急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案優(yōu)化與分層治療

1、急性淋巴細(xì)胞白血病方案優(yōu)化和分層治療全網(wǎng)發(fā)布：2011-06-23 19:46 發(fā)表者：常乃柏 8791人已訪問   急性淋巴細(xì)胞白血病常見于兒童及40歲以上成人，發(fā)病高峰年齡4歲及40歲。在我國部分地區(qū)統(tǒng)計(jì)資料急性淋巴白血病的發(fā)病率約為0.69/10萬人口。按細(xì)胞來源可分為T細(xì)胞急淋和B細(xì)胞急淋，其中T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）占成人急淋的20%。由于對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差，容易早期發(fā)生腦白，出現(xiàn)難治復(fù)發(fā)狀態(tài)，T-ALL一直被劃分為高危急淋。近年來隨著兒童急淋化療方案的改進(jìn)包括化療藥物劑量的加大、化療藥物的合理組合、支持治療的加強(qiáng)，尤其是強(qiáng)調(diào)了緩解

2、后鞏固強(qiáng)化治療，兒童ALL的治療效果已得到明顯改善，5年無事件生存達(dá)83-85%；但在成人療效仍不盡人意，僅為35-40%。 （一）預(yù)后因素：傳統(tǒng)上高齡、高白細(xì)胞、Pro-B及T細(xì)胞表型、Ph染色體和低二倍體均是高危急淋的表現(xiàn)，但隨著大劑量強(qiáng)化治療的使用和方案優(yōu)化白細(xì)胞數(shù)已不再是影響預(yù)后的因素，急淋也達(dá)到80%以上的長期生存。T-ALL常見染色體異常多涉及TCR重排，在接受強(qiáng)化方案治療的兒童患者中對(duì)預(yù)后無明顯影響（1）；但在接受成人方案治療的成人T-ALL患者HOX-11L2和SIL-TAL1表達(dá)提示預(yù)后不良（12）。ETS轉(zhuǎn)錄因子ERG高表達(dá)也是成人急淋預(yù)后不良的因素（24）。Cp

3、G島甲基化是各種血液腫瘤常見的表觀遺傳學(xué)異常，88%T-ALL患者具有至少一個(gè)基因甲基化，研究發(fā)現(xiàn)0-2個(gè)基因甲基化的T-ALL患者12年無病生存率100%，而2個(gè)基因甲基化的患者僅20%（25）。耐藥是一重要預(yù)后因素。多藥耐藥相關(guān)蛋白-3（MDP3）高表達(dá)提示ALL預(yù)后不良(15)。Wiliiems等研究也顯示化療一程后ALL微小殘留病（MRD）低表達(dá)或陰性者5年無復(fù)發(fā)生存100%，而高表達(dá)者僅14±8%；至化療3月連續(xù)兩次MRD均陽性者5年無復(fù)發(fā)生存為0%(16)。BFM-90和95化療一程不緩解者判定為高危ALL，其5年無病生存僅47%（11）。治療方案的選擇決定預(yù)后，兒童急淋

4、方案有較高的長期無病生存率。DFCI采用兒童急淋方案治療，近80%患者長期無病生存；而成人方案則不足40%（1）。（二）化療：?jiǎn)渭兓焹和颊?年無病生存80%（1）。盡管成人急性淋巴細(xì)胞白血病在接受常規(guī)VP方案+ 蒽環(huán)、左旋門冬酰胺酶、或環(huán)磷酰胺等藥物組成的聯(lián)合化療方案誘導(dǎo)治療后，完全緩解(CR)率可達(dá)7593 ，但長期生存率僅3540，大多數(shù)病人在隨后的維持治療過程中復(fù)發(fā)。如何提高成人急淋的長期生存率，是目前臨床上的難點(diǎn)。急淋的化療分為誘導(dǎo)治療和緩解后治療，緩解后治療通常由強(qiáng)化治療和維持治療組成。早期對(duì)治療反應(yīng)是判定患者是否能夠長期生存的重要指標(biāo)。Sebban等前瞻性比較誘導(dǎo)治療第15天骨

5、髓象的變化對(duì)預(yù)后的影響，原幼淋5%的患者5年DFS 34%，而5%者5年DFS僅19%，盡管所有患者4周時(shí)均達(dá)到CR。同樣，意大利GIMEMA ALL 0288研究顯示day7對(duì)激素的反應(yīng)也影響預(yù)后。 毫無疑問盡可能在誘導(dǎo)化療階段早期達(dá)到完全緩解是目前ALL最重要的治療目標(biāo)之一。誘導(dǎo)緩解方案最常見的藥物包括強(qiáng)地松長春堿，蒽環(huán)類藥物（多為柔紅霉素）及左旋門冬酰胺酶；同時(shí)還聯(lián)合環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷（常規(guī)劑量或大劑量），6-巰基嘌呤或其他藥物行早期強(qiáng)化治療。地塞米松在腦脊液中濃度高，抗白血病作用強(qiáng)，因而在許多方案中代替強(qiáng)地松,MRC ALL97/99結(jié)果顯示地塞米松與強(qiáng)地松龍相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病復(fù)發(fā)

6、率明顯減低,3年DFS分別為87%vs.79%。左旋門冬酰胺酶是兒童急淋方案最常用的藥物，通過水解耗竭血清門冬氨酸，影響腫瘤蛋白合成；持續(xù)門冬氨酸耗竭是治療成功的關(guān)鍵，除藥物濃度和持續(xù)時(shí)間外，白血病細(xì)胞合成門冬氨酸的能力也是影響L-ASP的因素。與B-ALL相比，T-ALL細(xì)胞門冬氨酸合成酶的表達(dá)更高，此外患者間充質(zhì)細(xì)胞門冬氨酸合成酶的表達(dá)是白血病細(xì)胞的20倍，可以保護(hù)白血病細(xì)胞免受殺傷，必須持續(xù)足量L-ASP且達(dá)到PK/PD要求（9）。臨床試驗(yàn)顯示大腸桿菌來源L-ASP療效明顯優(yōu)于同等劑量埃文氏桿菌來源L-ASP，長效（PEG-ASP）劑型優(yōu)于常規(guī)劑型。大劑量左旋門冬酰胺酶能顯著改善兒童急淋

7、預(yù)后，在多個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，緩解后治療方案加入大劑量L-ASP反復(fù)強(qiáng)化鞏固者優(yōu)于無L-ASP方案（表1）（1），隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果多因素分析顯示標(biāo)危兒童急淋無L-ASP強(qiáng)化是一重要不良預(yù)后因素（4）。 表1、不同化療方案的療效方案      緩解后L-ASP    對(duì)象       EFS%       OS%DFCI 91-01*    

8、0; 有         兒童      85±5（5y） 85±5（5y）ALL-BMF90       有         兒童       78±1（6y）  DFCI 00-01   

9、0; 有         成人      72.5(2y)   77.1(2y)FRALLE2000     有        成人       90±6（4y） 83±9（4y）Hyper-CVAD     

10、  無         成人      38（5y）   38（5y）LALA94*          無         成人      40%（4y）  44%（4y）*僅T-ALLPilot/ phase

11、II study 大劑量甲氨喋呤是治療急淋常用的方法，但在T-ALL需要?jiǎng)┝扛螅?-4g/m2）方能顯示療效。體外研究顯示T-ALL細(xì)胞葉酰多聚谷氨酸鹽合成酶（FPGS）低表達(dá)，從而使MTX活性代謝產(chǎn)物MTXPG（甲氨喋呤多聚谷氨酸鹽）減少，必須高劑量MTX（3）。研究顯示緩解后治療的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間是長期生存的關(guān)鍵。Dana Farber腫瘤中心首先在兒童急淋將大劑量左旋門冬酰胺酶應(yīng)用于緩解后強(qiáng)化治療，顯著提高兒童急淋療效（5年EFS 78%，10年EFS 75%），DANA-FARBER腫瘤中心系列方案研究囊括共1255例兒童急淋，其中125例兒童T-ALL 5年和10年EFS分

12、別為75±4%和75±4%，91-01方案5年無病生存達(dá)79±8%；95-01方案5年EFS85±5%(17、18)。德國GMALL也重復(fù)出相似結(jié)果；UCSF87-07采用VDLP誘導(dǎo)短程高強(qiáng)度緩解后強(qiáng)化治療，使成人急淋緩解率達(dá)93%，5年無病生存達(dá)到52%（表2）。回顧性研究顯示緩解后強(qiáng)化治療25周的患者5年無病生存顯著低于26-30周的患者。表2、臨床方案        DFCI95-01        

13、;    BFM90         UCSF87-07誘導(dǎo)  4 wk                      誘導(dǎo)             &#

14、160;         誘導(dǎo)1AVCR 1.5mg/m2/W,d0,7,14,21        方案I：Phase  A            DNR60mg/m2,d1-3,15Pred40mg/m2/d,d0-28         

15、     Pred60mg/m2/d,d1-28         （如D14骨髓仍有白血DOX30mg/m2,d0,1                VCR1.5mg/m2,d8,15,22,29     病殘留）MTX4g/m2(DOX后8-24  

16、0;        DNR30mg/m2,d8-15-22-29     VCR1.4mg/m2,1,8,15,小時(shí)）并四氫葉酸解救            L-ASP10000IU/m2,d12,15,18    22L-ASP25000IU/m2,d4         

17、;    21,24,27.30,33                Pred60mg/m2,d1-28IT Ara-C×1，d0                  IT MTX12mg,d1,15,29  &

18、#160;     L-ASP6000U/m2,d17-28TIT(MTX/ara-C/Dex)×1,d 16      Phase B(d33達(dá)CR患者)                            

19、0;        CTX1000mg/m2,d36,64        強(qiáng)化 1B,2BCNS 預(yù)防，3wk                   Ara-C75mg/m2,d38-41,       Ara-C 2g/

20、m2,d1-418Gy顱腦照射                   45-48,52-55,59-62          VP-16 500mg/m2,d1-4IT MTX/Ara-C 2/wk×2wk          6-MP

21、60mg/m2,d36-64        然后每18周一次                 IT MTX12mg,45，59          強(qiáng)化 2A         

22、60;                                                 DNR60mg/

23、m2,d1-3強(qiáng)化 30wk                       強(qiáng)化                      VCR 1.4mg/m2,1,8,15DOX 3

24、0mg/m2, d1                6-MP 25mg/m2/d,1-56         Pred 60mg/m2,d1-21VCR 2mg,d1                 &

25、#160;   MTX 5g/m2,d8,22,36,50       L-ASP12000U/m2,Pred 120mg/m2,d1-5               IT MTX 12mg,8,22,36,50      tiw×2wk6-MP 50mg/m2,d1-15    

26、;          L-ASP25000Iu/m2,10,24,38,52 以上各藥每3周一次            再誘導(dǎo)                      

27、 強(qiáng)化 1C,2C,3CL-ASP25000Iu/m2/wk×20次     方案 II                      MTX220mg/m2,iv,               

28、;               Dex 10mg/m2,d1-21            隨后60mg/m2/h×36h維持治療至CCR24個(gè)月          VCR1.5mg/m2,8,15,22,29   

29、60;   四氫葉酸50mg/m2,VCR 2mg,d1                    DOX 30mg/m2,8,15,22,29       q6h×4,然后口服直Pred 120mg/m2,d1-5         

30、   L-ASP10000Iu/M2,8,11,15,18   至MTX0.05mol/LMTX30mg/m2,d1,8,15            CTX1000mg/m2,d36             6-MP 75mg/m2,d1-286-MP50mg/m2,d1-15    &#

31、160;        ara-C75mg/m2,38-41,45-48每3周一療程                  6-TG60mg/m2,d36-49           治療順序1A,1B,1C,2A,    &

32、#160;                         IT MTX12mg,38,45             2B,2C,3C         

33、0;                       高危(d33未CR)強(qiáng)化           CNS預(yù)防              

34、60;               HR-1                         MTX12mg(IT),d1(1A),       &#

35、160;                      Dex 20mg/m2,d1-5             1,8,15,22,29(1B)          

36、0;                   6-MP 100mg/m2,d1-5                            

37、60;           VCR 1.5mg/m2,d1,5            維持治療（至CCR30月）                       &

38、#160;      MTX5g/m2,d1                  6-MP75mg/m2,qd                      

39、0;       Ara-C 2g/m2,q12h,d5          MTX20mg/m2,qw                              

40、;L-ASP25000Iu/m2,d6                              MTX/Ara-C/PSL(IT),d1              &#

41、160;               HR-2                              Dex20mg/m2,d1-5   

42、;                           6-TG100mg/m2,d1-5                     

43、;         VDS3mg/m2,d1                              MTX5g/m2,d1        

44、0;                     Ifo400mg/m2,d1-5                           

45、;   DNR50mg/m2,d5                              L-ASP25000Iu/m2,d6             &#

46、160;                MTX/Ara-C/Psl(IT),d1                              HR-3 

47、                            Dex20mg/m2,d1-5                    &#

48、160;        Ara-C2g/m2/,q12h,d1,2                             VP-16 150mg/m2,d3-5       &#

49、160;                     L-ASP25000Iu/m2,d6                          &

50、#160;  MTX/Ara-C/Psl(IT),d5                              維持治療（再誘導(dǎo)2周后或9次HR方案后）至24月           

51、60;                 6-MP50mg/m2,qd                             MTX20mg/m2,qw注：VC

52、R（長春新堿）單次最大劑量2mg。     15-21歲ALL患者應(yīng)接受兒童方案化療。DFCI兒童方案治療15歲以上年輕患者5年無白血病生存達(dá)78%（5），Stock（6）及Boissel（7）分別對(duì)接受兒童方案和成人方案患者進(jìn)行比較，結(jié)果兒童方案CR率和生存率顯著高于成人方案。成年人ALL是否采用兒童方案優(yōu)于成人方案目前尚不肯定，主要的問題是成人是否能夠耐受兒童方案的劑量強(qiáng)度。小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示55歲成人患者接受兒童急淋方案無病生存率明顯優(yōu)于成人方案,少有嚴(yán)重不良反應(yīng)（8，9）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防是ALL治療重要組成部分，常用方法是頭顱照射12-1

53、8cGy，聯(lián)合鞘內(nèi)注射阿糖胞苷或阿糖胞苷加甲氨喋呤。單純鞘內(nèi)注射預(yù)防T-ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病僅在白細(xì)胞不增高的患者與合并頭顱照射療效相當(dāng)，而在白細(xì)胞100×109/L患者，3年EFS僅17.9%（有頭顱照射者為81.9%）（10）。完成強(qiáng)化治療后病人轉(zhuǎn)入維持治療，直至持續(xù)完全緩解2年停藥。常用藥物6-MP聯(lián)合MTX或長春堿類、蒽環(huán)類。（三）造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)于常規(guī)化療失敗的病人仍是主要治療手段。第一次緩解后行造血干細(xì)胞移植在標(biāo)危患者中并未顯示出優(yōu)勢(shì)，但對(duì)高危患者療效優(yōu)于單純化療， ALL-BMF90和95試驗(yàn)結(jié)果顯示在高危ALL（聯(lián)合化療一程未緩解）第一次緩解

54、后有HLA供者的病人行AlloBMT，與單純化療相比生存率提高（5年DFS 67±8% vs. 42±5%）（11）。LALA94第二次緩解病人Allo-SCT后4年OS44%(12)。非清髓性造血干細(xì)胞移植用于由于高齡或其他原因無法接受常規(guī)移植的患者, 但復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，EBMT報(bào)告2年無病生存21±4%，但在CR1患者2年無病生存可達(dá)42±10%(13)。對(duì)于無HLA相合家庭成員的患者，非血緣供者是另一選擇。ALL-BFM90和LALA94回顧分析MUD或半相合家庭成員供者BMT治療成人ALL，與全相合家庭成員供者移植相比生存期無差別。自體造血干細(xì)胞

55、移植治療T-ALL效果不優(yōu)于化療。GOELAM結(jié)果顯示自體干細(xì)胞移植和單純化療7年無病生存分別為63%和64%（14）； MRC UKALL XII/ECOG E2993(19)隨機(jī)試驗(yàn)則顯示自體造血干細(xì)胞移植治療標(biāo)危ALL5年OS僅37%，而化療5yOS為46%，明顯優(yōu)于自體造血干細(xì)胞移植（P=0.03）。（四）靶向治療：1、酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼選擇性抑制BCR/ABL酪氨酸激酶活性，單藥治療Ph+ ALL有效率70%，尤其是那些經(jīng)造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者，但緩解時(shí)間較短(20)；與化療聯(lián)合應(yīng)用可增加療效，并有可能減少M(fèi)RD，Thomas(21)等應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合hyperCVAD治

56、療26例初診Ph+ALL病人，CR 96%，5例分子學(xué)緩解，2年DFS 87%，而化療組僅12-18%。NUP214-ABL1陽性T-ALL也具有酪氨酸激酶活性，對(duì)伊馬替尼治療有效。伊馬替尼耐藥患者可考慮二代TKI達(dá)沙替尼或尼洛替尼。2、Notch1突變Gamma分泌酶抑制劑：Gamma-分泌酶（secretase）是一多種蛋白酶復(fù)合物，刺激細(xì)胞內(nèi)蛋白裂解釋放，包括Notch1受體。Gamma-分泌酶抑制劑體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)能抑制Notch1信號(hào)傳導(dǎo)，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。3、Nelarabin：Nelarabin是ara-G的前體，通過嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）轉(zhuǎn)化為ara-G抑制DNA合成。PNP途

57、徑主要存在于T-ALL，因此Nelarabin具有高度選擇性。CALGB19801研究對(duì)復(fù)發(fā)難治成人T-ALL患者采用Nelarabin單藥1.5g/m2/d，d1、3、5三次，每22天一周期，總有效率41%，CR31%，1年生存率28%(22)。兒童由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性Nelarabin劑量由1200mg/m2降至650mg/m2，79例兒童ALL患者CR35%，但第一次復(fù)發(fā)者CR49%(23)。與目前一線化療藥物聯(lián)合使用正在探索中。4、單克隆抗體：在CD20表達(dá)的ALL患者，利妥昔單抗可提高緩解率減少耐藥，并可能延長無病生存期。 （五）總結(jié)：緩解后治療的強(qiáng)度和方案選擇是長生存的重

58、要因素。兒童急淋方案是ALL一線推薦方案，尤其是在青少年患者。部分成人患者需要根據(jù)實(shí)際情況作劑量調(diào)整。異基因造血干細(xì)胞移植仍然是化療失敗的首選，不提倡自體造血干細(xì)胞移植作為ALL的一線治療。我國患者的方案優(yōu)化有待進(jìn)一步探討。 參考文獻(xiàn)1、          Pui CH，Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2006; 354:166-1782、     

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