜擴(kuò)大； 延緩耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合用藥的一般原則如下：(一) 從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮1. 招募( recruitment )作用 即設(shè)計細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物的序貫應(yīng) 用方

12、法，驅(qū)動更多 GO期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，以增加腫瘤細(xì)胞殺滅數(shù)量。其策略是：對增長緩 慢的實體瘤，可先用細(xì)胞周期非特異性藥物殺滅增殖期和部分G0 期細(xì)胞，使瘤體縮小并驅(qū)動GO期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，繼而用細(xì)胞周期特異性的藥物殺滅之。對增長快的腫瘤如急性白血 病等， 宜先用細(xì)胞周期特異性藥物殺滅大量處于增殖周期的惡性腫瘤細(xì)胞，再用細(xì)胞周期非特異 性藥物殺傷其他各時相的細(xì)胞。待 GO 期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時，再重復(fù)上述療法2. 同步化（ synchronization ）作用 即先用細(xì)胞周期特異性藥物如 hydroxyurea ，將腫瘤細(xì)胞 阻滯于某時相如 G1 期，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即同步進(jìn)入下一

13、時相，再應(yīng)用作用于后一 時相的藥物。（二）從藥物作用機(jī)制考慮 聯(lián)合應(yīng)用作用于不同生化環(huán)節(jié)的抗惡性腫瘤藥物，可使療效提 高。如聯(lián)合應(yīng)用 methotrexate 和 mercaptopurine ，兩藥分別作用于同一代謝過程的不同靶點。（三）從藥物毒性考慮1. 減少毒性的重疊 如大多數(shù)抗惡性腫瘤藥有抑制骨髓作用，而 prednisone 和 bleomycin 等 無明顯抑制骨髓作用，將他們與其他藥物合用，以提高療效并減少骨髓抑制的發(fā)生。2. 降低藥物的毒性 如用 mesna 可預(yù)防 cyclophosphamide 引起的出血性膀胱炎； 用 leucovorin 可減輕 methotrexate 的骨髓毒性。（四）從藥物的抗瘤譜考慮 聯(lián)合應(yīng)用對同一種腫瘤有效的藥物可以增強(qiáng)抗瘤作用。（五）從藥物的藥動學(xué)特點考慮聯(lián)合用藥三、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng) 目前臨床使用的細(xì)胞毒抗惡性腫瘤藥對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞尚缺乏理想的選擇作用， 即 藥物在殺傷惡性腫瘤細(xì)胞的同時， 對某些正常的組織也有一定程度的損害。 毒性反應(yīng)限制了 藥物的使用