腫瘤的轉(zhuǎn)移機制綜述

1、實用標準文案精彩文檔腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制陳露 12 級七臨 9 班 12170918指導老師：馬長艷【摘要】 惡性腫瘤是危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，為新世紀人類的 第一殺手。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段， 了解惡性腫瘤侵襲、 轉(zhuǎn)移發(fā)生機制， 尋找相應阻斷途徑對遏制惡性腫瘤發(fā)展有重要作用。 本文就惡性 腫瘤細胞侵襲與轉(zhuǎn)移機制的研究進展作一綜述。【關(guān)鍵詞】 惡性腫瘤、侵襲、轉(zhuǎn)移機制眾所周知，轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移1。腫瘤的轉(zhuǎn)移過程包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離，進入周圍的基 質(zhì)，進入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)， 粘附在內(nèi)皮細胞壁并向血管外遷移及在遠

2、處侵潤， 血 管增生，形成新的轉(zhuǎn)移灶等。從上個世紀Stephen Paget提出腫瘤轉(zhuǎn)移的種子-土壤學說到現(xiàn)在， 人類對于腫瘤轉(zhuǎn)移機制的研究已有一百多年歷史。 隨著各種理 論的不斷完善，人們對于腫瘤轉(zhuǎn)移這一極為復雜的病理過程有了更進一步的認 識。腫瘤的轉(zhuǎn)移主要與以下幾個因素有關(guān)。1.遺傳異質(zhì)性 實驗證實，腫瘤細胞的同一轉(zhuǎn)移性克隆中可以分離出不同惡性潛能的亞克 隆，而高轉(zhuǎn)移性克隆出現(xiàn)遺傳學突變的頻率要遠遠高于非轉(zhuǎn)移性克隆， 提示腫瘤 轉(zhuǎn)移是一個主動的過程，與基因組的不穩(wěn)定性具有早期聯(lián)系2。臨床上與腫瘤轉(zhuǎn) 移相關(guān)的基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mt

3、s-1、WDNM、PGM21等，它們通過參與信號傳導，調(diào)節(jié)細胞因子表達來誘導、促進、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，如Varambally等3研究發(fā)現(xiàn)EZH2在前列腺癌轉(zhuǎn)移演進的過程中通過異位過表達和重建染色體等組成性抑 制多種抑癌誘導轉(zhuǎn)移表型，實用標準文案精彩文檔基因， 并與腫瘤的轉(zhuǎn)移和不良預后密切相關(guān)。 腫瘤的遺傳異質(zhì)性是腫 瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、 產(chǎn)生化療抗性、 形成轉(zhuǎn)移復發(fā)的根源， 是抗轉(zhuǎn)移治療中不 可忽視的重要環(huán)節(jié)。2.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT2.1 EMT概念上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化( EMT)是指具有極性的上皮細胞轉(zhuǎn)換成具有活動能力、能夠 在細胞基質(zhì)間自由移動的間質(zhì)細胞的過程， 它以上皮細胞極性的喪失及間質(zhì)特性 的

4、獲得為重要特征4。這種表型的轉(zhuǎn)換允許腫瘤細胞擺脫細胞細胞間連接而表 現(xiàn)得更具侵襲性。2.2 EMT的發(fā)生機制EMT的發(fā)生是一個動態(tài)、多步驟的過程，包括細胞間黏附的喪失、腫瘤基 底膜和細胞外基質(zhì)的破壞以及細胞骨架的重構(gòu)而導致細胞運動性增強和遷移的 產(chǎn)生。EMT的發(fā)生涉及到多個信號轉(zhuǎn)導通路和復雜的分子機制，目前其具體機 制尚未完全闡明，可能與鈣連接素、生長因子等有關(guān)。2.2.1鈣連接素鈣連接素是一種跨膜糖蛋白，主要參與細胞間的連接，分為E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin3種，其中E-cadherin被視為EMT的主要調(diào)控者， 其表達的下調(diào)是EMT發(fā)生的限速步驟，E-c

5、adherin通過其細胞內(nèi)外黏附功能， 維持細胞間連接及上皮細胞的諸多功能。也有專家研究發(fā)現(xiàn)5，N-cadherin可 促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，而且其作用可以和E-cadherin介導的細胞間黏附作用相 當。2.2.2生長因子EMT的發(fā)生受多種生長因子的調(diào)控， 如肝細胞生長因子(HGF)、成纖維細胞 生長因子實用標準文案精彩文檔(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)、胰島素樣生長因 子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等。這些生長因子可與上皮細胞表面的相應 受體結(jié)合， 經(jīng)不同的信號轉(zhuǎn)導通路， 影響細胞黏附分子與細胞骨架的功能。 其中 最重要的是TGF-B信號，TGF-

6、B是在大多數(shù)癌細胞中過度表達的多功能細胞因 子，其在腫瘤發(fā)展過程中具有雙重作用。在腫瘤發(fā)生的早期，TGF-B可抑制原發(fā)腫瘤的生長；而在腫瘤發(fā)展后期，通過促進EMT、細胞侵襲和遷移來促進腫瘤演進6。3.失巢凋亡抗性細胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細胞外基質(zhì)， 細胞外基質(zhì)可以控制細胞 遷移的速度與方向。 真核細胞除成熟血細胞外， 大多須黏附于特定的細胞外基質(zhì) 上才能抑制凋亡的發(fā)生而存活，稱為“錨著依賴性”；而上皮細胞及內(nèi)皮細胞一 旦脫離了細胞外基質(zhì)則會發(fā)生程序性死亡，這種因細胞與胞外基質(zhì)之間失去交互 作用而誘導的凋亡形式稱為“失巢凋亡”。這一過程體現(xiàn)的是一種胞核機制，避 免無賴細胞在正確解剖位置以

7、外的地方建立克隆。 因此，轉(zhuǎn)移細胞必須對失巢凋 亡以及凋亡本身產(chǎn)生抗性，自身在播散和異位定植的過程中才能得以存活7。有 研究顯示， 腫瘤細胞中多種有效的抗凋亡基因出現(xiàn)異位過表達， 使它們對死亡刺 激信號產(chǎn)生高度抗性， 且往往伴隨survivin途徑的激活、 基質(zhì)金屬蛋白酶的上 調(diào)、 局部黏著斑激酶的過表達以及p53的失活，從而增加了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移效率8。4.新生血管形成血管生成能力被認為是腫瘤侵襲性高低的標志。 因為豐富的血管網(wǎng)為腫瘤細 胞提供充足的氧氣、營養(yǎng)成分和腫瘤生長因子等， 同時血管也是腫瘤轉(zhuǎn)移的通道。 腫瘤細胞及腫瘤基質(zhì)中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞、 淋巴細胞和成纖維細胞等都能產(chǎn)生 血管生長

8、因子，促進腫瘤生長9。體內(nèi)許多因子與血管生成有關(guān)，如白細胞介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）實用標準文案精彩文檔等。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與VEGF相關(guān)，VEGF可促進新生血管形成，為腫瘤細胞提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)運輸通道10。但也有大量潛在的抑制因子影響新生血管的形成，目前已知有25種以上的抑制 因子，如血小板因子4、血管抑制素、MMP抑制因子和凝血酶敏感蛋白等11。 因為血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移所必需的， 這些抑制因子可能在腫瘤的治療過程 中發(fā)揮重要作用。5.細胞外基質(zhì)ECM降解5.1 ECM的主要成分包括（1）纖維類:有膠原蛋白、彈性蛋白和微纖維蛋白等。（2）黏附糖蛋 白類：包

9、括層黏連蛋白、纖維黏連蛋白、透明黏附蛋白和基膜等。（3）蛋白多 糖類:包括硫酸軟骨素、皮膚素、肝素、硫酸肝素,硫酸角質(zhì)素、透明質(zhì)酸,基膜 蛋白多糖、集聚蛋白和富含亮氨酸的小分子蛋白多糖等。5.2 ECM對腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用:（1）ECM可作為機體防御腫瘤轉(zhuǎn)移的天然屏障。（2）作為細胞生長的重 要微環(huán)境，ECM一方面控制腫瘤細胞增殖、分化和遷移，另一方面為腫瘤細胞 提供適宜的“土壤”。（3）抑制細胞融合:細胞融合假說的一個突出特征是強 調(diào)自發(fā)性的細胞與 細胞融合在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用,而細胞脫離ECM是其前提。初始狀態(tài)的ECM抑制突變細胞的融合,從而控制腫瘤的增殖、 分化和遷移。5.3

10、細胞外基質(zhì)降解的機制在參與破壞細胞外基質(zhì)的酶中MMP類是重要的一類。 馬若飛等12研究結(jié) 果 表明，MMP可分解細胞外基質(zhì)，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。其中MMP-1可直接或間接降解細胞外基質(zhì)中的多種成分， 通過調(diào)節(jié)多種細胞效應分 子，影響腫瘤細胞浸潤、 轉(zhuǎn)移和血管生成等過程，實用標準文案精彩文檔在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移過程中起重 要作用13。裴可靈等14研究結(jié)果表明，氨肽酶N在多種腫瘤細胞表面高度表達， 可降解細胞外基質(zhì)， 促進血管生成， 從而促進腫瘤細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。 氨肽酶N的抑制劑可抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，誘導腫瘤細胞凋亡，已成為抗腫瘤治療的靶點。 因此，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中， 多種因素參與了細胞

11、外基質(zhì)降解， 進而促進腫瘤 侵襲和轉(zhuǎn)移。6.細胞粘附分子在腫瘤侵襲過程中， 癌細胞對基底膜的侵襲是一個動態(tài)過程， 可分為三個步 驟。（1）癌細胞附于基底膜（細胞粘附）；（2）細胞外基質(zhì)的降解；（3）癌 細胞移出基底膜（細胞運動）15。細胞粘附包括癌細胞與癌細胞之間的同質(zhì)性粘附和癌細胞與基質(zhì)細胞之間 的異質(zhì)性粘附。細胞粘附在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用， 一方面腫瘤細胞 間的附著減弱， 使腫瘤細胞脫離與周圍細胞的附著， 這是腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的第一 步 ；另一方面，腫瘤細胞粘附于基質(zhì)和血管內(nèi)皮細胞，并進入血循環(huán)造成血行 轉(zhuǎn)移。細胞粘附因子（CAMS）是介導細胞和細胞，細胞和細胞外基質(zhì)間粘附和相 互

12、作用的轉(zhuǎn)膜糖蛋白。 它不僅參與細胞粘附， 還可以介導信號轉(zhuǎn)導、細胞生長分 化、特定部位基因表達、異形性的產(chǎn)生、細胞運動、抑制炎癥反應等16。CAMS有許多種類，因其結(jié)構(gòu)及與之相配合的配體不同其功能也不同， 目前根據(jù)CAMS的化學結(jié)構(gòu)及其功能特征將其分為六大類，分別為鈣依賴粘附家族、整和素族、選擇素族、免疫球蛋白超家族、透明質(zhì)酸受體類等17。7.免疫逃避 目前認為，腫瘤細胞免疫逃逸的主要機制為呈遞抗原機制發(fā)生變化， 主要是 腫瘤細胞膜表面主要組織相容性抗原復合體I類分子(MHCI)表達的下調(diào)或不表 達，同時腫瘤細胞抑制髓系祖細胞分化成為成熟抗原呈遞細胞。 其機制為： 抑制 淋巴器官中針對腫瘤的天

13、然免疫；在腫瘤內(nèi)分化成熟為對腫瘤高度耐受的腫瘤相 關(guān)巨噬細胞；利用不同的JAK/STAT信號通路和機制，控制T細胞反應，包括上 調(diào)TGF、活性氧分子及促進L arg代謝18。于是，一方面實用標準文案精彩文檔少數(shù)腫瘤細胞的突 變體可通過抵抗免疫殺傷或偽裝而存活下來,經(jīng)過長期積累,最終引發(fā)轉(zhuǎn)移,此過 程被稱為“免疫編輯”；另一方面這些長期積累的突變體作為慢性免疫刺激,導 致特異免疫細胞耗竭或失活；同時T細胞由于缺少共刺激因子等輔助分子,也可 導致對相應腫瘤抗原的耐受， 此過程被稱為“ 腫瘤編輯”19。 在基因水平上，國內(nèi)外大量病理和臨床資料表明，DNA異倍體是惡性腫瘤的重要標記物，與腫 瘤的免疫逃

14、避相關(guān)，其檢出率往往與腫瘤惡性程度關(guān)系十分密切20?！窘Y(jié)語】腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程是個動態(tài)的復雜過程， 可包含多個同時發(fā)生的步驟， 或其 中一個步驟是由其他步驟演變而來。對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移發(fā)生機制的不斷深入了解， 可對設(shè)計和尋找有效的抗腫瘤藥物起推動作用， 為臨床干預對策、 腫瘤的治療或 消滅提供新的思路與啟發(fā)， 有助于確定建立在治療強度、 持續(xù)時間上不同的、 個 體化的治療方案，對降低腫瘤患者病死率有積極意義?！緟⒖嘉墨I】Cavallaro U,Christofori G.Multitasking in tumor progression:signaling function ofcell adhen

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