抗腫瘤靶向藥物概論--趙軍(北京大學(xué))

1、抗腫瘤靶向藥物概論抗腫瘤靶向藥物概論北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科趙軍手術(shù)手術(shù)局部治療切除已知腫瘤局部治療切除已知腫瘤放療放療局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞局部殺滅快速分化的腫瘤細(xì)胞化療細(xì)胞毒藥物化療細(xì)胞毒藥物殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞殺滅迅速分化的腫瘤細(xì)胞靶向治療靶向治療 特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑特異性抑制腫瘤生長(zhǎng)關(guān)鍵途徑免疫治療免疫治療 激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答激發(fā)機(jī)體特異性免疫應(yīng)答腫瘤的主要治療方式傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)n非特異性殺傷n耐藥n療效達(dá)到平臺(tái)n某些腫瘤治療困難n毒副反應(yīng)明顯靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)靶向藥物的優(yōu)點(diǎn)n選擇性殺傷n化療藥物協(xié)同n殺滅化療不敏感或耐藥的細(xì)胞n毒性相對(duì)

2、低靶向藥物的分類n細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275n細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ n信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ： PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 Ras途徑 ： EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK ：R115777, BAY 43-9006 n血管生成血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Beva

3、cizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin,Endostatin n腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲 ：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) Marimastat n腫瘤耐藥腫瘤耐藥 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 n致病基因致病基因 ：抑制突變基因產(chǎn)物形成 反義寡核苷酸，SiRNA 修復(fù)、去除致病基因 同源重組、基因敲除 n其他其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子 目前常用靶向藥物目前常用靶向藥物n小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑： 吉非替尼，厄洛替尼nEGFR單克隆抗體：cetuximab (Erbitux愛(ài)必

4、妥)nHER-2單抗：Herceptin(Trastuzumab，賀賽汀)nCD-20單抗：Rituximab(美羅華)n血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗：Bevacizumab(Avastin)nBcr-abl酪氨酸激酶抑制劑： imatinib (Glivec，格列衛(wèi)) n多靶點(diǎn)激酶抑制劑：索拉非尼，舒尼替尼小分子表皮生長(zhǎng)因子（小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 n吉非替尼n厄洛替尼人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況 腫瘤高腫瘤高EGFREGFR表達(dá)表達(dá) : :n前列腺癌 40 - 70%n乳腺癌 14 - 90%n結(jié)直腸癌 45 - 80%n胃癌 30 - 60%n胰腺癌 30

5、- 50%n卵巢癌 35 - 60%頭頸癌 70 90%高表達(dá)通常與以下有關(guān)高表達(dá)通常與以下有關(guān): :n 浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移 n 疾病晚期n 預(yù)后差 對(duì)化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒Iressa (ZD1839，Gefitinib) n口服表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑 n主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)，對(duì)乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實(shí)有效 n常用劑量：250mg QDn主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 31項(xiàng)研究，超過(guò)2000例患者一致表明：易瑞沙易瑞沙對(duì)亞洲患者的客觀緩解率為在對(duì)亞洲患者的客觀緩解率為在15%-55%15%-55%，疾病控制率，疾病控制率6060G

6、oto and Park, 2006易瑞沙主要的藥物不良反應(yīng)n大部分為大部分為CTC I-IICTC I-II級(jí)級(jí), ,不需處理不需處理n與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)的與研究藥物相關(guān)或可能相關(guān)的CTC III-IVCTC III-IV級(jí)不良事件共級(jí)不良事件共5 5例例n未見(jiàn)發(fā)生明確的肺間質(zhì)病變的病例未見(jiàn)發(fā)生明確的肺間質(zhì)病變的病例44.0%44.0%15.7%15.7%10.1%10.1%6.3%6.3%5.0%5.0%6.9%6.9%5.0%5.0%0%0%25%25%50%50%75%75%100%100%皮疹皮疹皮膚瘙癢皮膚瘙癢腹瀉腹瀉口腔潰瘍口腔潰瘍皮膚皸裂皮膚皸裂皮膚蛻皮皮膚蛻皮皮膚干燥皮

7、膚干燥Guan et al, 2005OSI-774 （Tarceva, erlotinib） n2002年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案 n常用劑量：150mg QDn主要毒副作用為消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹BR.21研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)隨機(jī)分組特羅凱 150mg/d既往經(jīng)治療的 NSCLC按以下因素分層:研究中心一般狀況評(píng)分 (0/1 vs 2/3)既往化療療效 (CR/PR:SD:PD)既往接受化療的方案數(shù)(1 vs 2)既往使用含鉑類藥物方案 (是 vs 否)安慰劑 150mg/d*2:1的比例分組CR = 完全有效; PR = 部分有效; SD

8、 = 疾病穩(wěn)定; PD = 疾病進(jìn)展 Shepherd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132BR.21: 總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期及1年生存率年生存率特羅凱特羅凱(n=488)對(duì)照組(n=243)HR*Log-rank p無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)進(jìn)展生存期 (月月)2.21.80.610.0001總生存期總生存期 (月月)6.74.70.710.00011年生存率年生存率(%) 31 22*已據(jù)分層因素及EGFR情況校正(除研究中心外) Shephe

9、rd FA, Jose Rodrigues Pereira, Tudor Ciuleanu, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132 Tarceva (n=488) Placebo (n=243) Median survival (months) 6.7 4.7 1-year survival (%) 31 21 *HR and p (log-rank test) adjusted for stratificationfactors at randomisation and EGFR statusBR21:Improvement in overall

10、survival with TarcevaHazard ratio (HR)=0.73, p0.001*Shepherd F, et al.N Engl J Med 2005;353:12332Survival distribution functionSurvival time (months)1.000.750.500.250051015202530TarcevaPlaceboTarceva與二線化療相近與二線化療相近OutcomeTarceva1,2 (150mg/day)Docetaxel3,4 (75mg/m2)Pemetrexed5 (500mg/m2)Response rate8

11、.9%7.18.8%9.1%Median duration of response7.9 mo5.39.1 mo4.6 mo1-year survival rate31%3037%30%Median survival6.7 mo5.77.9 mo8.3 moMedian survival in PS0/1 pts with 1 prior regimen9.42 mo9.15 mo9.45 mo1Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:12332; 2OSI and Roche data on file3Shepherd F, et al. J Cli

12、n Oncol 2000;18:2095103; 4Fossella F, et al. J Clin Oncol 2000;18:235462;5Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:158997*Results cannot be compared directly because of different patient populationsEGFR單克隆抗體單克隆抗體cetuximab (Erbitux愛(ài)必妥愛(ài)必妥)cetuximab (Erbitux愛(ài)必妥愛(ài)必妥)n人-鼠嵌合型 IgG1 抗體抗體 n應(yīng)用：頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌以及肺癌和乳腺癌等腫

13、瘤的治療n與化療聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制作用機(jī)制n直接抗腫瘤作用：包括誘導(dǎo)凋亡、抑制受體的生物功能、提高其他藥物的細(xì)胞毒作用和抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的重要蛋白質(zhì)的表達(dá)。n間接作用：包括補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷(CDC)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷(ADCC)效應(yīng)。n抑制腫瘤血管生產(chǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用 常見(jiàn)不良反應(yīng)皮疹n常見(jiàn)的表現(xiàn)：包括干燥?。ㄆつw干燥）、瘙癢、脫屑、指甲/甲周改變（通常為甲溝炎）、毛發(fā)生長(zhǎng)異常（通常表現(xiàn)為脫發(fā)、睫毛粗長(zhǎng)或面部多毛）以及毛細(xì)血管擴(kuò)張（通常表現(xiàn)為小血管的膨脹以及色素沉著），而丘疹膿皰型病變（即粉刺或痤瘡樣皮疹）是最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，發(fā)生率60%-80%。其它不良反應(yīng)發(fā)生多在10%左右，不超

14、過(guò)40%。 常見(jiàn)不良反應(yīng)皮疹n皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時(shí)間為12周，常在第3-4周達(dá)到頂峰。 n應(yīng)避免抓撓,勿用堿性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性藥物 n穿舒適、柔軟的衣服，避免強(qiáng)烈陽(yáng)光刺激皮膚,保持皮膚衛(wèi)生n局部按醫(yī)囑給予止癢藥膏痤瘡樣皮疹痤瘡樣皮疹皮膚附屬器官損害皮膚附屬器官損害常見(jiàn)不良反應(yīng)腹瀉n多為大便變稀和次數(shù)增多, 多在服藥后1周到1個(gè)月出現(xiàn)n遵醫(yī)囑口服止瀉藥物n患者腹瀉后，體力較差，應(yīng)臥床休息，減少體力損耗n多吃清淡流質(zhì)或半流質(zhì)食物，像米湯等n家屬幫助患者保持內(nèi)褲、床單和肛門(mén)清潔干燥HER-2單抗單抗Herceptin(Trastuzumab，赫賽

15、汀，赫賽汀)HER-2nHER2（c-erbB-2）受體是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。n約20%30%的晚期乳腺癌的癌組織中有HER2受體基因的過(guò)度表達(dá)。nHER2陽(yáng)性乳腺癌患者無(wú)病生存率和總生存率下降，同時(shí)，預(yù)示對(duì)某些化療和內(nèi)分泌治療藥物耐藥。Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀，赫賽汀)n曲妥珠單抗（Trastuzumab）是將人IgG1的穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)HER2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇嵌合在一起的人源化單克隆抗體n作用機(jī)制：與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；在人體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的抗體

16、介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。n適應(yīng)癥 ：適用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為單一藥物治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。n赫賽汀單用有效率為11.6%21%，與PDD、CTX及泰索帝等聯(lián)合化療，有協(xié)同作用，與紫杉醇、阿霉素有相加作用。 Herceptin(Trastuzumab，赫賽汀，赫賽汀)n初次負(fù)荷劑量 ：建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。n維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于

17、30分鐘內(nèi)輸完。n請(qǐng)勿靜推或靜脈沖入。 Herceptin常見(jiàn)毒性常見(jiàn)毒性n輸液相關(guān)癥狀 ：第一次輸注本藥時(shí)，約40%患者會(huì)出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。n其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過(guò)程中很少出現(xiàn)。n心臟毒性 ：臨床實(shí)驗(yàn)中觀察到本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。n腹瀉 ：?jiǎn)为?dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉 CD-20單抗單抗Rituximab(美羅華美羅華)Rituximab(美羅華美羅華)n是一種針對(duì)

18、CD20的人/鼠嵌合單抗，n近年來(lái)治療低度惡性淋巴瘤的最重要進(jìn)展 經(jīng)中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，美羅華可用于： 聯(lián)合CHOP*方案8個(gè)療程治療侵襲性（彌漫大B細(xì)胞）淋巴瘤 聯(lián)合CVP*方案8個(gè)療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤 治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤 Rituximab(美羅華美羅華)n用法用量 成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過(guò)敏藥(苯海拉明)。n推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達(dá)400 mg/hr。如果發(fā)生

19、過(guò)敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時(shí)減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開(kāi)始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達(dá)到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。 Rituximab(美羅華美羅華)常見(jiàn)毒性常見(jiàn)毒性n滴注相關(guān)癥候首先表現(xiàn)為發(fā)熱和寒顫，主要發(fā)生在第一次滴注時(shí)，通常在2個(gè)小時(shí)內(nèi)。n其他隨后的癥狀包括惡心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經(jīng)性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時(shí)性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。n其次常見(jiàn)的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良

20、反應(yīng)隨著滴注的繼續(xù)而減輕。58% 45% 0 1 2 3 4 5年年59% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10R- CHOPCHOPGELA98.5-OS血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單抗Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)n第一個(gè)FDA批準(zhǔn)通過(guò)抑制血管生成抗癌新藥。n正進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌III期臨床實(shí)驗(yàn)和其它實(shí)體腫瘤的II期臨床實(shí)驗(yàn)

21、研究。nAvastin可延長(zhǎng)進(jìn)展性和復(fù)發(fā)性NSCLC的疾病進(jìn)展時(shí)間TTP，提高緩解率。n在III期實(shí)驗(yàn)中，Avastin結(jié)合希羅達(dá)（capecitabine）治療乳腺癌有很好的反應(yīng)率，但是不能延長(zhǎng)TTP。nAvastin可顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性腎癌的疾病進(jìn)展時(shí)間，也不能延長(zhǎng)生存時(shí)間。n細(xì)胞毒性藥物化療聯(lián)合Avastin治療AML可以提高CR率和緩解時(shí)間。 Bevacizumab(Avastin)【用法】 Avastin 需用100ml 0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能靜脈推注，第一次靜脈滴注應(yīng)在化療后，滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò)90分鐘。第一次滴注耐受性好，第二次靜脈滴注時(shí)間應(yīng)超過(guò)60

22、分鐘，仍然耐受好，以后滴注時(shí)間超過(guò)30分鐘即可。 Bevacizumab(Avastin)【不良反應(yīng)】l 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 l最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無(wú)力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。 l 最常見(jiàn)不良反應(yīng)為：無(wú)力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 BSC25 monthsSingle-agent platinum68 monthsPlatinum-based doublets810 monthsMedian

23、 survival (months)Schiller, et al. NEJM 2002Sandler, et al. NEJM 2006024681012142000s1990s1980s1970s Platinum-based doublet + Avastin12.3 months Avastin使非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）生存期延長(zhǎng)使非小細(xì)胞肺癌（非鱗癌）生存期延長(zhǎng)BSC = best supportive careAvastin聯(lián)合化療兩組臨床試驗(yàn)聯(lián)合化療兩組臨床試驗(yàn)PDPDPD*AvastinPlacebo + CG x 6 (n=347)Avastin (15mg/kg) every

24、 3 weeks + CG x 6 (n=351)Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=1,043)AvastinCP x 6 (n=444)Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)PD*PDAvastinE4599 trial design1AVAiL trial design2*No crossover permitted; CP =

25、 carboplatin/paclitaxelCG = cisplatin/gemcitabine; PD = progression of disease1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manegold, et al. JCO 2007Previously untreatedstage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)Avastin聯(lián)合組緩解率明顯提高聯(lián)合組緩解率明顯提高Overall response rate (%)E45991Avastin 15mg/kg+ CP (n=381)CP (n=392)p0.001403020

26、10015%35%Avastin 7.5mg/kg+ CG (n=323)Avastin 15mg/kg+ CG (n=332)Placebo + CG (n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000140302010020%30%34%Overall response rate (%)CP = carboplatin/paclitaxel; CG = cisplatin/gemcitabine1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manegold, et al. JCO 2007延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間Time (months)0612182430

27、4.56.21.00.80.60.40.20Probability of PFSAvastin 15mg/kg + CPHR=0.66 (0.570.77);p0.001CP1.00.80.60.40.20Time (months)0369121518Avastin 15mg/kg + CGHR=0.82 (0.680.98);p=0.0301Avastin 7.5mg/kg + CGHR=0.75 (0.620.91);p=0.0026Placebo + CGE45991AVAiL2Probability of PFS1. Sandler, et al. NEJM 20062. Manego

28、ld, et al. JCO 2007CP = carboplatin/paclitaxelCG = cisplatin/gemcitabine; HR = hazard ratio6.16.76.5Bcr-abl酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑 imatinib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))imatinib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))【適應(yīng)癥】 n用于治療慢性髓性白血病(CML)急變期、加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者。 n用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。 imatinib (Glivec，格列衛(wèi)，格列衛(wèi))【用法用量】 n應(yīng)口服，宜在

29、進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水。通常成人每日一次。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。 nCML病人的治療劑量成人對(duì)慢性期患者的推薦劑量為400毫克日，對(duì)急變期和加速期患者為600毫克日。 只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 n對(duì)不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者, 本品推薦劑量為400毫克/日。 在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒(méi)有藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從400毫克日增加到600毫克日。 治療時(shí)間：本品應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)n在CML和GIST病人中，最常見(jiàn)報(bào)告的與藥物治療相關(guān)的不良事件有輕度惡心（5060），嘔吐，腹瀉、腹痛、乏力、肌痛、肌痙攣及紅斑，這些不良事件均容

30、易處理。 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn): PFS次要終點(diǎn)次要終點(diǎn): ORR, OS, 患者報(bào)告的結(jié)果患者報(bào)告的結(jié)果, 安全性安全性 (N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼舒尼替尼50 mg /d， 口服口服 4/2方案方案IFN- 第一周第一周 3 MU sc tiw, 第二周第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起自第三周起 9 MU sc tiw納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) mRCC 組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌組織學(xué)分型為透明細(xì)胞癌 以前未接受過(guò)全身治療以前未接受過(guò)全身治療 RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效 ECOG PS 為為 0 或或 1 器官功能尚可器官功能尚可Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 MU = 百萬(wàn)單位百萬(wàn)單位; sc =皮下注射皮下注射, tiw = 每周每周3 次次 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組患者百分比（患者百分比（%）145未評(píng)價(jià)未評(píng)價(jià)/失訪失訪IFN-a a(n=346)獨(dú)立中心分析獨(dú)立中心分析2916PD4840SD631部分緩解率部分緩解率00完全緩解率完全緩解率6 (612)緩解率緩解率 (RECIST)